Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Серотонин
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 1: | Строка 1: | ||
− | {{ | + | {{Клинфарм1}} |
== Серотонин == | == Серотонин == | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | + | Эффекты серотонина чрезвычайно разнообразны. Это вещество служит медиатором в ЦНС, влияет на сократимость гладких мышц сосудов и ЖКТ, участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Методами молекулярного клонирования было выявлено неожиданно большое количество [[Серотониновые рецепторы|серотониновых рецепторов]], которые на основании структуры и функции можно разделить на 4 типа. 5-НТ1-, 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы сопряжены с G-белками и через эти белки и соответствующие системы вторых посредников влияют на функции различных ферментов и на элек-трофизиологические свойства эффекторных клеток. Напротив, 5-НТ3-рецепторы связаны с ионными каналами. Здесь мы рассмотрим стимуляторы и блокаторы серотониновых рецепторов. Новейшие препараты этих групп, избирательно действующие на отдельные подтипы серотониновых рецепторов, были получены в работах с использованием рекомбинантных рецепторов. Мы остановимся также на экспериментальных моделях, которые применяют для исследования средств, влияющих на сложные психические функции и их нарушения — навязчивости, агрессивное поведение, тревожность, депрессию, цикл сон—бодрствование и прочие. Современные избирательные стимуляторы отдельных подтипов серотониновых рецепторов уже с успехом применяются при мигрени и тревожности (гл. 19), а избирательные блокаторы — при ряде желудочно-кишечных нарушений (гл. 38). На физиологические эффекты серотонина можно влиять также с помощью средств, действующих на серотонинергическую передачу. Так, ингибиторы обратного захвата серотонина оказались эффективными препаратами для лечения депрессии и тревожности; они будут рассмотрены в гл. 19. | |
− | + | Влияние серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) на гладкомышечные органы было обнаружено более 50 лет назад. Вслед за тем было показано, что он усиливает агрегацию тромбоцитов и служит медиатором в ЦНС. В высоких концентрациях серотонин содержится в энтерохромаффинных клетках ЖКТ; его можно обнаружить также в тромбоцитах и отдельных структурах нервной системы. Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире. | |
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире. | ||
=== Историческая справка === | === Историческая справка === | ||
Строка 61: | Строка 14: | ||
Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990). | Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990). | ||
− | == Химические свойства | + | === Химические свойства === |
[[Image:Gud_11_1.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 11.1. Структурные формулы важнейших индолалкиламинов.]] | [[Image:Gud_11_1.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 11.1. Структурные формулы важнейших индолалкиламинов.]] | ||
− | '''Источники'''. Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах — в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. | + | '''Источники'''. Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах — в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. Мелатонин (5-метокси-N-аце-тилтриптамин) образуется из серотонина путем N-ацетилирования с последующим О-метилированием (рис. 11.2). Это вещество служит главным индоламином шишковидного тела, где его синтез регулируется внешними факторами (в частности, уровнем освещенности). Мелатонин вызывает депигментацию меланоцитов кожи и подавляет функцию яичников. Возможно, он играет определенную роль в биоритмах и поэтому может оказаться полезным при синдроме смены часовых поясов. |
'''Синтез и катаболизм'''. Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента — тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик. | '''Синтез и катаболизм'''. Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента — тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик. | ||
Строка 104: | Строка 57: | ||
В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необходимые для синтеза серотонина из триптофана (рис. 11.2). Образовавшийся серотонин быстро поступает в синаптические пузырьки, где на него не может подействовать МАО. После высвобождения в синаптическую щель серотонин снова захватывается нервным окончанием с помощью Na -зависимого переносчика. Этот обратный захват служит эффективным способом инактивации медиатора. Те же молекулы серотонина, которые не поступают обратно в нервное окончание, разрушаются расположенной в постсинаптических нейронах и соседних клетках МАО. | В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необходимые для синтеза серотонина из триптофана (рис. 11.2). Образовавшийся серотонин быстро поступает в синаптические пузырьки, где на него не может подействовать МАО. После высвобождения в синаптическую щель серотонин снова захватывается нервным окончанием с помощью Na -зависимого переносчика. Этот обратный захват служит эффективным способом инактивации медиатора. Те же молекулы серотонина, которые не поступают обратно в нервное окончание, разрушаются расположенной в постсинаптических нейронах и соседних клетках МАО. | ||
− | |||
'''Электрофизиологические эффекты'''. Эти эффекты серотонина различаются в разных областях мозга и в разных нейронах, и зависят от того, на какие рецепторы он действует (табл. 11.3; Aghajanian, 1995). На один и тот же нейрон серотонин может оказывать возбуждающее и тормозное действия, различающиеся по временной динамике. Так, в нейронах гиппокампа серотонин вызывает сначала гиперполяризацию (обусловленную активацией 5-НТ 1А-рецепторов), затем медленную деполяризацию (обусловленную активацией 5-НТ4-рецепторов). | '''Электрофизиологические эффекты'''. Эти эффекты серотонина различаются в разных областях мозга и в разных нейронах, и зависят от того, на какие рецепторы он действует (табл. 11.3; Aghajanian, 1995). На один и тот же нейрон серотонин может оказывать возбуждающее и тормозное действия, различающиеся по временной динамике. Так, в нейронах гиппокампа серотонин вызывает сначала гиперполяризацию (обусловленную активацией 5-НТ 1А-рецепторов), затем медленную деполяризацию (обусловленную активацией 5-НТ4-рецепторов). | ||
+ | |||
+ | Таблица 11.3. Эффекты активации серотониновых рецепторов | ||
Гиперполяризация и снижение сопротивления мембраны, возникающие при активации 5-НТ)А-рецепторов, вызваны повышением калиевой проницаемости. Эти эффекты блокируются коклюшным токсином, но не зависят от цАМФ. Следовательно, они могут быть обусловлены прямым сопряжением 5-НТ|А-рецепторов (через G-белок, сходный с Gi) с калиевым каналом (Andrade et al., 1986). Активация рецепторов, расположенных на теле и дендритах нейронов ядер шва ствола мозга также приводит к К+-зависимой гиперполяризации. В передаче j сигнала от рецептора к каналу здесь тоже участвует чувствительный к коклюшному токсину G-белок, но калиевый ток имеет иные характеристики, чем тот, который возникает при активации постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов в гиппокампе. Пока не известно, посредством каких механизмов активация 5-HT1D-ayTopeuerrropoB приводит к подавлению высвобождения серотонина. Видимо, снижается число открывающихся в ответ на нервный импульс потенциалзависимых кальциевых каналов. | Гиперполяризация и снижение сопротивления мембраны, возникающие при активации 5-НТ)А-рецепторов, вызваны повышением калиевой проницаемости. Эти эффекты блокируются коклюшным токсином, но не зависят от цАМФ. Следовательно, они могут быть обусловлены прямым сопряжением 5-НТ|А-рецепторов (через G-белок, сходный с Gi) с калиевым каналом (Andrade et al., 1986). Активация рецепторов, расположенных на теле и дендритах нейронов ядер шва ствола мозга также приводит к К+-зависимой гиперполяризации. В передаче j сигнала от рецептора к каналу здесь тоже участвует чувствительный к коклюшному токсину G-белок, но калиевый ток имеет иные характеристики, чем тот, который возникает при активации постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов в гиппокампе. Пока не известно, посредством каких механизмов активация 5-HT1D-ayTopeuerrropoB приводит к подавлению высвобождения серотонина. Видимо, снижается число открывающихся в ответ на нервный импульс потенциалзависимых кальциевых каналов. | ||
Строка 132: | Строка 86: | ||
Парахлорамфетамин и другие галогензамешенные амфетамины вызывают выброс серотонина из тромбоцитов и нейронов. В головном мозге после этого наступает длительное снижение запасов серотонина. Галогензамещенные амфетамины широко используются в экспериментальных работах. Два из них — фенфлурамин и дексфенфлурамин — применялись в качестве анорексантов, однако в связи с сообщениями об их кардиотоксическом действии в 1998 г. они в США были изъяты из продажи. Последствия применения этих средств до конца не изучены. В серотонинергических нейронах головного мозга они вызывают выраженное и длительное (до нескольких недель) снижение уровня серотонина, и одновременно уменьшается содержание специфических для этих нейронов белков — переносчика серотонина и триптофангидроксилазы. Это может свидетельствовать о нейротоксическом действии, однако признаков гибели нейронов под действием галогензамещенных амфетаминов не находят. Производные триптамина с дополнительными заместителями в индольном кольце (например, 5,7-дигидрокситриптамин; см. рис. 11.1) несомненно вызывают гибель серотонинергических нейронов. Введение 5,7-дигидрокситриптамина взрослым животным приводит к избирательному разрушению серотонинергических окончаний, однако тела нейронов не страдают, и со временем окончания регенерируют. Напротив, у новорожденных животных погибают и окончания, и тела серотонинергических нейронов, и поэтому регенерации не происходит. | Парахлорамфетамин и другие галогензамешенные амфетамины вызывают выброс серотонина из тромбоцитов и нейронов. В головном мозге после этого наступает длительное снижение запасов серотонина. Галогензамещенные амфетамины широко используются в экспериментальных работах. Два из них — фенфлурамин и дексфенфлурамин — применялись в качестве анорексантов, однако в связи с сообщениями об их кардиотоксическом действии в 1998 г. они в США были изъяты из продажи. Последствия применения этих средств до конца не изучены. В серотонинергических нейронах головного мозга они вызывают выраженное и длительное (до нескольких недель) снижение уровня серотонина, и одновременно уменьшается содержание специфических для этих нейронов белков — переносчика серотонина и триптофангидроксилазы. Это может свидетельствовать о нейротоксическом действии, однако признаков гибели нейронов под действием галогензамещенных амфетаминов не находят. Производные триптамина с дополнительными заместителями в индольном кольце (например, 5,7-дигидрокситриптамин; см. рис. 11.1) несомненно вызывают гибель серотонинергических нейронов. Введение 5,7-дигидрокситриптамина взрослым животным приводит к избирательному разрушению серотонинергических окончаний, однако тела нейронов не страдают, и со временем окончания регенерируют. Напротив, у новорожденных животных погибают и окончания, и тела серотонинергических нейронов, и поэтому регенерации не происходит. | ||
− | К средствам, прицельно влияющим на серотонинергическую передачу, относятся ингибиторы обратного захвата серотонина, например [[флуоксетин]]. Механизм их действия состоит в продлении эффектов серотонина, выделяемого при возбуждении нервных окончаний. Если же одновременно с этими препаратами вводить 5-гидрокситриптофан, то серотонинергические влияния резко усиливаются. Ингибиторы обратного захвата серотонина — это одни из самых современных и распространенных | + | К средствам, прицельно влияющим на серотонинергическую передачу, относятся ингибиторы обратного захвата серотонина, например [[флуоксетин]]. Механизм их действия состоит в продлении эффектов серотонина, выделяемого при возбуждении нервных окончаний. Если же одновременно с этими препаратами вводить 5-гидрокситриптофан, то серотонинергические влияния резко усиливаются. Ингибиторы обратного захвата серотонина — это одни из самых современных и распространенных антидепрессантов (гл. 19). Ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина [[Сибутрамин (Меридиа)|сибутрамин]] применяется в качестве анорексанта. В организме из него образуются два активных метаболита, которые, видимо, и оказывают терапевтическое действие. Пока не ясно, влиянием на какой именно медиатор обусловлен эффект сибутрамина. |
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | + | К неизбирательным средствам, влияющим на уровень серотонина в тканях, относятся ингибиторы МАО и резерпин. Ингибиторы МАО блокируют основной путь метаболизма серотонина, а резерпин вызывает его выброс из нейрональных депо с последующим истощением. Все эти средства приводят к выраженному снижению содержания серотонина, однако одновременно в такой же степени уменьшается и уровень катехоламинов. Поэтому как средства для фармакологического анализа ингибиторы МАО и резерпин используются редко. Они применялись в психиатрии: резерпин в качестве нейролептика (гл. 20), а ингибиторы МАО — в качестве антидепрессантов. | |
− |