Фармакокинетика антидепрессантов

Фармакокинетика антидепрессантов

Таблица 19.4. Фармакокинетика антидепрессантов

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Большинство антидепрессантов относительно хорошо всасываются при приеме внутрь. Хотя в начале лечения они обычно назначаются несколько раз в сутки, их довольно продолжительный Период полувыведения (полужизни) Т1/2 и широкий терапевтический диапазон позволяют постепенно перевести больного на прием один раз в сутки на ночь. При назначении трициклических антидепрессантов не рекомендуется, однако, превышать разовую дозу, соответствующую 150 мг имипрамина. Более высокие дозы этих препаратов, оказывающих сильное М-холиноблокируюшее действие, могут подавлять желудочно-кишечную перистальтику и увеличивать время эвакуации из желудка, что приводит к медленному и непредсказуемому всасыванию препарата и затрудняет помощь при острой передозировке. Максимальная сывороточная концентрация большинства трициклических антидепрессантов достигается в течение нескольких часов. Некоторые из этих препаратов (в частности, амитриптилин и кломипрамин) могут вводиться в/м. Этот путь введения может использоваться при лечении тяжелой депрессии, когда больной отказывается от приема препаратов внутрь и от электросудорожной терапии. Однако у большинства антидепрессантов имеется только форма для приема внутрь (табл. 19.1; De Battista and Schatzbeig, 1999).

Таблица 19.1. Антидепрессанты: химическая структура, дозы, пути введения и побочные эффекты

Благодаря липофильным свойствам трициклические антидепрессанты широко распределяются в организме после всасывания. Они в значительной степени связываются с белками плазмы и с тканями и поэтому имеют большой объем распределения, достигающий у некоторых антидепрессантов 10—50 л/кг. Способность трициклических антидепрессантов и их гидроксилированных метаболитов, оказывающих кардиотоксический эффект, накапливаться в сердечной ткани способствует развитию осложнений со стороны сердца (Pollock and Perel, 1989; Prouty and Anderson, 1990; Wilens etal., 1992). Терапевтические концентрации большинства антидепрессантов точно не установлены. Исключения — некоторые трициклические антидепрессанты, в частности амитриптилин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин. Терапевтический диапазон этих препаратов составляет примерно 100—250 нг/мл (табл. 19.4; Репу et al., 1994). Отравление трициклическими антидепрессантами обычно наступает при сывороточных концентрациях свыше 500 нг/мл, а уровни свыше 1 мкг/мл могут быть смертельными (Baldessarini, 1989; Burke and Preskom, 1995; Catterson et al., 1997; Preskom, 1997; van Harten, 1993).

В то же время врачи довольно редко прибегают к определению сывороточной концентрации антидепрессантов, что во многом обусловлено относительной безопасностью современных препаратов. У разных больных после приема одинаковой дозы трициклического антидепрессанта сывороточные концентрации препарата могут различаться в 10—30 раз, что в основном связано с генетическими различиями в активности микросомальных ферментов печени (DeVane and NemerofF, 2000). Установлено, что распределение относительно небольшой пробной дозы нортриптилина или дезипрамина позволяет оценить, какая доза потребуется для достижения терапевтической концентрации. Это может использоваться при подборе индивидуальной дозы препарата (Nelson et al., 1987). В целом же сывороточные концентрации антидепрессантов не служат значимым прогностическим критерием при передозировке, не определяют ее течения и не могут быть надежными ориентирами при проведении посмертного судебно-медицинского исследования (Ргоuty and Anderson, 1990).

Трициклические антидепрессанты окисляются микросомальными ферментами печени и затем конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Имипрамин метаболизируется в основном с образованием дезипрамина, также обладающего антидепрессивными свойствами. Дальнейшая биотрансформация обоих соединений происходит путем окисления до 2-гидроксилированных метаболитов, в некоторой степени сохраняющих способность блокировать обратный захват аминов и, по-видимому, оказывающих особенно сильный кардиотоксический эффект. Амитриптилин и его основной деметилированный промежуточный продукт нортриптилин окисляются преимущественно в положении 10; соответствующие метаболиты обладают некоторой биологической активностью, но, видимо, менее кардиотоксичны по сравнению с 2-гидроксилированными метаболитами имипрамина и дезипрамина (Pollock and Perel, 1989). Посте конъюгации с глюкуроновой кислотой гидроксилиро ванные метаболиты лишаются какой-либо биологической активности. Хотя деметилированные метаболиты некоторых трициклических антидепрессантов фармакологически активны и могут накапливаться в концентрациях, равных или превышающих концентрацию исходного соединения, не известно, в какой степени они определяют антидепрессивный эффект препарата.

Амоксапин окисляется преимущественно с образованием 8-гидроксилированного производного и, в меньшей степени, 7-гидроксилированного производного. Первый из этих метаболитов биологически активен и, вероятно, блокирует р2-рецепторы. Поэтому при назначении амоксапина существует некоторый риск экстрапирамидных побочных эффектов, включая поздние нейролептические гиперкинезы. В этом отношении он напоминает нейролептик локсапин, являющийся N-метилированным аналогом амоксапина.

Миртазапин также подвергается N-деметилированию и затем ароматическому гидроксилированию. Тразодон и нефазодон N-деалкилируются с образованием мета-хлорфенилпиперазина — активного метаболита, обладающего серотонинергическими свойствами. Амфебутамон образует ряд активных метаболитов, включая несколько амфетаминоподобных соединений. Ингибиторы обратного захвата серотонина кломипрамин, флуоксетин, сертралин и венлафаксин подвергаются N-деметилированию с образованием соответственно норкломипрамина, норфлуоксетина, норсергралина и десметилвенлафаксина (DeVane and Nemeroff, 2000; van Harten, 1993). Как и метаболиты трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов, N-деметилированные метаболиты ингибиторов обратного захвата серотонина инактивируются медленно; некоторые из них фармакологически активны. Так, норкломипрамин блокирует обратный захват норадреналина. Норфлуоксетин имеет очень длительный Т1/2 (приблизительно 10 сут; табл. 19.4); при этом S-изомер норфлуоксетина также способен подавлять транспорт серотонина (Wong etal., 1993). Кроме того, норфлуоксетин конкурирует с другими соединениями, включая трициклические антидепрессанты, за связывание с микросомальными ферментами печени и, таким образом, может повышать сывороточную концентрацию этих соединений. Этот эффект сохраняется несколько суток после прекращения приема флуоксетина. Т1/2 норсертралина также довольно велик (60—70 ч), однако это вещество не обладает выраженной фармакологической активностью и редко вступает во взаимодействия с другими лекарственными средствами. Норнефазодон также не вносит существенного вклада в действие тразодона.

Как правило, N-деметилированные метаболиты ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов выводятся примерно в два раза медленнее исходных препаратов (van Harten, 1993). Тем не менее большинство этих препаратов полностью инактивируются в течение 7—10 сут. Однако из этого правила есть важные исключения. Так, протриптилин обладает необычно длительным действием (Т1/2 около 80 ч). Т1/2 флуоксетина составляет около 50 ч, но его N-деметилированный метаболит выводится лишь в течение нескольких недель. Большинство ингибиторов МАО также обладают длительным действием, поскольку синтез фермента de novo занимает 1—2 нед. В то же время есть и обратимые ингибиторы МАО А (например, брофаромин, моклобемид), оказывающие кратковременное действие (Danish University Antidepressant Group, 1993; Delini-Stulaetal., 1988; Murphy etal., 1987).

С другой стороны, тразодон, нефазодон и венлафаксин имеют короткий Т1/2 (около 3—6 ч), так же как и 4-гидроксилированный метаболит венлафаксина (около 11 ч). Т1/2 амфебутамона — примерно 14 ч. Биодоступность нефазодона составляет всего 20%, а его Т1/2, вследствие быстрого ароматического гидроксилирования, очень короток (около 3 ч). Кратковременное действие этих препаратов обычно делает необходимым прием несколько раз в сутки. Для некоторых антидепрессантов короткого действия (в частности, для амфебутамона и венлафаксина) были созданы лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества, однако Т1/2 при использовании таких форм остается прежним.

Также как и многие другие препараты, антидепрессанты наиболее быстро метаболизируются удетей, несколько медленнее — у молодых взрослых и наиболее медленно — у лиц старше 60 лет (Baldessarini 1985; Wilens et al., 1992). Поэтому дозы препаратов для каждой из этих групп больных должны подбираться индивидуально. Так, дозы для детей в пересчете на 1 кг веса иногда значительно превышают обычные дозы для взрослых (Wilens et al., 1992).

При приеме внутрь ингибиторы МАО хорошо всасываются; максимальное снижение активности МАО достигается в течение 5—10 сут (Murphy et al., 1987). Фармакокинетика этих препаратов изучена недостаточно. Благодаря особенностям взаимодействия с ферментом они действуют длительно; тем не менее их эффективность, по-видимому, снижается при приеме реже одного раза в сутки. Предполагается, что ингибиторы МАО из группы гидразидов (например, ниаламид) расщепляются с образованием активных метаболитов (например, гидразинов). Последние инактивируются преимущественно путем ацетилирования. Примерно половина населения США и Европы (и более половины в некоторых азиатских странах) — лица с низкой скоростью ацетилирования препаратов из группы гидразинов, включая фенелзин. У этих лиц стандартная доза фенелзина может оказаться чрезмерной (гл. 1 и 4).

Метаболизм большинства антидепрессантов в значительной степени зависит от активности микросомальных ферментов печени (гл. 1) — изоферментов цитохрома Р450. Большинство трициклических антидепрессантов окисляются преимущественно изоферментом IA2; циталопрам, имипрамин, метахлорфенилпиперазин (метаболит тразодона и нефазодона) — изоферментом I1C19; миртазапин, пароксетин, тразодон и некоторые трициклические антидепрессанты — изоферментом IID6; наконец, нефазодон, некоторые трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина — изоферментами IILA3 и IIIА4 (DeVane and Nemeroff, 2000; van Harten, 1993). В целом при метаболизме антидепрессантов изоферменты IA2 и IID6 осуществляют ароматическое гидроксилирование, а изоферменты IIIA3 и IIIA4 — N-деалкилирование и N-окисление. Конъюгация с глюкуроновой кислотой не зависит от микросомальных ферментов печени.

Некоторые антидепрессанты не только служат субстратами для микросомальных ферментов печени, но и могут замедлять метаболизм других препаратов. Иногда это приводит к клинически значимым взаимодействиям (см. ниже, «Лекарственные взаимодействия»). Так, флувоксамин может ингибировать изоферменты IA2 и I1C19-флуоксетин и флувоксамин — изофермент IIC9; пароксетин, флуоксетин и, в меньшей степени, сертралин — изофермент IID6; флувоксамин и нефазодон — изоферменты IIIA3 и IHA4 (DeVane and Nemeroff, 2000; Hansten and Horn, 2000; Preskom, 1997; Weber, 1999).

Из всех ингибиторов обратного захвата серотонина флувоксамин наиболее часто вступает в клинически значимые и опасные взаимодействия. Они включают способность флувоксамина повышать сывороточную концентрацию клозапина, теофиллина, варфарина, трициклических антидепрессантов, терфенадина, астемизола и метаболизируемых путем окисления бензодиазепинов. Флуоксетин и нефазодон могут повышать уровни терфенадина и астемизола, а сертралин и флуоксетин — варфарина, бензодиазепинов и клозапина. Пароксетин повышает уровни теофиллина и варфарина. Флуоксетин потенцирует действие трициклических антидепрессантов и некоторых антиаритмических средств класса 1C, обладающих узким терапевтическим диапазоном (включая флекаинид, энкаинид и пропафенон; гл. 35). Нефазодон усиливает действие всех бензодиазепинов, за исключением непосредственно связывающихся с глюкуроновой кислотой лоразепама и оксазепама.

Читайте также

• Новые антидепрессанты
• Открытие и разработка антидепрессантов
• Химические свойства и структура антидепрессантов
• Механизмы действия антидепрессантов
• Экспериментальные исследования новых антидепрессантов
• Толерантность и физическая зависимость к антидепрессантам
• Побочные эффекты антидепрессантов
• Передозировка антидепрессантами
• Антидепрессанты: лекарственные взаимодействия
• Применение антидепрессантов
• Препараты для лечения тревожных состояний