Толерантность (фармакология)

Толерантность

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Злоупотребление психоактивными средствами и лекарственная зависимость — чрезвычайно сложные состояния, формирующиеся под воздействием множества перечисленных выше факторов. Однако имеются некоторые фармакологические явления, связанные с длительным приемом лекарственных средств и не зависящие от социальных и психологических факторов. К ним относятся прежде всего изменения реакции организма на препарат при повторном его введении. Самое частое из таких изменений — это толерантность, заключающаяся в ослаблении реакции на препарат при многократном введении. На рис. 24.1 представлена типичная кривая доза-эффект: по мере увеличения дозы лекарственного средства его эффекты также усиливаются. При многократном введении препарата кривая смещается вправо (развивается толерантность). В этом случае достичь того же эффекта можно лишь введением более высокой дозы. Например, диазепам обычно оказывает успокаивающий эффект в дозе 5—10 мг. Однако при злоупотреблении этим препаратом с целью получения эйфории развивается толерантность и доза возрастает до сотен миллиграммов (описаны случаи, когда доза диазепама превышала 1000 мг/сут). Из табл. 24.3 видно, что различают несколько форм толерантности, каждая из которых, по-видимому, обусловлена особыми механизмами.

К некоторым эффектам психоактивных средств толерантность развивается быстрее, чем к другим. Например, к вызванной опиоидами (героином и др.) эйфории толерантность развивается быстро, в связи с чем для достижения «кайфа» наркоманы постоянно увеличивают дозу. Толерантность же к желудочно-кишечным эффектам опиоидов развивается медленнее. Несоответствие между скоростью формирования толерантности к эйфории и к влияниям на жизненно важные функции (дыхание и кровообращение) может привести к опасным для жизни последствиям.

Рнсунок 24.1. Смещение кривой доза—эффект при толерантности и сенсибилизации. При толерантности кривая смещается вправо (для достижения прежнего эффекта требуется бблыиая доза), при сенсибилизации — влево.

Врожденная толерантность (см. выше, «Физиологические и психологические факторы») проявляется уже при первом употреблении препарата.

Приобретенную толерантность разделяют на фармакокинетическую, фармакодинамическую и психическую. К. последней относится поведенческая толерантность, которая, в свою очередь, может быть условнорефлекторной.

При фармакокинетической (метаболической) толерантности повторное использование вещества приводит к таким изменениям распределения или метаболизма, при которых его концентрация в крови (и, следовательно, в органах-мишенях) снижается. Самый распространенный механизм фармакокинетической толерантности — ускорение метаболизма препарата. Например, барбитураты индуцируют микросомальные ферменты печени, что ускоряет их элиминацию (а также элиминацию многих других препаратов, также метаболизируемых мик-росомальными ферментами печени). В результате сывороточная концентрация этих препаратов снижается, а эффект ослабевает.

Фармакодинамическая толерантность развивается вследствие адаптационных изменений в самой системе, на которую действует вещество. В результате реакция на данное вещество в данной концентрации ослабевает. Примером может служить уменьшение плотности рецепторов и эффективности сопряжения рецепторов с системами внутриклеточной передачей сигнала.

Психическая толерантность — это уменьшение некоторых эффектов препарата вследствие компенсаторных механизмов, которые вырабатываются в процессе научения. Примером может быть поведенческая толерантность. Она представляет собой выработку навыков, позволяющих сгладить некоторые эффекты легкой или умеренной интоксикации. Так, злоупотребляющие алкоголем могут научиться ходить более или менее прямо даже в состоянии сильного опьянения. Поведенческая толерантность обеспечивается как приобретением двигательных навыков, так и более осторожным поведением, основанным на знании последствий приема данного вещества. При выраженном опьянении поведенческая толерантность преодолевается и нарушения становятся заметными.

Особая форма поведенческой толерантности — условнорефлекторная. Она представляет собой совокупность приспособительных реакций на условнорефлекторные раздражители, сочетающиеся с употреблением психоактивного вещества (вид препарата, его запах или обстоятельства, сопутствующие его приему). Такие вещества часто вызывают сонливость, изменения АД, ЧСС, перистальтики и т. д. В ответ на это в организме развиваются компенсаторные реакции. Если обстоятельства, сопутствующие употреблению психоактивного вещества (запах препарата, вид шприца и т. п.), остаются неизменными, то они приобретают характер сигнальных (условнорефлекторных) раздражителей. В результате компенсаторные реакции развиваются еще до попадания психоактивного вещества в организм. Условнорефлекторная толерантность основана на классическом (павловском) обусловливании. Если же психоактивное вещество принимается в новых, неожиданных обстоятельствах, то толерантность снижается, а эффекты вещества усиливаются (Wik-ler, 1973; Siegel 1976).

Таблица 24.3. Формы толерантности

• Врожденная (исходная чувствительность или нечувствительность)
• Приобретенная
  • Фармакокинетическая (метаболическая)
  • Фармакодинамическая
  • Психическая
    • Поведенческая
      • Условнорефлекторная
  • Острая толерантность
  • Сенсибилизация (обратная толерантность)
  • Перекрестная толерантность

Острая толерантность развивается при очень частом («запойном») приеме психоактивного вещества. Например, кокаин иногда употребляют несколько раз в час в течение одного или нескольких часов (иногда даже суток). При этом каждая последующая доза кокаина оказывает все более слабое действие. Острая толерантность противоположна сенсибилизации, также возникающей при периодическом приеме препарата.

Сенсибилизация. Психостимуляторы (например, кокаин или амфетамин) могут вызывать сенсибилизацию, или обратную толерантность. При этом реакция на каждую очередную дозу возрастает. Сенсибилизация характеризуется смещением кривой доза—эффект влево (рис. 24.1). Например, при ежедневном введении кокаина крысам каждая последующая доза вызывает все большее повышение двигательной активности. Отчасти сенсибилизация к кокаину может быть обусловлена формированием условного рефлекса. Так, помещение крысы в клетку, где ей обычно вводили кокаин, или введение плацебо спустя несколько дней использования кокаина вызывает такое же повышение двигательной активности. Сенсибилизация, в отличие от острой толерантности, возникает при больших интервалах между дозами, обычно около суток.

У крыс методом прижизненного микродиализа получали внеклеточную жидкость в области прилегающего ядра и исследовали содержание в ней дофамина на фоне развития сенсибилизации (Kalivas and Duffy, 1990; рис. 24.2). Первая же внутри-брюшинная инъекция кокаина в дозе 10 мг/кг приводила к повышению концентрации дофамина в диализате. Далее кокаин вводили с частотой один раз в сутки. После седьмой инъекции концентрация дофамина была существенно выше, чем после первой; этому соответствовали и более выраженные изменения поведения. На рис. 24.2 видна также условнорефлекторная реакция: введение физиологического раствора через 3 сут после прекращения инъекций кокаина сопровождалось повышением уровня дофамина и возрастанием поведенческой активности. Данные немногочисленных исследований позволяют утверждать, что сенсибилизация имеется и у человека. Полагают, что именно она обусловливает психозы на фоне длительного приема психостимуляторов.

Рисунок 24.2. Изменения концентрации дофамина (определяемой методом прижизненного микродиализа) во внеклеточной жидкости в области прилегающего ядра у крыс при ежедневном внутрибрюшинном введении кокаина (10 мг/кг). Рост концентрации дофамина после 7-й инъекции значительно выше, чем после 1-й. Введение физиологического раствора до начала инъекций кокаина не вызывало увеличения концентрации дофамина; введение через 3 сут после 7-й инъекции кокаина приводило к значительному повышению этой концентрации — по-видимому, в результате условнорефлекторной реакции. См — концентрация дофамина, % исходной. Kalivas and Duffy, 1990.

Перекрестная толерантность. Перекрестной называют толерантность к веществам, похожим на длительно принимаемый препарат по строению и механизму действия. О перекрестной толерантности важно помнить при медикаментозном лечении больных, страдающих лекарственной зависимостью. Один из способов лечения зависимости — детоксикация — заключается в постепенном (для предотвращения абстинентного синдрома) снижении дозы вещества, вызвавшего зависимость; в конечном счете вещество полностью отменяют. В ходе детоксикации можно временно назначить какой-либо препарат, к которому имеется перекрестная толерантность. Например, у героиновых наркоманов развивается перекрестная толерантность ко всем опиоидам, и при детоксикации можно использовать любой стимулятор опиатных рецепторов.