Лечение отравлений лекарственными средствами

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Лечение отравлений лекарственными средствами

Во многих случаях острых отравлений можно было бы избежать, если бы врачи сообщали своим больным простейшие правила хранения лекарственных средств и других веществ, а больные следовали этим советам. Эти правила столь широко известны, что приводить их здесь нет необходимости.

С клинической точки зрения все токсические вещества можно разделить на два класса — те, для которых имеются специфические антидоты, и те, для которых таковых нет. Подавляющее большинство лекарственных средств и прочих веществ относятся ко второму классу, и при отравлениях ими единственный путь — это симптоматическое лечение, направленное на поддержание жизненно важных функций.

При острых отравлениях лечение нужно начинать безотлагательно. Перефразируя известное изречение, можно сказать, что главное — это лечить не отравление, а больного. Как и при других неотложных состояниях, первостепенное значение имеет поддерживающая терапия. В первую очередь проводят меры по поддержанию дыхания и кровообращения. Постоянное слежение за физиологическими показателями позволяет судить о динамике состояния больного и эффективности лечения и вовремя корректировать последнее. Не менее важно и периодическое неврологическое обследование; один из распространенных методов оценки токсического поражения ЦНС приведен в табл. 4.3. Очевидно, что все эти мероприятия можно проводить только в условиях стационара. Важно, чтобы лечение не принесло больше вреда, чем само токсическое вещество (это касается, например, применения высоких доз психостимуляторов и снотворных). Химические антидоты назначают лишь при необходимости.

В целом лечение при отравлениях преследует три основные цели. Первая, о которой уже говорилось, — это поддержание жизненно важных функций. Вторая цель — снижение концентрации токсического вещества в организме путем уменьшения его всасывания и ускорения элиминации. Наконец, третья цель — это подавление эффектов токсического вещества в области точек приложения.

Уменьшение всасывания

Рвотные средства

Если отравляющее вещество было принято внутрь, то в большинстве случаев следует попытаться вызвать рвоту. Однако есть и ряд исключений: I) при отравлении веществами раздражающего действия (сильной кислотой или щелочью, например средствами для чистки канализационных труб) рвота может спровоцировать перфорацию желудка и усугубить некроз слизистой пищевода, 2) если потерпевший находится в коме, сопоре или делирии, рвота может привести к аспирации желудочного содержимого, 3) при отравлении веществами, стимулирующими ЦНС, рвота может подействовать как чрезмерно сильный раздражитель и вызвать эпилептические припадки, 4) при отравлении продуктами переработки нефти (керосином, бензином или жидкими полиролями) рвота может вызвать аспирацию этих летучих веществ, что чревато токсическим пневмонитом (Ervin, 1983).

Способность продуктов переработки нефти вызывать токсический пневмонит (острое поражение легких, сопровождающееся кровотечениями и некрозом) сильно различается. В целом, эта способность тем выше, чем меньше вязкость: в случае масел и смазок риск пневмонита невелик, но при отравлении, например, керосином, содержащимся в полиролях, риск аспирации желудочного содержимого и пневмонита весьма высок.

Рвоту можно вызвать механически, надавливая на заднюю стенку глотки. Однако этот метод не столь эффективен, как прием ипекакуаны или апоморфина. Ипекакуана. В домашних условиях в качестве рвотного средства лучше всего использовать сироп ипекакуаны (не путать с жидким экстрактом ипекакуаны — он в 14 раз активнее, и его прием может привести к смерти). Сироп ипекакуаны продается без рецепта во флаконах по 15 и 30 мл. После приема внутрь препарат вызывает рвоту через 15—30 мин; промывание желудка обычно занимает больше времени. Рекомендуемые дозы составляют 15 мл для детей от 6 до 12 мес и 30 мл для детей более старшего возраста и взрослых. Поскольку в отсутствие желудочного содержимого рвота может не возникнуть, сироп ипекакуаны надо запивать стаканом воды.

Таблица 4.3. Симптомы токсического поражения ЦНС

Степень тяжести	Симптомы
Препараты, угнетающие ЦНС
0	Сонливость; больной может быть разбужен и отвечает на вопросы
I	Оглушенность или поверхностная кома; реакция на болевые раздражения и рефлексы сохранены
II	Кома; реакция на болевые раздражения отсутствует, дыхание и кровообращение не угнетены, большинство рефлексов сохранены
III	Кома; большинство или все рефлексы отсутствуют, но дыхание и кровообращение не угнетены
IV	Кома; рефлексы отсутствуют, угнетение дыхания с цианозом или шок либо и то, и другое одновременно
Препараты, стимулирующие ЦНС
I	Беспокойство, раздражительность, бессонница, тремор, гиперрефлексия, потливость, мидриаз, приливы
II	Спутанность сознания, психомоторное возбуждение, повышение АД, тахипноэ, тахикардия, экстрасистолия, потливость, мидриаз, приливы, легкая гиперпирексия
III	Делирий, мания, членовредительство, выраженное повышение АД, тахикардия, аритмия,гиперпирексия
IV	То же, что III, плюс судороги, кома и шок

Ипекакуана не только раздражает слизистую кишечника, но и действует на хеморецепторную триггерную зону, расположенную в самом заднем поле (area postrema) ромбовидной ямки. Сироп ипекакуаны может вызвать рвоту даже на фоне приема препаратов, обладающих противорвотным действием, например фенотиазинов (Thoman and Verhulst, 1966); возможно, это обусловлено его раздражающим действием на ЖКТ. Эметин, содержащийся в ипекакуане, может оказывать кардиотоксическое действие, но поскольку в качестве рвотного средства ипекакуану применяют в низких дозах, такое действие отмечается редко (Manno and Manno, 1977). Если рвота после приема ипекакуаны не возникает, ее следует удалить путем промывания желудка. Частое употребление ипекакуаны с целью снижения веса чревато кардиомиопатией, фибрилляцией желудочков и смертью.

Апоморфин. Апоморфин вызывает рвоту, действуя на хеморецепторную триггерную зону. В растворе он нестабилен, поэтому обычно препарат разводят непосредственно перед употреблением. В случае приема внутрь апоморфин неэффективен; его вводят парентерально (как правило, п/к). Доза составляет 6 мг для взрослых и 0,06 мг/кг для детей (Goldfranket al., 1998). Апоморфин (в отличие от ипекакуаны) можно назначать больным, не желающим или не способным принимать рвотные средства внутрь, а рвота возникает уже через 3—5 мин. Поскольку апоморфин угнетает дыхание, его не следует применять при отравлениях веществами, угнетающими ЦНС, и в том случае, если дыхание редкое и в нем участвуют вспомогательные мышцы. В настоящее время апоморфин применяют редко.

Промывание желудка

Для удаления невсосавшегося токсического вещества желудок промывают водой или раствором хлорида натрия (0,9% или 0,45%) через зонд. Промывание следует начинать как можно раньше, но лишь в том случае, если состояние потерпевшего некритическое или обеспечена возможность симптоматического лечения. Противопоказания для этой процедуры те же, что и для применения рвотных средств. Кроме того, с ней связан риск механического повреждения глотки, пищевода и желудка. Американская академия клинической токсикологии и Европейская ассоциация центров отравления и клинических токсикологов приняли положение, в соответствии с которым промывание желудка следует применять лишь при отравлениях, представляющих угрозу для жизни, и в том случае, если его можно провести в течение 60 мин после попадания токсического вещества в ЖКТ.

Желудок промывают с помощью зонда и большого шприца. Зонд должен быть достаточно широким, чтобы промывочный раствор, пища и токсическое вещество (будь оно в виде жидкости, капсул или таблеток) в нем не задерживались. Для взрослых диаметр зонда должен быть не меньше 36 F, для детей — не меньше 24 F. Орогастральный зонд предпочтительнее назогастрального, поскольку он шире. В случае комы, эпилептических припадков или отсутствия рвотного рефлекса во избежание аспирации желудочного содержимого промывание желудка проводят с введенной эндотрахеальной трубкой с манжетой. Больного укладывают на левый бок таким образом, чтобы голова свешивалась с кушетки лицом вниз. При этом заднюю часть кушетки по возможности приподнимают. Такая методика позволяет уменьшить риск аспирации желудочного содержимого.

Сначала желудочное содержимое отсасывают с помощью шприца и сохраняют для химического анализа. После этого желудок можно промыть 0,9% раствором хлорида натрия. Промывание желудка водой не столь безопасно; у детей младшего возраста оно может вызывать водную интоксикацию, проявляющуюся эпилептическими припадками и комой (Arena, 1975). Во избежание попадания токсического вещества в кишечник промывать желудок следует небольшими порциями раствора (120— 300 мл). Промывание продолжают до появления чистых промывных вод; обычно для этого требуется от 1,5 до 4 л раствора (10—12 порций). По завершении процедуры можно через зонд ввести антидот. В случае отсутствия такового нередко вводят водную суспензию активированного угля и слабительное.

Химическая адсорбция

Активированный уголь прочно связывает лекарственные средства и другие вещества, тем самым предотвращая их всасывание. При этом не только снижается концентрация токсического вещества в крови, но и прерывается его кишечно-печеночный кругооборот. Кроме того, снижение концентрации свободного вещества в просвете ЖКТ приводит к тому, что это вещество начинает диффундировать из крови в ЖКТ (то есть возрастает его элиминация). Показано, например, что прием нескольких порций активированного угля ускоряет элиминацию теофиллина и фенобарбитала (Berg et al., 1982; Berlingeret al., 1983). Эффективность активированного угля определяется его дозой (она должна быть по крайней мере в 10 раз выше дозы отравляющего вещества) и тем, сколько времени прошло после попадания отравляющего вещества в ЖКТ. В то же время некоторые вещества (например, спирты, углеводороды, металлы и едкие вещества) не связываются с активированным углем, и применять его при отравлениях этими веществами бессмысленно.

В последние 20 лет активированный уголь стали все чаще применять вместо ипекакуаны и промывания желудка. В испытаниях с участием здоровых добровольцев и лиц, пострадавших от передозировки лекарственных средств, не удалось показать преимуществ комбинированного лечения (активированный уголь в сочетании с ипекакуаной или промыванием желудка) по сравнению с применением активированного угля в отдельности (Neu-vonen et al., 1983; Curtis et al., 1984; Kulig et al., 1985; Albertson et al., 1989). Сегодня лечение активированным углем считается основным при передозировке лекарственных средств.

Обычно в стакане воды разводят не меньше 50 г (10 полных столовых ложек) активированного угля. Эту суспензию можно принимать внутрь или вводить в желудок через зонд. В случае избытка угля большинство токсических веществ связываются с ним почти необратимо, поэтому специально удалять их из ЖКТ после адсорбции не нужно. Применять активированный уголь вместе с ипекакуаной не следует, поскольку ее эффективность может снижаться за счет связывания с углем ее активного компонента. Точно так же активированный уголь может снижать эффективность специфических антидотов.

Не следует путать активированный уголь с так называемым универсальным антидотом, в состав которого входят жженый хлеб (а не активированный уголь, как иногда пишут), крепкий чай (дубильная кислота) и оксид магния в отношении 2:1:1. Как показывает опыт, этот антидот неэффективен.

Как упоминалось выше, адсорбенты могут прерывать кишечно-печеночный кругооборот токсических веществ, тем самым ускоряя их выведение. Благодаря этому активированный уголь успешно применяют, например, при отравлениях трициклическими антидепрессантами и глутетимидом. При отравлениях метилртутью используют политиоловые смолы, которые связывают ртуть после ее выведения с желчью (гл. 67). Сходным образом холестирамин ускоряет выведение сердечных гликозидов.

Химическая инактивация

Антидоты могут вступать в реакцию с токсическим веществом, делая его менее токсичным или предотвращая всасывание. Так, при отравлении формальдегидом в качестве антидота применяют нашатырный спирт (аммиак образует с формальдегидом гексаметилентетрамин) (Goldstein et al., 1974); под действием натриевой соли формальдегидсульфоксиловой кислоты ионы ртути превращаются в менее растворимую металлическую ртуть (Gosselin et al., 1984); ионы двухвалентного железа реагируют с бикарбонатом натрия с образованием плохо всасывающегося карбоната железа. Тем не менее химическую инактивацию теперь применяют редко, поскольку она действует не столь быстро, как рвотные средства, активированный уголь и промывание желудка.

В прошлом при отравлениях кислотами или щелочами чаще всего применяли нейтрализующие средства. При случайном проглатывании щелочи часто давали уксус либо апельсиновый или лимонный сок; ожоги кислотами лечили антацидными средствами. Однако применение нейтрализующих средств небезопасно, поскольку при реакции нейтрализации может выделяться слишком много тепла. Углекислый газ, выделяющийся при нейтрализации кислот бикарбонатами, может вызвать растяжение или даже перфорацию желудка. В случае проглатывания кислот или щелочей лучше всего выпить много молока или воды. Ожоги кожи, вызванные кислотами или щелочами, также лечат промыванием большим количеством воды.

Опорожнение кишечника

Чтобы уменьшить всасывание токсического вещества за счет его быстрого удаления из кишечника, используют осмотические слабительные. Данных контролируемых испытаний, доказывающих эффективность этого метода при отравлениях, очень мало. Так или иначе, в отсутствие токсического повреждения кишечника они безвредны. Их рекомендуют применять в двух случаях: при передозировке таблеток в кислотоустойчивой оболочке (если после приема прошло более 1 ч) и при отравлении летучими углеводородами (Rumack and Lovejoy, 1985). Самое эффективное слабительное — сорбитол, но используют также сульфаты натрия и магния. При почечной недостаточности или ее угрозе сульфат магния нужно применять с осторожностью; на фоне сердечной недостаточности не следует назначать слабительные, в которых содержатся ионы натрия. Другой метод опорожнения кишечника — промывание, которое не только стимулирует дефекацию, но и полностью удаляет кишечное содержимое. Для этого используют изоосмотический раствор высокомолекулярного полиэтилен-гликоля и электролитов (полиэтиленгликоль/электролиты), который не нарушает электролитный баланс крови.

Попадание токсических веществ на кожу и в дыхательные пути

При попадании токсических веществ в дыхательные пути потерпевшего прежде всего нужно переместить на чистый воздух. При попадании таких веществ на кожу ее нужно тщательно промыть водой. Загрязненную одежду необходимо снять. При химическом поражении глаз следует незамедлительно оказать медицинскую помощь; необходимо как можно раньше начать промывание глаз водой и продолжать его в течение 15 мин.

Ускорение элиминации

Метаболизм

Если токсическое вещество уже всосалось, можно принять меры д ля ускорения его выведения. Многие лекарственные средства метаболизируются при участии так называемых микросомальных ферментов печени, связанных с цитохромом Р450 и содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме. Некоторые вещества индуцируют синтез этих ферментов (гл. 1), однако индукция происходит довольно медленно (за несколько дней), так что использовать такие вещества для лечения острых отравлений в большинстве случаев бессмысленно.

Токсическое действие многих веществ опосредовано метаболитами; уменьшить токсичность таких веществ можно за счет подавления их метаболизма. Так, для снижения образования высокотоксичной муравьиной кислоты из метанола под действием алкогольдегидрогеназы применяют этанол (гл. 68). Как уже говорилось, под действием микросомальных ферментов печени из парацетамола образуется электрофильный метаболит N-ацетил-n-бензохинонимина, который обезвреживается, реагируя с клеточным нуклеофилом глутатионом. Однако после того как запас глутатиона исчерпан, N-ацетил-n-бензохинонимин связывается с жизненно важными макромолекулами гепатоцитов, что приводит к их гибели. В качестве гепатопротектора может выступать ацетилцистеин, поскольку он обеспечивает поддержание постоянного уровня глутатиона (Black, 1980; гл. 27).

Некоторые лекарственные вещества обезвреживаются путем конъюгирования с сульфатами или глюкуроновой кислотой, и при недостатке последних выведение таких веществ замедляется. Именно такова ситуация с отравлением парацетамолом (Hjelle etal., 1985). Если будет найден способ восполнять запас субстратов для конъюгирования, появятся новые возможности для лечения отравлений. Сходным образом, обезвреживание цианида за счет его превращения в тиоцианат можно ускорить введением тиосульфата (гл. 68).

Выведение с желчью

Многие лекарственные средства и другие экзогенные соединения экскретируются с желчью, однако на сегодняшний день нет эффективных способов ускорить элиминацию этим путем. Выведение некоторых веществ повышают средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, но этот эффект обычно слишком медленный (Klaassen and Watkins, 1984).

Выведение с мочой

Многие вещества выводятся почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (гл. 1). Некоторые из них реабсорбируются в канальцах (за счет жирорастворимости или переносчиков) и снова попадают в кровь.

Способов ускорения канальцевой секреции токсических веществ нет, а усилить их выведение за счет повышения СКФ невозможно. Вместе с тем можно повлиять на их пассивную реабсорбцию. Диуретики снижают реабсорбцию токсических веществ, уменьшая градиент их концентрации между просветом и эпителием канальца и увеличивая скорость тока канальцевой жидкости. С этой целью назначают фуросемид (чаще всего) и осмотические средства (гл. 29). Стимуляцию диуреза следует применять с осторожностью, особенно на фоне почечных, сердечных или легочных осложнений.

Скорость реабсорбции неионизированных молекул гораздо выше, чем полярных и ионизированных, поэтому можно ускорить выведение токсического вещества, повышая степень его ионизации за счет изменения pH канальцевой жидкости (гл. 1).Так, кислоты (например, фенобарбитал и салицилаты) выводятся гораздо быстрее при щелочной реакции мочи, чем при кислой. На рис. 4.7 показано, как влияют увеличение диуреза и ощелачивание мочи на клиренс фенобарбитала. Для ощелачивания мочи вводят бикарбонат натрия в/в. Выведение почками основных веществ теоретически можно ускорить за счет закисления мочи (путем введения хлорида аммония или аскорбиновой кислоты). Выведение веществ с мочой особенно сильно зависит от pH мочи, если рКа составляет от 3 до 7,5 для кислот и от 7,5 до 10,5 для оснований.

Диализ

Гемодиализ и гемосорбция при отравлениях далеко не всегда оправданы, но иногда могут спасти жизнь. Эффективность диализа зависит от того, какая часть дозы токсического вещества содержится в крови. Так, при большом объеме распределения (как в случае трициклических антидепрессантов) содержание токсического вещества в крови слишком незначительно, и диализ неэффективен. Кроме того, эффективность диализа резко падает, если токсическое вещество связывается с белками плазмы. Наконец, скорость удаления токсического вещества при диализе зависит от скорости диссоциации комплексов этого вещества с компонентами тканей. Для ряда веществ эта скорость может быть слишком низкой.

Рисунок 4.7. Зависимость почечного клиренса фенобарбитала отрН мочи и диуреза у собаки. Для стимуляции диуреза в одном случае (кружки) вводили воду через рот или Na2S04 в/в (pH мочи < 7), в другом (треугольники) — NaHC03 в/в (pH мочи 7,8—8). Waddell and Butler, 1957.

Хотя перитонеальный диализ может быть проведен довольно легко и сразу же при поступлении в стационар, его эффективность при острых отравлениях невелика. Гораздо более эффективен гемодиализ; при некоторых отравлениях, представляющих угрозу для жизни (метанолом, этиленгликолем и салицилатами), он может сыграть решающую роль.

При гемосорбции для удаления токсического вещества кровь пропускают через колонку с активированным углем или ионообменной смолой (Winchester, 1983). За счет большой адсорбционной емкости и высокого сродства адсорбента эта процедура в ряде случаев позволяет удалить вещество, связанное с белками плазмы. Основной побочный эффект гемосорбции — тромбоцитопения.

Подавление токсических эффектов

Типы антагонизма химических веществ рассматривались выше. Если токсическое вещество активирует какие-то рецепторы, то высокоэффективными антидотами могут служить блокаторы этих рецепторов (фармакодинамические антагонисты). Часто бывают полезными физиологические антагонисты, например противосудорожные средства при отравлениях веществами, вызывающи

ми эпилептические припадки. Однако физиологические антагонисты не всегда применимы, а иногда даже опасны, поскольку сбалансировать эффекты двух препаратов с противоположным действием часто бывает невозможно. Например, попытка устранить угнетение дыхания средствами, стимулирующими ЦНС, часто вызывает эпилептические припадки, и в таких случаях предпочитают ИВЛ. Кроме того, токсическое средство и антидот могут действовать в течение разного времени, вследствие чего может произойти отравление антидотом.

Для некоторых веществ имеются специфические антагонисты, например блокаторы опиатных рецепторов при отравлениях опиоидами (гл. 23) и атропин при отравлениях фосфорорганическими пестицидами (гл. 7). Они весьма эффективны, но, к сожалению, для большинства токсических веществ специфических антагонистов не существует. Некоторые металлы с высокой избирательностью связываются комплексобразующими средствами (гл. 67). Для многих лекарственных средств и прочих веществ, которые часто применяют неверно и не по назначению, специфические антидоты могут быть получены на основе антител. Примером такого антидота служит антидигоксин (Fab-фрагменты антител к дигоксину), который успешно используют при угрожающих жизни отравлениях дигоксином (гл. 34). Большие надежды возлагают на человеческие моноклональные антитела против отдельных токсинов.

Читайте также

• Отравление свинцом. Лечение
• Отравление ртутью. Лечение
• Отравление мышьяком. Лечение
• Отравление кадмием. Лечение

Литература

• Albertson, Т.Е., Derlet, R.W., Foulke, G.E., Minguillon, M.C., and Tharratt, S.R. Superiority of activated charcoal alone compared with ipecac and activated charcoal in the treatment of acute toxic ingestions. Ann. Emerg. Med., 1989, 18:56—59.
• Ames, B.N., McCann, J., and Yamasaki, E. Methods for detecting carcinogens and mutagens with the Salmonella/mammalian microsome mutagenicity test. Mutat. Res., 1975,31:347—364.
• Berg, M.J., Berlinger, W.G., Goldberg, M.J., Spector, R., and Johnson, G.F. Acceleration of the body clearance of phenobarbital by oral activated charcoal. N. Engl. J. Med., 1982, 307:642—644.
• Berlinger, W.G., Spector, R., Goldberg, M.J., Johnson, G.F., Quee, C.K., and Berg, M.J. Enhancement of theophylline clearance by oral activated charcoal. Clin. Pharmacol. Ther., 1983, 33:351—354.
• Black, M. Acetaminophen hepatotoxicity. Gastroenterology, 1980, 78: 382-392.
• Curtis, R.A., Barone, J., and Giacona, N. Efficacy of ipecac and activated charcoal/cathartic. Prevention of salicylate absorption in a simulated overdose. Arch. Intern. Med., 1984, 144:48—52.
• Neuvonen, P.J., Vartiainen, М., and Tokola, O. Comparison of activated charcoal and ipecac syrup in prevention of drug absorption. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1983, 24:557—562.
• Thoman, M.E., and \ferhulst, H.L. Ipecac syrup in antiemetic ingestion. J.A.M.A., 1966, 196:433-434.
• Waddell, W.J., and Butler, T.C. The distribution and excretion of phe-nobarbital. J. Clin. Invest., 1957, 36:1217-1226.