Применение наркотических анальгетиков

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Применение наркотических анальгетиков

У. Ослер назвал морфин «средством, дарованным Богом». По сей день наркотические анальгетики остаются основой обезболивания. Появление новых анальгетиков и методов их применения расширило возможности врача, одновременно снизив риск побочных эффектов. Настоящий раздел посвящен рациональному выбору наркотических анальгетиков, новым методам их введения и общим принципам лечения острой и хронической боли.

Благодаря работе многих экспертов и официальных организаций опубликован ряд руководств по использованию наркотических анальгетиков в различных клинических ситуациях, включая острую боль, боль при травмах, хроническую боль у онкологических и неонкологических больных и боль у детей (Agency for Health Care Policy and Research, 1992a, b, 1994; International Association for the Study of Pain, 1992; American Pain Society, 1999; Grossman et al., 1999; World Health Organization, 1998; Berde et al., 1990). В этих руководствах подробно обсуждаются выбор препарата и дозы, а также схемы лечения в сложных случаях. Следование стандартной схеме обезболивания у онкологических больных (Agency for Health Care Policy and Research, 1994) существенно улучшает результат лечения (Du Pen et al., 1999).

Рекомендации по дозировке основных наркотических анальгетиков приведены в табл. 23.6. Эти рекомендации относятся к лечению острой боли у людей, ранее не получавших наркотические анальгетики; при толерантности к последним и хронической боли дозы увеличивают. Детям до 6 мес, особенно недоношенным и в тяжелом состоянии, показана консультация специалиста. Фармакокинетика и активность наркотических анальгетиков у таких детей существенно меняются и риск апноэ бывает очень высок. Кроме того, эффект наркотических анальгетиков подвержен выраженным индивидуальным колебаниям. Стандартная доза морфина (10 мгв/м) устраняет сильную боль лишь у 2/3 больных, поэтому дозу надо подбирать в зависимости от достигнутого эффекта.

Наркотические анальгетики целесообразно сочетать с другими анальгетиками — НПВС или парацетамолом. Это усиливает обезболивающее действие, а за счет уменьшения дозы снижается риск побочных эффектов. По обезболивающему действию НПВС иногда соответствуют 60 мг кодеина. Повышение активности наркотических анальгетиков на фоне Н П ВС может объясняться активацией метаболизма арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути, продукты которого усиливают действие наркотических анальгетиков на калиевые каналы (Vaughan et al., 1997). Такая тактика минимизации дозы наркотических анальгетиков лежит в основе поэтапного обезболивания, предложенного ВОЗ (World Health Organization, 1990). При умеренной и сильной боли слабые препараты заменяют более мощными. В случае сильной хронической боли наркотические анальгетики следует применять круглосуточно, а не дожидаться ее возобновления. Таким путем создается относительно постоянная сывороточная концентрация препарата, и больной не испытывает лишних страданий. Знание фармакологии наркотических анальгетиков позволяет подобрать нужную частоту введения без риска передозировки.

Выбор наркотического анальгетика основывается на его активности, фармакокинетике и доступных путях введения. Если нужно повысить дозу, можно перейти на более активный препарат, что позволяет снизить объем инъекции. Важную роль играет длительность действия: когда стремятся назначать препарат реже, используют средства длительного действия, например метадон; при недолгих, но болезненных процедурах предпочтительнее препараты короткого действия, которые быстро элиминируются, например ремифентанил. В особых случаях, когда велик риск злоупотребления или больной не переносит другие препараты, можно выбрать один из агонистов-антагонистов опиатных рецепторов. Ниже мы обсудим свойства некоторых часто используемых наркотических анальгетиков, принимаемых внутрь.

Морфин выпускается в таблетках обычного и длительного действия. За счет инактивации при первом прохождении через печень действие морфина при приеме внутрь ослабевает в 2— 6 раз по сравнению с парентеральным введением, что надо учитывать при смене способа применения. Степень инактивации морфина бывает разной, и дозу надо подбирать индивидуально. У детей весом до 50 кг морфин назначают парентерально по 0,1 мг/кг или внутрь по 0,3 мг/кг каждые 3—4 ч.

Кодеин широко используется лишь из-за значительного сохранения активности при приеме внутрь. При приеме внутрь 30 мг кодеина эквивалентны 325—600 мг аспирина. Сочетание кодеина с аспирином или парацетамолом позволяет усилить обезболивающий эффект, причем он может превысить таковой от 60 мг кодеина (Beaver, 1988). Вместо морфина и кодеина применяют и другие препараты (табл. 23.6). Оксикодон также мало инактивируется при приеме внутрь, его используют в виде монотерапии и в комбинированных препаратах с аспирином и парацетамолом (например, в виде таблеток, содержащих 2,5 мг оксикодона и 325 мг парацетамола).

Героин не выпускается в качестве препарата, хотя одно время его использовали в Великобритании. При в/м введении он примерно в 2 раза активнее морфина. По фармакологическим свойствам героин очень близок к морфину и не имеет преимуществ перед применяемыми наркотическими анальгетиками (Sawynok, 1986; Kaikoetal., 1981).

Наркотические анальгетики сочетают и с другими препаратами, которые усиливают их эффект и оказывают собственное благоприятное воздействие. Например, небольшие дозы амфетамина усиливают обезболивающее действие наркотических анальгетиков, ослабляя седативный эффект. Некоторые антидепрессанты, в частности амитриптилин и дезипрамин, также усиливают обезболивание и могут помогать при некоторых типах нейропатической боли (McQuay, 1988). Кроме того, в качестве дополнения к наркотическим анальгетикам могут помогать определенные Н1-блокаторы, противосудорожные средства (карбамазепин и фенитоин) и глюкокортикоиды.

Таблица 23.6. Рекомендации по дозировке наркотических анальгетиков Препарат

Дополнительные способы применения

Кроме приема внутрь и парентерального введения разработаны дополнительные способы применения наркотических анальгетиков, направленные на повышение их эффективности и уменьшение побочного действия. Это упрощает схему лечения и повышает его переносимость.

Управляемые инъекторы

Эти устройства позволяют больному менять (в строго заданных пределах) скорость в/в или эпидуральной инфузии препарата. Инъекторы дают возможность избегать задержек при введении, более гибко подбирать дозы и лучше учитывать индивидуальную чувствительность к боли и наркотическим анальгетикам, а также помогают больному чувствовать себя более уверенно. При лечении препаратами короткого действия риск тяжелых осложнений и злоупотребления весьма низок; первоначальные опасения о более частом развитии зависимости не подтвердились. Метод подходит для детей и взрослых, при боли в послеоперационном периоде он предпочтительнее в/м введения (Rodgers et al., 1988).

Программируемая инфузия

Этот метод позволяет подбирать скорость в/в введения подобно тому, как при анестезии подбираются концентрации газов (Sanford and Gutstein, 1995). Методика, основанная на подробных фармакокинетических моделях, была успешно применена для введения наркотических анальгетиков (Shafer et al., 1990; Bailey et al., 1993). Однако полностью автоматическая регуляция скорости инфузии требует постоянного датчика, измеряющего сывороточную концентрацию препарата в режиме реального времени; пока такое измерение не станет возможным, не удастся точно определять зависимость эффекта от дозы.

Эпидуральная и интратекальная инфузия

Этот путь введения позволяет наркотическим анальгетикам напрямую воздействовать на первые синапсы ноцицептивных путей в задних рогах спинного мозга. Кроме того, возможна активация стволовых антиноцицептивных центров с усилением обезболивающего эффекта. Благодаря этому помогают намного меньшие дозы, чем при приеме внутрь и парентеральном введении (табл. 23.7), и ослабевают системные побочные эффекты. В то же время усиливаются такие дозозависимые эффекты, как зуд, тошнота, рвота, угнетение дыхания и задержка мочи. Гидрофильные препараты (например, морфин без консервантов) лучше достигают вышележащих отделов ЦНС и могут напрямую воздействовать на ствол мозга. Из-за этого морфин способен вызвать отсроченное угнетение дыхания, вплоть до 24 ч после струйного введения. Использование более липофильных препаратов лишь отчасти снижает риск этого осложнения, поэтому во всех случаях эпидурального или интратекального введения наркотических анальгетиков необходимы крайняя осторожность и тщательное наблюдение за больным.

Если при системном применении наркотические анальгетики хорошо сочетать с НПВС, то при эпидуральном и интратекальном введении к ним часто добавляют местные анестетики. Это позволяет снизить дозы обоих препаратов, ограничив нарушение проведения по двигательным волокнам, вызываемое местными анестетиками, и ослабить побочные эффекты наркотических анальгетиков. Эпидуральное введение используют для обезболивания в послеоперационном периоде и в акушерской практике. При этом создается меньшая сывороточная концентрация препаратов и они меньше проникают через плаценту, реже вызывая угнетение дыхания у новорожденного (Shniderand Levinson, 1987). Однократное интратекальное струйное введение применяют для снятия острой боли, к постоянной инфузии обычно прибегают лишь при хронической боли.

Местная анестезия

Как упоминалось выше, в условиях воспаления на опиатные рецепторы нервных окончаний можно воздействовать вводимыми местно наркотическими анальгетиками (Stein, 1995). Для местной анестезии нужны меньшие дозы, чем для достижения системного эффекта. Метод показал эффективность в испытаниях обезболивания в послеоперационном периоде (Stein et al., 1991). Эти испытания позволили предположить, что местное введение наркотических анальгетиков может помогать и в некоторых других случаях и при этом препараты не будут проникать в ЦНС и вызывать многие побочные эффекты. Сейчас идет поиск таких препаратов и изучение новых показаний к местной анестезии.

Ректальные свечи

Этот метод введения наркотических анальгетиков помогает больным с нарушениями глотания и поражениями челюстно-лицевого аппарата, вдобавок не переносящим уколов (De Conno et al., 1995). Для детей свечи обычно не подходят. Обезболивающее действие начинается через 10 мин. В США в виде ректальных свечей выпускаются морфин, гидроморфон и оксиморфон (American Pain Society, 1999). Ингаляции. Предварительные испытания показали эффективность ингаляций наркотических анальгетиков с использованием распылителя (Worsley etal., 1990; Higgins etal., 1991).Однако ингаляции требуют непрерывного контроля, и из-за неравномерного попадания препарата в легкие эффект бывает непостоянным. Кроме того, вызывает опасение попадание препаратов в окружающий воздух. Так или иначе, совершенствование ингаляторов может обеспечить удобный и недорогой дополнительный способ обезболивания при хронической боли.

Таблица 23.7. Эпидуральное и интратекальное применение наркотических анальгетиков при острой боли

Леденцы

Со слизистой рта наркотические анальгетики всасываются быстрее, чем из желудка. При этом возрастает биодоступность, так как препарат попадает в системный кровоток, минуя печень. Липофильные препараты всасываются лучше, чем гидрофильные (например, морфин; Weinberg et al., 1988). Одобрение ФДА получили леденцы с фентанилом, их назначают в основном при обострении боли у онкологических больных (Ash-bum et al., 1989). Препарат облегчает боль через 15 мин, и больной может легко подобрать нужную дозу. Леденцы с фентанилом испытывались для премедикации у детей, однако не получили распространения из-за частых побочных эффектов, включая угнетение дыхания, заторможенность, тошноту, рвоту и зуд.

Пластыри

Наркотические анальгетики проникают в кожу, накапливаясь в роговом слое эпидермиса. В отличие от других препаратов (например, скополамина), они одинаково всасываются с разных участков кожи. Для лечения хронической боли разрешен пластырь с фентанилом. Лихорадка и нагревание (грелка или горячая вода) ускоряют всасывание препарата, что может вести к передозировке (Rose et al., 1993). Благодаря удобству применения, длительному действию и постоянной сывороточной концентрации фентанила пластыри хорошо подходят для онкологических больных (Portenoy et al., 1993). Однако их действие может начаться лишь через 12 ч, пик же достигается через 16 ч. Сывороточная концентрация стабилизируется после первой смены пластыря и в дальнейшем не меняется (Portenoy, 1993). Впрочем, у разных больных она может существенно различаться. Т 1/2 фентанила после удаления пластыря составляет около 17 ч, из-за чего при выраженном угнетении дыхания и заторможенности может потребоваться достаточно длительная инфузия блокаторов опиатных рецепторов (Payne, 1992). Побочное действие на кожу (сыпь или зуд) обычно минимально.

Электрофорез

Этот метод основан на перемещении ионизированных веществ через кожу под действием слабого тока. Испытывался электрофорез морфина (Ashbum et al., 1992), аналоги фентанила и суфентанила были опробованы на крысах (Thys-man and Preat, 1993). Хороший обезболивающий эффект достигается менее чем за 1 ч, что указывает на перспективы метода при боли в послеоперационном периоде. Однако повышение силы тока увеличивает доставку препарата и может вести к передозировке. В отличие от пластыря, электрофорез не ведет к накоплению препарата в коже, что ограничивает продолжительность как обезболивания, так и побочных эффектов.

Принципы лечения наркотическими анальгетиками

Наркотические анальгетики снимают боль, но не излечивают основное заболевание. Врач должен сопоставлять пользу от такого симптоматического лечения и риск побочных эффектов, причем тактика при острых и хронических заболеваниях может существенно различаться.

Наркотические анальгетики ослабляют острую боль, тогда как другие симптомы (например, напряжение мышц передней брюшной стенки) обычно остаются. Это облегчает расспрос и физикальное обследование, и больной лучше переносит диагностические вмешательства. Нежелание назначить наркотические анальгетики не должно вести к неполному обследованию, и в большинстве случаев нельзя отказываться от них из-за опасений замаскировать болезнь.

Лечение хронической боли — более сложная задача. Ежедневное введение наркотических анальгетиков ведет к толерантности и более или менее выраженной физической зависимости (здесь играют роль препарат, доза и частота введения), поэтому решение об их назначении в таких случаях следует принимать особенно взвешенно. Если боль обусловлена хроническим неонкологическим заболеванием, по возможности прибегают к другим средствам, включая НПВС, антидепрессанты, блокаду нервов, чрескожную электронейростимуляцию, иглоукалывание, гипноз и поведенческую психотерапию (Foley, 1985). Впрочем, в отдельных случаях хорошие результаты дает длительная поддерживающая терапия наркотическими анальгетиками (Portenoy, 1990).

В обычных дозах наркотические анальгетики приносят облегчение за счет как собственно обезболивания, так и изменения эмоциональной реакции на боль. При устранении боли, особенно хронической, надо уделять внимание психологическим и социальным последствиям болезни — иногда они играют решающую роль в страданиях больного, и здесь особенно важна психологическая поддержка. Кроме того, следует учитывать индивидуальные различия в переносимости боли и действии наркотических анальгетиков. Нередко эффект дают лишь дозы значительно выше средних, в других случаях требуется более частое введение препарата. Некоторые врачи из-за преувеличенных опасений вызвать зависимость начинают с заведомо низких доз или назначают препарат слишком редко, в ответ же на сохраняющиеся жалобы больного их опасения только усиливаются, хотя доза изначально была недостаточной и такой результат был вполне ожидаем (Sriwatanakul et al., 1983). Важно заметить, что дети чаще взрослых получают недостаточное обезболивание, что связано со сложностями общения с ребенком, незнанием подходящих способов оценки интенсивности боли и отсутствием опыта применения у детей сильных наркотических анальгетиков. Если болезнь или процедура вызывают боль у взрослого, нет оснований рассчитывать, что она окажется менее болезненной для ребенка (Yasterand Deshpande, 1988).

Умирающие и онкологические больные. Не всем умирающим показаны наркотические анальгетики, однако приносимые ими обезболивание, успокоение и даже эйфория способны существенно облегчить последние дни жизни для больного и его семьи. Основной долг врача — уменьшить страдания больного, и этому ни в коем случае не должны препятствовать опасения вызвать зависимость. Нельзя ждать, пока боль станет невыносимой: больной не должен стремиться к смерти из-за нежелания врача назначить достаточные дозы наркотических анальгетиков. Иногда требуется регулярное применение достаточно высоких доз, но, несмотря на опиоидную зависимость, этих людей все равно нельзя считать наркоманами: физическая зависимость не равноценна наркомании (гл. 24).

Большинство врачей, имеющих дело с такими больными, рекомендуют назначать наркотические анальгетики с небольшими и постоянными интервалами, чтобы добиться стойкого эффекта и больной не опасался возобновления боли (Foley, 1993). Для предотвращения возобновления боли требуется меньше препарата, чем для ее устранения. Как правило, препаратом выбора остается морфин, дозу и способ введения подбирают индивидуально. Многие врачи считают, что для большинства случаев подходит морфин внутрь. Выпускаются таблетки длительного действия, назначаемые через 8—12 ч. Они позволяют добиться большего эффекта при той же суточной дозе и меньшей частоте побочных реакций; очевидно, это связано с уменьшением колебаний сывороточной концентрации морфина.

Наркотические анальгетики очень часто вызывают запоры, и надо сразу назначать размягчающие слабительные. Амфетамин поднимает настроение и ослабляет боль, усиливая действие наркотических анальгетиков. Однако его эйфорический эффект желателен не у всех больных; кроме того, возможны и побочные эффекты, включая снижение аппетита. Клинические исследования не показали преимуществ героина перед морфином при приеме внутрь. При парентеральном введении в эквивалентных дозах он также не превосходит морфин по обезболивающему эффекту, влиянию на настроение или безопасности (Sawynok, 1986). Как и в/в введение, прием наркотических анальгетиков внутрь ведет к толерантности, но многим больным одни и те же дозы помогают в течение недель и месяцев. Когда эффект одного препарата снижается, бывает полезно сменить его: согласно экспериментальным и клиническим данным, полной перекрестной толерантности между стимуляторами μ-рецепторов не возникает. Причина этого не ясна; как обсуждалось выше, могут играть роль особенности связывания препаратов с рецепторами и различия в последующей передаче внутриклеточного сигнала.

Если наркотические и другие анальгетики больше не помогают, в зависимости от характера болезни бывают показаны блокада нервов, чрескожная электронейростимуляция, хордотомия и другие нейрохирургические вмешательства. Можно прибегнуть к эпидуральному или интратекальному введению препаратов (см. выше); этот способ использовался у амбулаторных больных неделями и месяцами (Gustafsson and Wiesenfeld-Hallin, 1988). Созданы носимые устройства, позволяющие больному регулировать скорость инфузии наркотических анальгетиков в амбулаторных условиях (Kerr et al., 1988). Эти устройства содержат дозатор, подающий препарат из резервуара; скорость инфузии подбирается индивидуально, специальные механизмы позволяют ограничивать эту скорость, а также вводить дополнительную дозу при внезапном усилении боли.

Дополнительные показания к наркотическим анальгетикам. Одышка. Морфин применяют для уменьшения одышки при острой левожелудочковой недостаточности с отеком легких: в/в введение препарата может принести существенное облегчение таким больным. Механизм действия не ясен, очевидно, имеют значение изменение реакции больного на одышку и уменьшение работы сердца за счет исчезновения чувства страха. Впрочем, основную роль может играть действие морфина на сердечно-сосудистую систему — снижение ОПСС и усиление депонирования крови в сосудах конечностей и внутренних органов (Vismara et al., 1976). В таких случаях бывает предпочтительнее нитроглицерин, также расширяющий сосуды (Hoffman and Reynolds, 1987). При тяжелой одышке без гипоксемии (при одышечном типе ХОЗЛ) уменьшить одышку и улучшить переносимость физической нагрузки позволяет дигидрокодеин, его назначают по 15 мг внутрь перед нагрузкой (Johnson et al., 1983). При отеке легких, обусловленном токсическими веществами, наркотические анальгетики назначают лишь для устранения сильной боли. При бронхиальной астме относительно противопоказаны препараты, вызывающие выброс гистамина (см. выше). Анестезия. Высокие дозы морфина и его аналогов применяют при некоторых операциях. В этом случае больной может оставаться в сознании, несмотря на выраженное угнетение дыхания и необходимость ИВЛ (гл. 14).

Перспективы

В настоящее время активно изучается зависимость между структурой и функцией наркотических анальгетиков, эндогенных опиоидов и опиатных рецепторов; становятся понятны нейронные системы и механизмы внутриклеточной передачи сигнала, отвечающие за терапевтическое и побочное действие наркотических анальгетиков. Открытие ноцицептина и его рецепторов, а также новых избирательных эндогенных стимуляторов ц-рецепторов позволит лучше понять физиологию и фармакологию опиоидов. Благодаря разработке новых наркотических анальгетиков и методов их введения совершенствуется обезболивание. В ближайшие годы экспериментальные и клинические исследования должны расширить наши знания в этой области и сделать лечение этими препаратами более целенаправленным, что уменьшит риск как непосредственных побочных эффектов, так и толерантности и физической зависимости. Будем надеяться, что достигнутые успехи помогут и в борьбе с такой тяжелой болезнью, как наркомания.

Авторы посвящают свой труд памяти Т. Баркса, друга и коллеги, внесшего большой вклад в изучение фармакологии наркотических анальгетиков. При написании этой главы были использованы фрагменты соответствующей главы из предыдущего издания. Мы выражаем благодарность ее авторам, Т. Рейзину и Г. Пастернаку.

Литература

• Akil, Н., Mayer, D.J., and Liebeskind, J.C. Antagonism of stimulation-produced analgesia by naloxone, a narcotic antagonist. Science, 1976, 191:961-962.
• Akil, H., Mayer, D.J., and Liebeskind, J.C. [Comparison in the rat between analgesia induced by stimulation of periacqueductal gray matter and morphine analgesia]. C. R. Acad. Sci. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. D, 1972,274:3603-3605.
• Ashbum, M.A., Stephen, R.L., Ackerman, E., Petelenz, T.J., Hare, B., Pace, N. L., and Hofman, A. A. Iontophoretic delivery of morphine for postoperative analgesia. J. Pain Symptom Manage., 1992, 7:27—33.
• Atkinson, R. L. Opioid regulation of food intake and body weight in humans. Fed. Proc., 1987,46:178-182.
• Avidor-Reiss, Т., Nevo, I., Levy, R., Pfeuffer, Т., and Vogel, Z. Chronic opioid treatment induces adenylyl cyclase V superactivation. Involvement of Gfty. J. Biol. Chem., 1996,271:21309-21315.
• Bailey, J.M., Schwieger, I.М., and Hug, C.C. Jr. Evaluation of sufentanil anesthesia obtained by a computer-controlled infusion for cardiac surgery. Anesth. Analg., 1993, 76:247—252.
• Kromer, W. Endogenous and exogenous opioids in the control of gastrointestinal motility and secretion. Pharmacol. Rev., 1988,40:121—162.
• Lewis, J., Mansour, A., Khachaturian, H., Watson, S., and Akil, H. Neurotransmitters and pain control. In, Neurotransmitters and Pain Control, vol. 9: Pain and Headache. (Akil, H., and Lewis, J.W., eds.) Basil, Karger, 1987, pp. 129-159.
• Mansour, A., Khachaturian, H., Lewis, M.E., Akil, H., and Watson, S.J. Anatomy of CNS opioid receptors. Trends Neurosci., 1988, 11:308—314.
• Martin, W.R. Pharmacology of opioids. Pharmacol. Rev., 1983, 35: 283-323.
• McCleskey, E.W., and Gold, M.S. Ion channels of nociception. Annu. Rev. Physiol., 1999,61:835-856.
• McGinty, J., and Friedman, D. Opioids in the hippocampus. Natl. Inst. Drug Abuse Res. Monogr. Ser., 1988,82:1—145.
• McQuay, H.J. Pharmacological treatment of neuralgic and neuropathic pain. Cancer Surv., 1988,7:141—159.