Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Противовирусные средства (препараты)
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 1: | Строка 1: | ||
− | == Противовирусные средства == | + | {{Клинфарм3}} |
− | + | == Противовирусные средства == | |
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | + | За последние десять лет появилось много новых противовирусных препаратов — большинство из них для борьбы с ВИЧ-инфекцией и ее осложнениями (Hayden, 2000; Balfour, 1999). В настоящей главе собраны сведения о препаратах, применяемых для лечения инфекций, вызванных ДНК- и рНК-содержащими вирусами. Препараты, действующие на ретровирусы, в частности на ВИЧ, рассмотрены отдельно (гл. 51). Многие противовирусные препараты избирательно действуют на один из этапов вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов. Здесь же рассматриваются и интерфероны — цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектом (см. также гл. 53). Особое внимание уделено препаратам, действующим на герпесвирусы и вирусы гриппа. Обсуждаются также вопросы эффективности противовирусной терапии и устойчивости вирусов. Многие противовирусные препараты являются аналогами пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов (применение нуклеозидных аналогов для лечения злокачественных новообразований изложено в гл. 52). | |
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | За последние десять лет появилось много новых противовирусных препаратов — большинство из них для борьбы с ВИЧ-инфекцией и ее осложнениями (Hayden, 2000; Balfour, 1999). В настоящей главе собраны сведения о препаратах, применяемых для лечения инфекций, вызванных ДНК- и | ||
Все вирусы содержат одно- или двухцепочечную РНК или ДНК, заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых вирусов есть также внешняя оболочка из липопротеидов, на поверхности которой, как и на поверхности капсида, могут располагаться белковые антигены. Большинство вирусов содержат ферменты (или гены для их синтеза), необходимые для репродукции в клетке-хозяине. У вирусов нет собственного обмена веществ, и они используют метаболические пути клетки-хозяина, которой может служить бактерия, клетка растения или животного. Более глубокое изучение жизненного цикла вирусов позволит создать новые противовирусные препараты, действующие на ту или иную его стадию (табл. 50.1). Противовирусные средства должны избирательно подавлять синтез вирусных (но не клеточных) нуклеиновых кислот и белков. В настоящей главе представлены сведения о противовирусной активности, фармакокинетике и клиническом применении отдельных противовирусных препаратов. Те из них, которые прошли клинические испытания и разрешены к применению, перечислены в табл. 50.2. | Все вирусы содержат одно- или двухцепочечную РНК или ДНК, заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых вирусов есть также внешняя оболочка из липопротеидов, на поверхности которой, как и на поверхности капсида, могут располагаться белковые антигены. Большинство вирусов содержат ферменты (или гены для их синтеза), необходимые для репродукции в клетке-хозяине. У вирусов нет собственного обмена веществ, и они используют метаболические пути клетки-хозяина, которой может служить бактерия, клетка растения или животного. Более глубокое изучение жизненного цикла вирусов позволит создать новые противовирусные препараты, действующие на ту или иную его стадию (табл. 50.1). Противовирусные средства должны избирательно подавлять синтез вирусных (но не клеточных) нуклеиновых кислот и белков. В настоящей главе представлены сведения о противовирусной активности, фармакокинетике и клиническом применении отдельных противовирусных препаратов. Те из них, которые прошли клинические испытания и разрешены к применению, перечислены в табл. 50.2. | ||
Строка 130: | Строка 81: | ||
*Эффективность препарата определяется его концентрацией в клетках, которая должна быть достаточно высокой, чтобы подавить репродукцию вирусов. Например, аналоги нуклеозидов начинают действовать только после их захвата клетками и фосфорилирования, поэтому эффективность лечения зависит от концентрации необходимых ферментов и конкурирующих субстратов, а следовательно, от типа клетки и особенностей ее метаболизма. | *Эффективность препарата определяется его концентрацией в клетках, которая должна быть достаточно высокой, чтобы подавить репродукцию вирусов. Например, аналоги нуклеозидов начинают действовать только после их захвата клетками и фосфорилирования, поэтому эффективность лечения зависит от концентрации необходимых ферментов и конкурирующих субстратов, а следовательно, от типа клетки и особенностей ее метаболизма. | ||
− | *Пробы на чувствительность к противовирусным препаратам in vitro не стандартизованы, и их результат зависит от метода анализа, типа клеток, штамма вируса и лаборатории. Поэтому для большинства противовирусных средств не установлено четких закономерностей между эффективной концентрацией in vitro, концентрацией в крови и других биологических жидкостях и клинической эффективностью. | + | *Пробы на чувствительность к противовирусным препаратам in vitro не стандартизованы, и их результат зависит от метода анализа, типа клеток, штамма вируса и лаборатории. Поэтому для большинства противовирусных средств не установлено четких закономерностей между эффективной концентрацией in vitro, концентрацией в крови и других биологических жидкостях и клинической эффективностью. |
+ | |||
+ | Рисунок 50.1. Циклы репродукции ДНК- и РНК-содержащих вирусов на примере герпесвирусов (А) и вируса гриппа (Б). Перечеркнутыми стрелками обозначены предполагаемые мишени противовирусных препаратов. Заглавными буквами обозначены вирусные белки. А. Цикл репродукции вируса простого герпеса. Репродукция герпесвирусов включает несколько этапов и регулируется сверхранними, ранними и поздними генами. После проникновения вируса в клетку сначала считываются сверхранние гены. Они кодируют белки, регулирующие свой собственный синтез; с помощью этих белков транскрибируются ранние гены. В свою очередь, ранние гены отвечают за синтез ферментов, участвующих в репликации вирусной ДНК, например тимидинкиназы и ДНК-полимеразы. После репликации ДНК экспрессируются остальные гены герпесвируса (поздние) — они кодируют белки, необходимые для сборки вируса. Б. Цикл репродукции вируса гриппа. Матриксный белок М2 вируса гриппа образует ионный канал, по которому внутрь вируса поступают протоны, запуская раздевание вируса, — при этом от сегментированного рибонуклеопро-теида отделяется белок, а PHК попадает в цитоплазму, а затем — в ядро. Для синтеза вирусной мРНК требуется праймер, который отщепляется от клеточной мРН К и используется затем при транскрипции. Ингибиторы нейраминидазы, занамивир и озельтами-вир, специфически подавляют выход зрелых вирусов из клетки. вДНК — вирусная ДНК, вРНК — вирусная РНК, ДНКп — ДНК-полимсраза, кРНК — комплементарная РНК, РНКп — РНК-полимераза. | ||
Таблица 50.2. '''Разрешенные к применению противовирусные препараты''' | Таблица 50.2. '''Разрешенные к применению противовирусные препараты''' | ||
Строка 224: | Строка 177: | ||
При приеме интерферонов внутрь обнаружить их в плазме не удается, а уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах почти не повышается (Wills, 1990). Зато при в/м или п/к введении интерферон а всасывается более чем на 80%. Сывороточная концентрация интерферона а зависит от дозы; через 4—8 ч после введения она достигает максимума, а через 18—36 ч возвращается к исходному уровню. При однократном введении уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах крови (показатель биологической активности интерферона) начинает возрастать через 6 ч и остается выше исходного уровня в течение 4 сут. Через 24 ч после введения интерферона а противовирусная активность лимфоцитов крови становится максимальной, а затем медленно (в течение 6 сут) возвращается к исходному уровню. Всасывание интерферона у при в/м или п/к введении менее постоянно, а сывороточная концентрация интерферона при таком введении невелика, хотя уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах крови может повышаться. Объем распределения интерферона а составляет в среднем 31л. При системном применении низкие концентрации интерферона о обнаруживают в секретах дыхательных путей, СМЖ, водянистой влаге и головном мозге. | При приеме интерферонов внутрь обнаружить их в плазме не удается, а уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах почти не повышается (Wills, 1990). Зато при в/м или п/к введении интерферон а всасывается более чем на 80%. Сывороточная концентрация интерферона а зависит от дозы; через 4—8 ч после введения она достигает максимума, а через 18—36 ч возвращается к исходному уровню. При однократном введении уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах крови (показатель биологической активности интерферона) начинает возрастать через 6 ч и остается выше исходного уровня в течение 4 сут. Через 24 ч после введения интерферона а противовирусная активность лимфоцитов крови становится максимальной, а затем медленно (в течение 6 сут) возвращается к исходному уровню. Всасывание интерферона у при в/м или п/к введении менее постоянно, а сывороточная концентрация интерферона при таком введении невелика, хотя уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах крови может повышаться. Объем распределения интерферона а составляет в среднем 31л. При системном применении низкие концентрации интерферона о обнаруживают в секретах дыхательных путей, СМЖ, водянистой влаге и головном мозге. | ||
− | Поскольку действие интерферонов длится достаточно долго, то судить о нем на основании обычных фармакокинетических показателей сложно. При в/в введении динамика элиминации интерферона а из плазмы сложна и описывается несколькими экспоненциальными функциями (Bocci, 1992). Т1/2 интерферона а составляет около 40 мин, а рекомбинантных интерферонов Риу — около 4 ч и 30 мин соответственно. Элиминация интерферонов из плазмы зависит от их распределения в организме, захвата клетками и распада, который происходит главным образом в печени и почках. С мочой выводится лишь очень незначительное количество интерферонов. | + | Поскольку действие интерферонов длится достаточно долго, то судить о нем на основании обычных фармакокинетических показателей сложно. При в/в введении динамика элиминации интерферона а из плазмы сложна и описывается несколькими экспоненциальными функциями (Bocci, 1992). Т1/2 интерферона а составляет около 40 мин, а рекомбинантных интерферонов Риу — около 4 ч и 30 мин соответственно. Элиминация интерферонов из плазмы зависит от их распределения в организме, захвата клетками и распада, который происходит главным образом в печени и почках. С мочой выводится лишь очень незначительное количество интерферонов. |
+ | |||
+ | Рисунок 50.3. Механизмы действия интерферона. Противовирусная активность интерферона обусловлена несколькими механизмами. Связывание интерферона с рецепторами на поверхности клетки запускает синтез ряда белков, которые блокируют различные этапы репродукции вируса (обозначены цифрами). Важнейшее свойство интерферонов — подавление синтеза вирусных белков (механизм 2), однако задействованы и другие механизмы (1,3 и 4). Изучается роль этих механизмов в реализации других функций интерферонов. Обозначения: eIF2a — фактор инициации трансляции eIF2a. Baron et al., 1992. | ||
Присоединение к интерферонам инертного полимера поли-этиленгликоля значительно замедляет их элиминацию из плазмы. Получаемые при этом интерфероны длительного действия (конъюгированные интерфероны, или пегинтерфероны) можно вводить всего 1 раз в неделю. Кроме того, присоединение полиэтиленгликоля снижает иммуногенность белковых препаратов. С ростом молекулярной массы полиэтиленгликоля возрастает Т1/2 препарата, уменьшаются его почечный клиренс и относительная противовирусная активность. В крупных клинических испытаниях изучена эффективность двух конъюгированных интерферонов. Пегинтерферон а-2Ь получен присоединением к интерферону а-2Ь линейной молекулы полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12000. Т1/2 такого препарата увеличен с 2—3до54ч (Glueetal., 2000). Пегинтерферона-2а содержит эфир разветвленного полиэтиленгликоля с молекулярной массой 40 000; его Т1/2 еще выше — в среднем 77 ч. Около 70% пегинтерферона а-2Ь и большая часть пегинтерферона а-2а элиминируются путем печеночного метаболизма. Побочные эффекты. Через несколько часов после введения интерферонов (в дозе 1—2 млн МЕ и больше) часто возникает гриппоподобный синдром с лихорадкой, ознобом, головной болью, миалгией, артралгией, тошнотой, рвотой и поносом (Dus-heiko, 1997). Лихорадка обычно длится не более 12 ч, при приеме жаропонижающих препаратов перед введением интерферона она выражена слабее. В большинстве случаев со временем переносимость интерферона улучшается. Гриппоподобное состояние, неприятные ощущения в месте инъекции и лейкопения возникали почти у половины больных с остроконечными кондиломами при введении интерферона в кондилому. | Присоединение к интерферонам инертного полимера поли-этиленгликоля значительно замедляет их элиминацию из плазмы. Получаемые при этом интерфероны длительного действия (конъюгированные интерфероны, или пегинтерфероны) можно вводить всего 1 раз в неделю. Кроме того, присоединение полиэтиленгликоля снижает иммуногенность белковых препаратов. С ростом молекулярной массы полиэтиленгликоля возрастает Т1/2 препарата, уменьшаются его почечный клиренс и относительная противовирусная активность. В крупных клинических испытаниях изучена эффективность двух конъюгированных интерферонов. Пегинтерферон а-2Ь получен присоединением к интерферону а-2Ь линейной молекулы полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12000. Т1/2 такого препарата увеличен с 2—3до54ч (Glueetal., 2000). Пегинтерферона-2а содержит эфир разветвленного полиэтиленгликоля с молекулярной массой 40 000; его Т1/2 еще выше — в среднем 77 ч. Около 70% пегинтерферона а-2Ь и большая часть пегинтерферона а-2а элиминируются путем печеночного метаболизма. Побочные эффекты. Через несколько часов после введения интерферонов (в дозе 1—2 млн МЕ и больше) часто возникает гриппоподобный синдром с лихорадкой, ознобом, головной болью, миалгией, артралгией, тошнотой, рвотой и поносом (Dus-heiko, 1997). Лихорадка обычно длится не более 12 ч, при приеме жаропонижающих препаратов перед введением интерферона она выражена слабее. В большинстве случаев со временем переносимость интерферона улучшается. Гриппоподобное состояние, неприятные ощущения в месте инъекции и лейкопения возникали почти у половины больных с остроконечными кондиломами при введении интерферона в кондилому. | ||
Строка 273: | Строка 228: | ||
==== Строение и противовирусная активность ==== | ==== Строение и противовирусная активность ==== | ||
− | Рибавирин, или 1-/3-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, — это синтетический аналог пуриновых нуклеозидов, в котором модифицированы азотистое основание и остаток D-рибозы. Его структурная формула следующая: | + | Рибавирин, или 1-/3-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, — это синтетический аналог пуриновых нуклеозидов, в котором модифицированы азотистое основание и остаток D-рибозы. Его структурная формула следующая: |
Рибавирин подавляет репродукцию многих РНК- иДНК-содержаших вирусов, в том числе ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов, герпес-вирусов, аденовирусов, поксвирусов и ретровирусов (Gilbert [and Knight, 1986; Huggins, 1989). In vitro на вирусы гриппа, парагриппа и респираторный синцитиальный вирус рибавирин действует в концентрациях 3—10 мкг/мл. Он обратимо подавляет синтез нуклеиновых кислот и пролиферацию неинфицированных клеток, угнетает иммунный ответ (Heagy et al., 1991) и нарушает выработку цитокинов in vitro. | Рибавирин подавляет репродукцию многих РНК- иДНК-содержаших вирусов, в том числе ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов, герпес-вирусов, аденовирусов, поксвирусов и ретровирусов (Gilbert [and Knight, 1986; Huggins, 1989). In vitro на вирусы гриппа, парагриппа и респираторный синцитиальный вирус рибавирин действует в концентрациях 3—10 мкг/мл. Он обратимо подавляет синтез нуклеиновых кислот и пролиферацию неинфицированных клеток, угнетает иммунный ответ (Heagy et al., 1991) и нарушает выработку цитокинов in vitro. | ||
Строка 438: | Строка 393: | ||
*[[Препараты для лечения гриппа]] | *[[Препараты для лечения гриппа]] | ||
*[[Препараты для лечения ВИЧ-инфекции]] | *[[Препараты для лечения ВИЧ-инфекции]] | ||
− |