Пищеварительная система

Категория:
«Фармакология».

ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Пищеварительный тракт представляет собой гладкомышечную трубку, выстланную изнутри эпителием, структура которого варьирует в зависимости от его функции. Функции пищеварительного тракта:

• проглатывание пищи;

• измельчение пищи на небольшие порции;

• превращение крупных молекул пищевых веществ в молекулы меньшего размера (аминокислоты, небольшие пептиды, углеводы, сахара и липиды) с помощью ферментов и других секретов, после чего они могут абсорбироваться в кровь и лимфу. Затем большая часть мелких молекул транспортируется в печень, где они используются как строительные блоки для синтеза незаменимых белков, углеводов и липидов;

• экскреция непереваренных и переваренных ранее веществ как ненужных продуктов;

• поддержание водного и электролитного баланса;

• регуляция секреции гормонов в различных сегментах пищеварительного тракта, обеспечивающая пищеварение и экскрецию.

• метаболизм многих лекарств и пищевых веществ.

Метаболическая и секреторная системы метаболизируют, транспортируют или секретируют эндогенные и экзогенные химические вещества и могут изменяться под влиянием химических веществ, включая лекарства. Клетки Купфера печени играют важную роль в иммунном ответе.

Печень также является частью системы желчных протоков. Она продуцирует и секретирует желчь, которая по желчным протокам транспортируется в желчный пузырь и сохраняется в нем, а оттуда поступает в двенадцатиперстную кишку, способствуя перевариванию жиров.

Печень имеет двойное кровоснабжение (рис. 16.1). Поступающая в нее кровь затем оттекает в венозную систему печени и печеночную вену.

Пищевод транспортирует размельченную непереваренную пищу из глотки в желудок, где начинается пищеварение

Длина пищевода составляет около 25 см, и он открывается в желудок в месте эзофагогастрального соединения. Желудок представляет собой расширенную часть пищеварительного тракта, где размельченная пища находится определенное время, в течение которого она размачивается и частично переваривается.

Эпителий желудка секретирует соляную кислоту, пищеварительные ферменты и слизь. В нем находятся также клетки, секретирующие гормоны. Кислота и пищеварительные ферменты превращают пищу в плотную полужидкую кашицу (химус), а слизь смазывает проглоченную пищу и защищает желудок от разъедающего действия кислоты и ферментов.

Печень — орган, выполняющий метаболические, секреторные и иммунные функции

Метаболические функции печени:

• анаболизм и катаболизм многих эндогенных веществ, в т.ч. гликогена и гемоглобина;

Рис. 16.1 Печень имеет два источника кровоснабжения. Во-первых, она получает кровь, обеспечивающую пищевые потребности гепатоцитов, из системного кровотока через печеночную артерию. Во-вторых, кровь поступает в печень через воротную вену после перфузии верхних отделов кишечника.

Печень подвергается воздействию веществ, переходящих в кровоток из любого места введения

Все вещества, включая лекарства, абсорбируются из верхнего отдела тонкой кишки и сразу же переносятся в печень через воротную вену, а вещества, присутствующие в общем кровотоке, могут достигнуть печени через печеночную артерию. Таким образом, принятые внутрь лекарства действуют на печень, попадая в нее через воротную вену и общий кровоток. Лекарства могут также секретироваться в желчь, которая через желчный проток экскретируется в просвет двенадцатиперстной кишки. Затем лекарство может реабсорбироваться и вновь попадать в печень через воротную вену. Этот феномен носит название энтерогепатической циркуляции лекарства (см. главу 4).

Толстая кишка состоит из слепой кишки, восходящей ободочной кишки, поперечной ободочной кишки, нисходящей ободочной кишки, сигмовидной кишки и прямой кишки

Основная функция толстой кишки состоит в превращении жидкого содержимого тонкой кишки в плотный, неперевариваемый остаточный материал (фекалии) путем интенсивной реабсорбции воды и растворимых солей из кишечного содержимого. Муцин необходим как смазочный материал для облегчения прохождения содержимого через толстую кишку.

Таблица 16.1 Причины повреждения желудочно-кишечного слизистого барьера и его лечение

Причина повреждения	Лечение
Инфекция Helicobacter pylori	Антибиотики + PPI или Н2-антагонисты
Повышенная кислотность	Снижение с помощью PPI, Н2-антагонистов или простагландинов
Уменьшение толщины слизистого слоя	Излечение язвы, простагландины и сукральфат стимулируют секрецию слизи
Снижение уровня бикарбонатов	Стимуляция с помощью простагландинов и сукральфата
Повышение уровня пепсина типа 1	Увеличение pH в желудке, связывание солями А13+ или сукральфатом
Снижение кровотока в слизистой оболочке	Кровоток повышают простагландины и сукральфат
Индуцированные НПВС эрозии слизистой оболочки	Отмена НПВС, или ЦОГ-2-избирательных НПВС, или замена НПВС с низким эрозивным потенциалом вместе с аналогами простагландинов

Пептическая язвенная болезнь

Пептическая язвенная болезнь (язва желудка, язвенная болезнь желудка) возникает в результате нарушения нормального баланса факторов, повреждающих или защищающих желудочно-кишечный слизистый барьер. Патологические факторы, ассоциированные с пептической язвенной болезнью, представлены в табл. 16.1. Другие известные факторы риска развития данного заболевания — это генетическая предрасположенность, курение и стресс. Helicobacter pylori (Н. pylori) играет существенную роль в патогенезе гастрита, пептической язвенной болезни и рака желудка.

Пептическая язвенная болезнь относится к хроническим рецидивирующим заболеваниям, и по меньшей мере 10% населения развитых стран больны язвенной болезнью желудка. Значительно более высокий процент в популяции имеют диспепсические симптомы в отсутствие язвы (неязвенная диспепсия). Во всем мире 50-80% взрослой популяции инфицированы Н. pylori — микроорганизмом, который без лечения способен персистировать десятилетиями. Однако не более чем у 10-20% инфицированных лиц развиваются пептическая язвенная болезнь или неоплазия, хотя гораздо большее число страдает гастритом низкой степени выраженности. Важным является то обстоятельство, что почти у всех пациентов с гастритом и дуоденальной язвой и 80-90% больных язвой желудка в полости желудка присутствует Н. pylori.

Факторы риска приобретенной инфекции Н. pylori служат предметом исследования. Создается впечатление о существовании положительной связи с более благоприятными экономическими условиями в период детства, однако в других сообщениях отмечают положительную связь с условиями жизни в тесноте и пребыванием в сельской местности. Неясны способы передачи инфекции: предполагают возможную роль контактов с животными и загрязненными сточными водами.

Дополнительными факторами, вызывающими развитие клинически выраженного заболевания у инфицированных индивидов, могут быть относительная вирулентность различных штаммов Н. pylori, генетические особенности индивидов, возраст и сопутствующие условия внешней среды. Значение каждого из этих факторов еще недостаточно выяснено. Вирулентные штаммы Н. pylori, обладающие цитотоксичностью и вызывающие пептическую язву, ассоциированы с геном vacА, однако роль этой связи далека от абсолютной.

Терапия пептической язвенной болезни должна предусматривать эрадикацию Н. pylori

Для снижения частоты рецидивов язвы желудка, ассоциированной с инфекцией Н. pylori, схема лечения должна включать эрадикацию Н. pylori. Многие клиницисты подчеркивают, что это условие необходимо выполнять во всех случаях пептической язвенной болезни. После излечения частота повторного возникновения дуоденальной язвы в течение 1 года может достигать 80%, если уничтожение Н. pylori не было предусмотрено, но менее 5%, если уничтожение Н. pylori входило в схему лечения. При отсутствии лечения, направленного на эрадикацию Н. pylori, частоту рецидивов можно снизить поддерживающими дозами ингибиторов секреции кислоты. Выбор наилучшего способа уничтожения Н. pylori всегда останется проблемой — отчасти по причине развития резистентности к основным используемым антибиотикам.

В настоящее время наиболее эффективной считают тройную терапию, проводимую по сравнительно простым и приемлемым схемам. Схемы двойной терапии — использование ингибиторов протонного насоса (PPI) в сочетании с одним антибиотиком — имеют неустойчивые показатели эффективности и более не рекомендуются. FDA рекомендует использование метронидазола или амоксициллина в сочетании с кларитромицином и PPI 2 раза в день в течение 14 сут. Выбор метронидазола или амоксициллина может зависеть от статуса резистентности местных форм Н. pylori. При использовании лучших схем тройной терапии следует ожидать более чем 90% уничтожения бактерий. Некоторые из проведенных в Европе исследований показали, что такой эффект (> 90% уничтожения) дает тройная терапия в течение 7 сут, однако другие авторы установили, что для получения подобного результата необходимо лечение в течение 14 сут. PPI мало различаются по их результативности или побочному действию.

В случаях резистентности PPI используют как часть четверной терапии вместе с амоксициллином и кларитромицином в сочетании с метронидазолом. PPI усиливают способность антибиотиков уничтожать Н. pylori, возможно, в результате повышения желудочного pH и улучшения стабильности и абсорбции антибиотиков.

Используют также комбинацию антагониста Н2-рецепторов ранитидина с висмутом (см. далее), и есть сообщения о хорошем эффекте в случае применения этой комбинации вместе с кларитромицином.

К общим недостаткам этих схем относят:

• возможное несогласие пациента с проводимым лечением;

• быстрое развитие резистентности, особенно к метронидазолу;

• появление побочной реакции на алкоголь в случае приема метронидазола;

• несоблюдение точного выполнения схемы лечения, особенно четверной терапии.

Ингибиторы секреции кислоты в желудке

Секреция кислоты желудком зависит от активации рецепторов гастрина и Н2, а также мускариновых (М3) рецепторов. Париетальные клетки (рис. 16.2)

локализованы в собственных (фундальных) железах слизистой оболочки желудка. Их уникальный кислотный насос содержится внутри везикул в цитозоле. Стимуляция клеток ведет к включению мембран этих везикул в канальцевые мембраны, обеспечивая тем самым секрецию кислоты. Во время стимуляции везикулы расходуются, однако их число восстанавливается в отсутствие секреции кислоты, которая зависит от активации рецепторов трех основных типов, экспрессированных базолатеральной мембраной париетальных клеток:

• рецепторов гастрина, реагирующих на гастрин, секретируемый G-клетками антрального отдела желудка;

• Н2-рецепторов, отвечающих на гистамин, который секретируется энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками, расположенными рядом с париетальными клетками;

• М3-рецепторов париетальных клеток, реагирующих на ацетилхолин, который высвобождается нейронами, иннервирующими париетальные клетки. Эти кишечные нейроны контактируют также со вставочными нейронами, мускариновые рецепторы которых относятся к подтипу М1. Мускариновые и гастриновые рецепторы обнаружены на ECL-клетках, а также на париетальных клетках, и стимуляция ECL-рецепторов ведет к повышенному высвобождению гистамина. Стимуляция различных рецепторов париетальных клеток действует посредством различных механизмов передачи сигнала (см. рис. 16.2), стимулируя секрецию кислоты. Гистамин стимулирует аденилилциклаз-ную систему, тогда как гастрин и ацетилхолин повышают уровень внутриклеточного Са2+, но с помощью различных механизмов.

Ингибиторы протонного насоса и антагонисты Н2-рецепторов подавляют секрецию кислоты париетальными клетками

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА. Пептические язвы, леченные ингибиторами секреции кислоты в желудке, заживают быстро, однако часто возникают рецидивы, если не была проведена эрадикация Н. pylori. Первым ингибитором протонного насоса был омепразол, сейчас применяют ряд структурно модифицированных бензимидазолов (табл. 16.2). Они ингибируют Н+/К+-зависимый АТФазный протонный насос, контролирующий Н+-секрецию из париетальных клеток в секреторные канальцы (см. рис. 16.2). Эти агенты ингибируют секрецию кислоты более чем на 90% и часто вызывают ахлоргидрию. PPI обладают ограниченной, супрессирующей Н. pylori активностью, однако по отдельности они не в состоянии полностью уничтожить Н. pylori. Было однозначно установлено, что PPI более эффективны в лечении пептической язвы, чем антагонист Н2-рецепторов фамотидин, ингибирующий секрецию кислоты примерно на 60%. PPI ингибируют конечный общий этап (Nа+/К+-АТФазный насос) секреции кислоты, индуцированной зависимыми от гистамина, гастрина и ацетилхолина механизмами (90% ингибиция). Пути метаболизма с участием ацетилхолина и гастрина Н2-антагонисты не ингибируют.

Рис. 16.2 Секреция кислоты париетальными клетками, (а) Гастрин и ацетилхолин (АХ) непосредственно стимулируют повышенную секрецию кислоты париетальными клетками, а также стимулируют секрецию гистамина энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками. Гистамин затем действует на Н2-рецепторы париетальных клеток (б). Н+/К+~АТФазный насос расположен в везикулах, которые сливаются с мембраной канальца при стимуляции и высвобождают Н+ в просвет; CI" транспортируется в просвет отдельной системой переноса. Париетальные клетки несут также рецепторы простагландина Е2 (ПГЕ2), стимуляция которых ингибирует секрецию кислоты. АДФ — адено-зиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; АТФаза — аденозинтрифосфатаза; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.

PPI — неактивные пролекарства, которые при кислом pH в канальцах превращаются в сульфенамид, ковалентно связываемый с SH-группами Н+/К+-АТФазы. Лекарство назначают в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием и медленным высвобождением, чтобы предотвратить образование сульфенамида в просвете желудка. В отличие от омепразола, сульфенамид не проходит легко через клеточные мембраны и поэтому накапливается в канальцах париетальных клеток. Это обстоятельство, а также уникальная природа насоса определяют то, что PPI оказывают слабое действие на ионные насосы в других местах организма. PPI действуют существенно дольше Н2-антагонистов, и их принимают 1 раз в сутки. Продолжительность действия PPI обусловлена необратимой ингибицией Н+/К+-АТФазного насоса. Однако эффект рабепразола менее длителен, чем других PPI (см. табл. 16.2).

Опасность длительного подавления секреции кислоты под влиянием PPI стала предметом дискуссий. Опубликованы сообщения об атрофических изменениях тела желудка спустя 36 мес лечения у некоторых пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), особенно при наличии у пациента гастрита до введения PPI. В подобной ситуации отмечено также заметное увеличение гиперплазии ECL-клеток. Однако более чем 10-летний опыт применения PPI показал, что их безопасность при длительном применении оказалась выше, чем предполагалось.

Таблица 16.2 Ингибиторы протонного насоса

Лекарственные средства	Биодоступность (%)	Элиминация	Т1/2 (час)	Примечания
Омепразол	45	Метаболизм в печени	0,5-1	Различия в клинической эффективности между PPI невелики, но некоторые данные показывают, что эзомепразол вызывает излечение чаще (эзомепразол доступен в Швеции, и это единственный изомер омепразол а)
Лансопразол	85	Метаболизм в печени	< 2	Пантопразол не ингибирует ферменты Р-450, тогда как у других PPI это свойство выражено в различной степени PPI частично метаболизируются CYP2C19, изоформой Р-450, обладающей генетическим полиморфизмом. Однако значение генетического контроля метаболизма PPI неясно
Пантопразол	77	Метаболизм в печени	1	Срок действия PPI значительно дольше, чем их период полувыведения, однако рабепразол действует более кратковременно, т.к. его влияние на протонный насос частично обратимо
Рабепразол	« 52	Метаболизм в печени	1-2	ППК всех PPI возрастает при болезнях печени, однако коррекция дозы не обязательна
Эзомепразол	64-90		1,5	Первый лицензированный препарат для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни «по необходимости», когда пациент принимает его для устранения симптомов Все PPI обладают некоторой способностью ингибировать Н. pylori in vitro

АНТАГОНИСТЫ Н2-рецепторов. К ним относят циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин — вещества, конкурентно блокирующие индуцированное гистамином высвобождение кислоты париетальными клетками (табл. 16.3).

Подавление секреции кислоты выражено менее, чем при использовании PPI, поскольку ингибируется лишь гистаминовый компонент. Хотя этого достаточно для излечения язвы у высокого процента пациентов, эффективность данных лекарств, безусловно, ниже, чем PPI. Прием в ночное время особенно важен для лечения язвы, поскольку кислотная буферизация ночью менее выражена. Принимают лекарство 2 раза в сутки или однократно на ночь в течение 4-8 нед. В настоящее время циметидин и фамотидин в некоторых странах отпускают без рецепта в упаковках, рассчитанных на применение в течение 2 нед для лечения диспепсии. Возможность неограниченного применения этих лекарств требует тщательного изучения, т.к. ингибиция ферментов системы цитохрома Р-450 печени может привести к снижению метаболизма лекарств, которые детоксифицируются этой системой.

Таблица 16.3 Антагонисты Н2-рецепторов, используемые для лечения пептической язвенной болезни

Лекарственные средства	Биодоступность (%)	Элиминация	Т1/2 (час)	Примечания
Циметидин	60-70	Через почки	1-3	Ингибирует ферменты Р-450
Ранитидин	50	Через почки/печень	2-3	Не влияет на ферменты Р-450
Фамотидин	40-50	Через почки/желчные пути	3-4	Не влияет на ферменты Р-450
Низатидин	95	Через почки	1,5	Не влияет на ферменты Р-450
Ранитидин цитрат висмута	ранитидин 50; висмут -	Через почки/печень	2-3	Диссоциирует в жидкости желудка на ранитидин и висмут; абсорбция висмута практически отсутствует, медленно экскретируется почками

Противоязвенные лекарства и препараты, используемые для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

• Ингибиторы протонного насоса и Н2-антагонисты редко вызывают побочные эффекты

• Циметидин и омепразол (но не ранитидин, низатидин или фамотидин) ингибируют ферменты цитохрома Р-450 печени. Циметидин и омепразол снижают метаболизм таких лекарств, как варфарин, теофиллин, фенитоин и экстази (наркотик)

• Н2-антагонисты редко вызывают гинекомастию

• PPI вызывают гипергастринемию

• PPI в 10 раз повышают риск возникновения инфекции, вызываемой Campylobacter, у пациентов старше 45 лет

• Сукральфат взаимодействует с тетрациклинами, циметидином, дигоксином и фенитоином

• Висмут окрашивает в коричневый цвет язык и фекалии

Лекарства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

• Подавление секреции кислоты способствует уничтожению Н. pylori антибиотиками

• Уничтожение Н. pylori снижает частоту рецидивов язвы

• Ингибиторы протонного насоса подавляют секрецию кислоты в большей степени, чем Н2-антагонисты

• Сукральфат и висмут способны повышать секрецию простагландинов, слизи и бикарбоната и уменьшать число Н. pylori

• Омепразол является лекарством выбора для лечения ГЭРБ

Если эрозии желудочно-кишечного тракта возникают в результате употребления НПВС, образование эрозий более эффективно предупреждают PPI по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов.

Другие лекарства, используемые для лечения пептической язвенной болезни

МИЗОПРОСТОЛ. Мизопростол представляет собой аналог простагландина E1. Эндогенные ПГЕ2 и ПГ12 играют важную роль в поддержании целостности слизистого гастродуоденального барьера (см. табл. 16.1), и предполагают, что синтез эндогенных ПГ в концентрациях, необходимых для целостности слизистого барьера, осуществляется путем, включающим участие фермента ЦОГ-1. НПВС, например аспирин, ингибируют ЦОГ-1 (см. главу 9), тем самым уменьшая синтез ПГ в слизистой оболочке, а возможно, и в париетальных клетках, что приводит к появлению эрозий, уменьшению заживления пептических язв и повышению секреции кислоты. Однако недавно проведенные исследования показывают, что ПГ, образующиеся в результате активности ЦОГ-2, также могут участвовать в поддержании целостности слизистого барьера и заживлении язвы. НПВС, обладающие большей избирательностью ингибирования ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1, например целекоксиб, вальдекоксиб и рофекоксиб, вызывают менее выраженные повреждения ЖКТ, чем не столь избирательные НПВС. Но повреждения ЖКТ устраняются не полностью в результате замены этих лекарств более старыми НПВС. В настоящее время этот класс веществ вызывает подозрение из-за повышенного риска нежелательных сердечно-сосудистых осложнений (см. главу 9); рофекоксиб недавно изъят из обращения. Таким образом, хотя эти лекарства обладают сниженной способностью вызывать желудочные эрозии, использовать их следует с осторожностью. Мизопростол может быть применен для лечения и предотвращения индуцированных НПВС повреждений при одновременном назначении с НПВС. Период полувыведения лекарства составляет 0,3 час, и оно быстро метаболизируется во время первого прохождения, превращаясь в мизопростоловую кислоту. Эффекты лекарства указаны в табл. 16.1. Побочные эффекты включают диарею и абдоминальные спазмы. Лекарство может вызвать сокращения матки, поэтому его не следует применять во время беременности. Могут также возникать меноррагия и постклимактерическое кровотечение. Хотя мизопростол заменил ПГ, применение которых становится реже под влиянием НПВС, некоторые работы показывают, что его эффективность как средства лечения или предупреждения индуцированных НПВС эрозий не выше, чем Н2-антагонистов.

СУКРАЛЬФАТ. Сукральфат представляет собой полимер алюминия и октасульфата сукрозы. В кислой среде алюминий высвобождается в анионной форме, которая связывается с тканями на дне язвы, создавая защитный барьер. Его системная абсорбция у здоровых людей минимальна, однако он накапливается в организме пациентов с нарушением функции почек. Сукральфат обладает антацидной активностью. Он повышает кровоток в слизистой оболочке, усиливает секрецию слизи, ПГ и бикарбоната и снижает активность пепсина (см. табл. 16.1). Сукральфат уменьшает также число Н. pylori и адгезию Н. pylori к слизистой оболочке желудка. Это может объяснить снижение частоты возникновения рецидивов язвы при его применении. Сукральфат следует принимать перорально 4 раза в день. Содержащийся в нем алюминий вызывает запор. Досмальфат — это более новый алюминиевый полимер, обладающий слизезащитными свойствами, как и золимиден.

ХЕЛАТ ВИСМУТА. Хелат висмута связывается на дне язвы и, подобно сукральфату, оказывает благоприятное действие на секрецию бикарбоната, пепсина, слизи и ПГ. Хелат висмута используют в классической схеме тройной терапии пептической язвы, ассоциированной с Н. pylori. Чаще всего висмут заменяют другими средствами и в настоящее время применяют лишь в случаях резистентности. Как монотерапию его назначают редко, т.к. он обладает лишь умеренной активностью в отношении Н. pylori и элиминирует бактерии только в 20% случаев. Принимают висмут перорально 4 раза в день. Он абсорбируется в минимальном количестве, и это количество медленно элиминируется с мочой. При заболеваниях почек висмут в отсутствие элиминации может вызвать энцефалопатию, в связи с чем его применение ограничено сроком 6 нед.

Таблица 16.4 Антациды, используемые для лечения пептической язвенной болезни

Антацид	Соль	Побочные эффекты	Примечания
Алюминий	Гидроксид	Запоры	Все антациды требуют приема до 4 раз в день
Магний	Карбонат/трисиликат	Диарея	Уменьшает pH-зависимое действие пепсина; Аl3+ и Мg2+ связывают и инактивируют пепсин
Кальций	Карбонат	Высокодозная гиперкальциемия	Ускоряет заживление язв, однако надежных данных немного; заживление идет медленнее, чем при использовании Н2-антагонистов и PPI
Комплекс алюминий/магний + кальций/магний	Гидроксид/карбонат
Натрий	Бикарбонат	Алкалоз при длительном применении	Повышение pH в желудке под влиянием антацидов или Н2-антагонистов и PPI может повредить чувствительное к pH кишечное покрытие при назначении других лекарств
Препараты альгиновой кислоты	Комплекс алюминий/ магний + альгиновая кислота	См. раздел «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь»

ПИРЕНЗЕПИН. Пирензепин представляет собой антагонист мускариновых М1рецепторов нервной системы кишечника и в меньшей степени — М3-рецепторов париетальных клеток, хотя тип мускариновых рецепторов ECL-клеток точно не установлен. Пирензепин ингибирует секрецию кислоты и пепсина, однако лекарства этого класса относительно редки как средства первого выбора вследствие частого возникновения антихолинергических побочных эффектов (сухость во рту, затуманенное зрение).

АНТАЦИДЫ. Антациды состоят из солей Аl3+ и Mg2+, реже из солей Na+ и Са2+. Применяют их при неязвенной диспепсии и ГЭРБ (см. далее) (табл. 16.4). Они нейтрализуют кислоту и повышают pH в желудке. Поддерживающий режим применения антацидов снижает частоту рецидивов дуоденальных язв на протяжении года по сравнению с плацебо, и в одной из работ показано, что антациды так же эффективны, как и поддерживающий режим с использованием антагонистов Н2-рецепторов. О других побочных эффектах см. табл. 16.4.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью страдает 1 из 10 индивидов. При ГЭРБ происходит обратный ток (рефлюкс) содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод, что может привести к воспалению слизистой оболочки пищевода (эзофагит). При хроническом течении заболевание превращается в эрозивный эзофагит, и происходит трансформация многослойного плоского эпителия пищевода в однослойный цилиндрический эпителий желудочного типа (метаплазия пищевода Барретта). Это состояние считают предраковым, увеличивается риск развития аденокарциномы пищевода. ГЭРБ часто ассоциирована с растяжением желудка, кратковременным снижением тонуса нижнего сфинктера пищевода и ослабленной перистальтикой пищевода, хотя в тяжелых случаях эрозивного эзофагита рефлюкс может наблюдаться в отсутствие уменьшения тонуса нижнего сфинктера пищевода. В результате такой ассоциации гастродуоденальное содержимое с низким pH остается в пищеводе в течение времени, достаточного для возникновения повреждений слизистой оболочки вследствие тенденции продвижения содержимого вверх. Такое продвижение у пациентов с ГЭРБ контрастирует с тем, что происходит у индивидов при отсутствии ГЭРБ, когда рефлюкс влечет за собой усиленную перистальтику пищевода и его быстрое опорожнение. Нейтрализация содержимого пищевода секретами пищевода и слюнных желез представляет важный защитный механизм. Кроме того, может иметь значение неадренергический нехолинергический контроль, частично осуществляемый посредством оксида азота и холецистокинина, индуцирующих расслабление нижнего сфинктера пищевода.

Взаимосвязь Н. pylori и ГЭРБ выяснена не до конца. В ряде исследований показано, что может происходить ухудшение симптомов ГЭРБ у некоторых пациентов, когда Н. pylori элиминируется. Выяснение этого явления требует дальнейших исследований.

АХАЛАЗИЯ. При этом состоянии происходит уменьшение нитрергических нейронов в сфинктере, и тонус нижнего сфинктера пищевода возрастает. Повышенный тонус может быть снижен местным введением ботулинового токсина, который предотвращает высвобождение ацетилхолина окончаниями парасимпатических нервов (см. главу 8).

Лекарства, используемые для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, усиливают сократительную способность ЖКТ, повышают тонус сфинктера и снижают секрецию кислоты и желчи

Схема лечения ГЭРБ зависит от тяжести заболевания (рис. 16.3). Случайные, неосложненные эпизоды ГЭРБ (изжога) пациенты чаще всего устраняют самостоятельно, принимая антагонисты Н2-рецепторов или антациды.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА. Ингибиторы протонного насоса являются лекарствами выбора при умеренных или тяжелых симптомах ГЭРБ и эзофагита. Многие независимо проведенные клинические исследования показали превосходство PPI над Н2-антагонистами или сукральфатом. В целом PPI улучшают симптоматику в течение нескольких дней и излечивают эзофагит за 4-8 нед. По-видимому, повышение pH в пищеводе не увеличивает реальный риск возникновения злокачественного роста. Недавно в клинической практике для лечения ГЭРБ стали применять эзомепразол-магний.

АНТАГОНИСТЫ Н2РЕЦЕПТОРОВ. Эти лекарства считают менее эффективными, чем PPI, при лечении ГЭРБ, но 12-недельный курс терапии антагонистами Н2-рецепторов в 75% случаев приводит к излечиванию пациентов с эрозивным эзофагитом. Этот процент не увеличивается при 24-недельном курсе терапии. Однако другие авторы утверждают, что эффекты антагонистов Н2-рецепторов симптоматические и ожидаемое излечение не наступает.

Рис. 16.3 Места действия лекарств, применяемых для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. LES — нижний сфинктер пищевода; PPI — ингибиторы протонного насоса.

АНТАЦИДЫ И АЛЬГИНОВАЯ КИСЛОТА. При неосложненном эзофагите (изжога) можно назначить антациды Mg2+ и Аl3+ в сочетании с альгиновой кислотой — инертным веществом, которое вспенивается в кислоте и образует слой на содержимом желудка, тем самым ослабляя рефлюкс. Пенистый слой имеет высокий pH, однако основной благоприятный эффект этих препаратов может быть связан с антацидными компонентами. Доступны также альгинаты в сочетании с антагонистом Н2-рецепторов циметидином.

ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА. При ГЭРБ про-кинетическое лекарство, повышающее сократительную способность желудка и тем самым ускоряющее его опорожнение, способно облегчить симптомы, особенно если они не слишком тяжелые. В отдельности эти лекарства при ГЭРБ не применяют, а используют как вспомогательное средство в дополнение к PPI и Н2-антагонистам. Метоклопрамид и домперидон представляют собой антагонисты дофаминовых рецепторов типа 2 (D2) и стимуляторы рецепторов 5-гидрокситриптамина.

Кроме того, в исследованиях на животных было показано, что метоклопрамид может действовать на вставочные нейроны 5-НТ4 нервной системы ЖКТ, что приводит к высвобождению ацетилхолина, повышению сократительной активности желудка и его опорожнения, хотя отсутствуют убедительные доказательства, что у человека имеет место тот же механизм действия.

Однако прокинетический эффект, оказываемый на желудок человека, а также повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода, видимо, обусловливают благоприятный результат при лечении ГЭРБ (см. рис. 16.3). Данные о том, что метоклопрамид способен излечить эрозированный пищевод, немногочисленны. Это лекарство оказывает также антихолинергический эффект и действует на ЦНС, блокируя дофаминовые рецепторы. Домперидон, D2-антагонист, не проникающий через гематоэнцефалический барьер, является равноценной заменой метоклопрамида. Оба эти лекарства используют для устранения тошноты и рвоты.

Запор

Нормальная сократительная функция ЖКТ регулируется ЦНС, нервной системой кишечника и желудочно-кишечными гормонами. Существует много причин запора, однако в конечном итоге он возникает в результате отсутствия изгоняющих сокращений толстой кишки, что может быть связано либо с уменьшением, либо с повышением сегментарных сокращений. У некоторых пациентов могут быть аномалии продвижения содержимого непосредственно в проксимальных или дистальных частях толстой кишки. Частота нормальной дефекации при сформированном стуле может варьировать от 3 раз в сутки до 1 раза каждые 3 сут.

Частота возникновения тяжелого хронического запора, исключая запоры при органических заболеваниях или ятрогенные причины, неизвестна, однако она, безусловно, выше у женщин по сравнению с мужчинами. Определение запора также туманно; иногда запором именуют изменение частоты дефекации, а иногда — затрудненную дефекацию.

Запор лечат путем коррекции диеты, отменой лекарств, способных вызвать запор, лечением уже существующих заболеваний и назначением слабительных средств.

Слабительные лекарственные средства

Механизм действия слабительных средств показан на рис. 16.4. Подробная информация, касающаяся общеупотребительных слабительных, приведена в табл. 16.5. Слабительные часто используют не по назначению: например, при нарушении питания их применяют с целью уменьшения количества принимаемых калорий. Иногда применение слабительных может скрыть имеющееся заболевание (например, непроходимость).

СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ УВЕЛИЧЕНИЕ ОБЪЕМА СОДЕРЖИМОГО КИШЕЧНИКА. Запор и диарею можно лечить приемом пищи, содержащей волокнистые компоненты. Непереваренные волокна (например, пшеничные или цитрусовые отруби) являются легкодоступным неперевариваемым источником грубоволокнистой клетчатки, если нормальная, сбалансированная пища не содержит достаточного количества волокнистых компонентов. Для получения эффекта может потребоваться несколько дней, и такая диета способна вызывать метеоризм. Пищевые волокна действуют, абсорбируя воду и способствуя бактериальному росту, и по мере набухания они растягивают кишечник и усиливают перистальтику. Другие слабительные этого типа включают растительные препараты, полученные из шелухи семян Plantago orata (испагула), смолистых выделений Sterculia urens (стеркулия) и метилцеллюлозы, они более приятны на вкус и не содержат клейковины; некоторые препараты не содержат также сахаров. Они оказывают такое же действие, как отруби, но стеркулия содержит полисахариды, которые расщепляются бактериями, и образовавшиеся жирные кислоты могут оказывать дополнительный осмотический эффект. Предполагается, что волокна нормализуют текстуру стула, поэтому их используют также для лечения пациентов, у которых частый жидкий стул (см. далее).

Рис. 16.4 Механизм действия слабительных. Слабительные средства, вызывающие увеличение объема содержимого кишечника, абсорбируют воду, при набухании медленно растягивают толстую кишку и усиливают перистальтику; осмотические слабительные средства усиливают перистальтику за счет увеличения объема жидкости в кишечнике; стимулирующие (раздражающие) слабительные средства стимулируют нервную систему кишечника; средства, вызывающие разжижение фекалий, повышают секрецию жидкости в кишечник.

ОСМОТИЧЕСКИЕ СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. Осмотические слабительные получили широкое распространение. Они плохо абсорбируются и увеличивают объем жидкости в тонкой кишке и толстой кишке из-за осмотического эффекта и усиления перистальтической подвижности.

Таблица 16.5 Лекарственные средства, применяемые для лечения запора*

Слабительные, увеличивающие объем химуса (отруби, испагула, стеркулия, метилцеллюлоза)	★
Сенна	Минимальная абсорбция: при пероральном приеме действие начинается через 1 2 час, при ректальном введении — менее чем через 2 час
Бисакодил	Применяют перорально или ректально. Абсорбция минимальна, но действует относительно быстро: через 6-8 час после перорального приема и менее чем через 1 час после ректального введения
Лактулоза	При пероральном приеме абсорбируется плохо, в толстой кишке расщепляется на активные кислоты. Действует через 1-2 сут
Докусат	Действует как сурфактант. Абсорбция минимальна. Действует до 3 сут
Сульфат магния	Действует в течение б час. Абсорбируется до 30%. Элиминируется почками
Дантрон	Оказался канцерогенным для животных. Применение ограничено терминальной стадией болезни. Повреждает печень
Пикосульфат натрия	Используют только перед операцией на толстой кишке
*Поскольку в большинстве случаев абсорбция лекарств минимальна, их уровень в плазме незначителен. Побочные эффекты всех лекарств — метеоризм, колики, дискомфорт в брюшной полости.

Лактулоза относится к часто применяемым слабительным; она представляет собой полусинтетический дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы. Она поступает в неизмененном виде в толстую кишку и затем расщепляется бактериями на молочную и уксусную кислоты, действующие осмотически, повышая объем жидкости и снижая pH. Эффект сохраняется 2-3 сут. Соли Mg2+ и кислый фосфат Na+ используют реже, чем лактулозу. Они плохо абсорбируются и осмотически активны. Mg2+ повышает также синтез холецистокинина, который усиливает двигательную активность толстой кишки и секрецию жидкости в его просвет.

СТИМУЛИРУЮЩИЕ КОНТАКТНЫЕ И РАЗДРАЖАЮЩИЕ СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. Стимулирующие контактные и раздражающие слабительные средства не следует использовать в течение длительного времени. Они действуют несколько часов, имеют ограниченное применение и способны вызывать длительные патологические явления. К таким средствам относят:

• сенну — растительный алкалоид, получаемый из листьев растений рода Cassia. Содержащиеся в них антрахиноны гидролизуются кишечными бактериями с образованием гликозидов, а затем антраценов. Они стимулируют нервную систему кишечника, способствуют переходу жидкости через стенку кишечника в его просвет и усиливают перистальтику;

• бисакодил — дифенольное соединение, подобное фенолфталеину. Для быстрого эффекта его можно вводить ректально;

• дантрон обладает свойствами, сходными с таковыми сенны, однако он оказался канцерогенным в экспериментах на животных, и его применяют лишь у неизлечимо больных;

• пикосульфат натрия часто используют при эндоскопии или операциях на толстой кишке. Механизм действия лекарств этой группы исследован недостаточно, однако предполагают, что они повреждают клетки кишечника и ослабляют межклеточные связи. Они стимулируют синтез ПГ, цАМФ и, возможно, холецистокинина, а также вазоактивного интестинального полипептида. Все эти изменения могут влиять на баланс жидкости и моторику кишечника.

Постоянное применение антрахиноновых слабительных может привести к меланозу толстой кишки — сохраняющейся годами черной окраске слизистой оболочки. Длительный прием стимулирующих слабительных может вызвать образование катартической кишки — прогрессирующего ухудшения функции толстой кишки, способного усилить уже существующую дисфункцию кишечника.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ РАЗЖИЖЕНИЕ КИШЕЧНОГО СОДЕРЖИМОГО. Докусат представляет собой диоктил-натрий-сульфосукци-нат. Он обладает свойствами детергента, повышает секрецию жидкости в кишечнике и слабо стимулирует моторику кишечника. Благоприятный эффект наступает в течение 1-2 сут.

Длительное применение слабительных средств

• При длительном применении стимулирующих (раздражающих) слабительных средств возможно образование катартической кишки со снижением моторики, способной усилить любое, уже существующее, заболевание кишечника

• Возможно поражение нервной системы кишечника

• Возможно нарушение баланса электролитов

ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА. Бетанехол, метопрокламид и налоксон стимулируют моторику кишечника, однако их применение при лечении тяжелого хронического запора описано недостаточно.

Диарея

Причины диареи многообразны и включают:

• наличие хронического заболевания (например, утрата нормальной функции слизистой оболочки при воспалительном заболевании кишечника, реакции со стороны кишечника, синдром аномальной моторики при раздражении толстой кишки, мальабсорбция, эндокринные нарушения, например тиреотоксикоз);

• наличие инфекционных агентов;

• применение лекарств;

• психологические факторы.

Острая секреторная диарея обычно возникает в результате инфекции.

Острая инфекционная диарея широко распространена и обыкновенно длится несколько дней. Общей причиной является острый вирусный гастроэнтерит, и у детей в качестве возбудителя обычно идентифицируют ротавирус. Во многих случаях, особенно у взрослых, вирусный агент идентифицировать не удается, однако из числа бактериальных патогенов часто выделяют Campylobacter.

Во всем мире от острой диареи (главным образом инфекционного происхождения) ежегодно погибают до 5 млн людей, и основной причиной является дегидратация. Примерно 85% погибших составляют дети в возрасте до 2 лет, и многих из них можно было бы спасти простыми средствами. В Великобритании около 12 детей в возрасте до 1 года погибают ежегодно от инфекционной диареи, тогда как 20% всех консультативных медицинских учреждений в Великобритании предназначены для детей в возрасте до 2 лет с острой диареей.

Интенсивность лечения острой диареи зависит от дифференциального диагноза и возраста пациента. Маленькие дети особенно склонны к дегидратации, т.к. ежедневное 15% обновление массы их тела составляет вода. Для выбора лечения важно также установить, инвазируют ли энтеропатогенные бактерии кишечник (табл. 16.6):

• при диарее, вызванной инвазивными бактериями, стул обычно кровянистый и необильный;

• адгезивные, но не инвазивные энтеротоксигенные бактерии продуцируют токсины, способные повышать уровень цАМФ или цГМФ, приводя к массивной секреции СГ, а затем воды и Na+.

Молекулярные механизмы действия холерного токсина связаны с АДФ-рибозилированием а-субъединицы ГТФ. После этой ковалентной модификации ГТФазная активность этой субъединицы утрачивается, приводя к длительному воздействию аденилилциклазы посредством ГТФ. Каждый час пациент может терять более 1 л жидкости, однако при эффективной регидратации наблюдается тенденция к прекращению инфекции.

Следует иметь в виду, что диарея вместе с рвотой (см. далее) представляет собой часть защитного механизма, направленного на освобождение организма от инвазирующих микроорганизмов.

Приблизительно у 20% лиц, прибывающих за границу, происходят эпизоды острой диареи. Установлено, что в основном инфекции вызывают неинвазивные Е. coli (40%), Shigella (10%), Campylobacter jejuni (3%), простейшие (5%) и вирусы (10%), в 22% случаев патогены не были изолированы. Такой профиль микроорганизмов совершенно отличен от состава патогенов, вызывающих инфекцию дома.

Ротавирус представляет собой наиболее важный патоген, индуцирующий дегидратирующую диарею у детей как в развитых, так и в развивающихся странах. В США ежегодно регистрируют 3,5 млн случаев диареи, вызываемой этим вирусом у детей, и около 125 связанных с данным заболеванием летальных исходов. Во всем мире насчитывают 800 000 случаев гибели от ротавирусного гастроэнтерита. Проходят успешные испытания вакцины против некоторых штаммов вируса.

Главное в лечении острой диареи — это устранение дегидратации, а не борьба с жидким стулом.

Оральная регидратирующая терапия

Оральная регидратирующая терапия — основное лечение острой диареи, и ее незамедлительное проведение спасает многие жизни. Во многих случаях, особенно если заболевание имеет вирусную природу, оральная регидратация — это единственное, что необходимо, однако при сильном нарушении баланса электролитов нужна внутривенная терапия. Оральная регидратирующая терапия не сразу снижает интенсивность диареи, однако абсорбция вводимых электролитов приводит к устранению дисбаланса электролитов и ацидоза, восстанавливает баланс жидкости, в то время как защитные системы организма элиминируют патогены. Успех лечения зависит от питания и физического статуса пациента. Существует несколько препаратов для перорального применения (в форме порошков).

РЕКОМЕНДУЕМОЕ ВОЗ СРЕДСТВО ДЛЯ ОРАЛЬНОЙ РЕГИДРАТИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ. Для оральной регидратирующей терапии ВОЗ рекомендует средство:

• NaCl 3,5 г/л (Na+ 90 ммоль/л);

• КС1 1,5 г/л (К+ 20 ммоль/л);

• цитрат Na 2,9 г/л (цитрат 30 ммоль/л);

• хлорид (80 ммоль/л);

• глюкоза 20 г/л (111 ммоль/л).

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ. Другие препараты содержат значительно меньше Na+, чем средство, предлагаемое ВОЗ, которое иногда вызывает гипернатриемию, и в развитых странах, возможно, следует применять составы, содержащие меньше Na+ (примерно 50 ммоль/л). Ясно, что для приготовления регидратирующих растворов необходимо использовать источники неинфицированной воды. Следует добавлять нужное количество воды, чтобы избежать усиления дегидратации, если раствор слишком концентрирован. И действительно, в препарате ВОЗ раствор слабо гипертоничен. Некоторые препараты вместо цитрата содержат НС03~, однако при жаре такой раствор портится быстрее. Были проведены испытания препаратов, в которых гипотонический раствор содержал полимер глюкозы; при его применении потеря объема жидкости снижалась на ~ 30% по сравнению с контролем (отсутствие лечения). Использование глюкозы необходимо, т.к. она повышает абсорбцию Na+ посредством котранспортера Ка+/глюкоза и увеличивает абсорбцию воды. Вместо глюкозы были использованы также аминокислоты и даже вареные хлебные злаки; результаты сходны с полученными при использовании рецепта ВОЗ.

Таблица 16.6 Свойства энтеропатогенных микроорганизмов, вызывающих диарею

Лекарственные средства для лечения диареи

Антидиарейным действием обладают многие лекарства, изменяющие моторику кишечника и увеличивающие время для абсорбции жидкости, хотя лишь немногие из них применяют для лечения острой инфекционной диареи. Эти лекарства ускоряют абсорбцию, не только замедляя прохождение содержимого кишечника, но и непосредственно воздействуя на этот процесс.

ОПИАТОПОДОБНЫЕ АНТИДИАРЕЙНЫЕ СРЕДСТВА. Опиатоподобные антидиарейные средства включают:

• дифеноксилат и лоперамид — вещества, родственные меперидину;

• кодеин — агент, близкий морфину.

Эти вещества действуют на опиатные μ-рецепторы сплетения Ауэрбаха и, возможно, на рецепторы 5-НТ. Предполагают, что они модулируют высвобождение ацетилхолина, уменьшая перистальтическую активность, однако усиливают сегментарную активность и тонус, а также увеличивают время прохождения. Действуя на опиатные рецепторы, они способны усиливать абсорбцию. Хотя эти лекарства используют многие годы, трудно сделать обобщающий вывод о результатах их применения, поскольку оно в значительной степени основано на индивидуальном предпочтении и противоречивых рекомендациях.

Пациенты с вирусным гастроэнтеритом или «диареей туристов» в целом не нуждаются в антидиарейном лечении, однако опиаты могут снизить продолжительность диареи примерно на 12 час. Некоторые сообщения содержат указания на то, что эти лекарства не следует применять при инфекциях, вызванных энтероинвазивными бактериями, например Shigella (см. табл. 16.6), поскольку препараты замедляют клиренс микроорганизмов, удлиняя диарею и сопутствующую лихорадку, но другие авторы указывают, что это не имеет значимого клинического эффекта.

Ко-фенотроп представляет собой комбинацию дифеноксилата и атропина. Он может вызвать типичные антимускариновые побочные эффекты (затуманенность зрения, сухость во рту), и данные о преимуществе этой комбинации немногочисленны. Период полувыведения дифеноксилата составляет 2-3 час, он метаболизируется ферментами печени и с трудом проникает через гематоэнцефалический барьер.

Антидиарейные опиаты

• Кодеин и дифеноксилат, но не лоперамид проникают через гематоэнцефалический барьер, вызывают эйфорию и угнетение дыхания, особенно у детей

• Эти лекарства могут замедлять клиренс энтероинвазивных бактерий, например Shigella, однако некоторые исследователи полагают, что это не имеет значимого клинического эффекта

• Постоянное применение опиатов может вызвать паралитический илеус и мегаколон

Лоперамид оказывает относительно избирательное действие на кишечник; его Т1/2 = 10-12 час в результате энтерогепатического рециркулирования, что удлиняет пребывание лекарства в кишечнике. Дифеноксилат и лоперамид могут вызвать запор, колики и сонливость, а также вздутие и паралитическую непроходимость кишечника (см. главу 8).

МОДИФИКАТОРЫ СТУЛА. Модификаторы стула, например адсорбирующую глину, каолин, назначают в сочетании с морфином. Каолин увеличивает объем содержимого кишечника, улучшая консистенцию стула. Другие увеличивающие объем агенты, например пшеничные отруби, повышают вязкость стула. При использовании такого рода агентов важно поддерживать баланс жидкости и электролитов. Каолин способен также абсорбировать токсины, хотя этот эффект относится к случайным.

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ. Антибиотикотерапию диареи следует назначать с осторожностью. В развитых странах она редко требуется для лечения обычной приобретенной инфекционной диареи, поскольку это заболевание имеет вирусную природу. При тяжелой холере и инфекции, вызванной Salmonella typhimurium, можно применить тетрациклин, хотя серьезные вспышки инфекций могут быть вызваны резистентными патогенами, как это случилось в 1994 г. в Танзании при вспышке холеры в лагере беженцев из Руанды. Если возбудителем является Shigella, можно использовать ампициллин, хотя опять же существуют значительные индивидуальные вариации с высоким уровнем резистентности у некоторых штаммов, и становится необходимым применение других антибиотиков. Campylobacter jejuni чувствителен к эритромицину или ципрофлоксацину. Рифаксимин является ингибитором белка рибосомной субъединицы 50S и ДНК-направленной РНК-полимеразы, который иногда используют для лечения инфекций ЖКТ. Эртапенем натрий, ингибитор синтеза клеточной стенки бактерий, также эффективен при лечении инфекций ЖКТ.

Лекарства для лечения диареи и запора

• Первостепенное значение в терапии диареи принадлежит регидратации

• Опиаты уменьшают перистальтику и повышают общий тонус кишечника

• Необходимость применения антибиотиков возникает лишь в случае специфической инфекционной диареи, например при холере

• Механизмы действия слабительных включают осмотический эффект, увеличение объема содержимого кишечника, раздражение, стимуляцию нервной системы кишечника и разжижение фекалий

• Слабительные, увеличивающие объем, действуют через несколько суток, а раздражающие слабительные — через несколько часов

Таблица 16.7 Лекарственные средства, способные вызвать диарею или запор
Запор	Диарея
Соли Аl3+	Соли Мg2+
Антихолинергические средства	Эритромицин
Антидепрессанты	Ампициллин
Препараты Fe3+	Прокинетические средства
Спазмолитические средства	Теофиллин
Опиаты	Индометацин
Антагонисты Са2+	Препараты Fe3+
Симпатомиметические средства	Леводопа
	Пропранолол
	Парасимпатикомиметики

Использование антибиотиков широкого спектра действия привело к развитию высокого уровня резистентности многих энтеропатогенных бактерий. Применение антибиотиков, которые наряду с патогенами пагубно влияют на нормальную кишечную флору, может привести к избыточному росту некоторых микроорганизмов. Например, Clostridium difficile может вызвать тяжелый псевдомембранозный колит, требующий лечения метронидазолом или ванкомицином. Общеупотребительные лекарства, способные вызвать диарею или запор, приведены в табл. 16.7.

Синдром раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой расстройство, проявляющееся в виде болей в животе, диареи или запора, из-за чего возникла не слишком удачная субклассификация — зависимый от диареи или запора СРК. Симптомам со стороны ЖКТ могут сопутствовать сонливость, частое мочеиспускание, беспокойство и депрессия. Считают, что заболевание охватывает до 15% популяции. У пациентов обычно присутствует гиперчувствительность, особенно толстой кишки, однако этиология заболевания остается неясной; она может включать и психологический компонент. Лекарственная терапия СРК относительно неспецифична, как это свойственно заболеваниям с неизвестной этиологей. Данных об эффективности лекарств немного, и в лечении высок удельный вес плацебо. Используемые при СРК лекарства перечислены в табл. 16.8.

Средства, используемые для лечения синдрома раздраженного кишечника

Спазмолитические средства, например мебеверин и дицикломин, действуют как непосредственно, так и путем ингибиции мускариновых рецепторов. Мебеверин и дицикломин хорошо абсорбируются, имеют короткий T1/2 и метаболизируются в печени. Для лечения диареи и запора используют антидиарейные и слабительные средства (см. ранее).

АГОНИСТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА. Роль серотонина в деятельности ЖКТ многообразна. Кишечник содержит множество подтипов рецепторов 5-НТ, различающихся по своему распределению. Рецепторы могут располагаться на вставочных нейронах кишечника или мембранах различных нейронов. Стимуляция рецепторов одного и того же подтипа, имеющих разную локализацию в ЖКТ, может оказать противоположный эффект на моторику. 5-НТ влияет на сократительную способность ЖКТ и на секрецию электролитов и воды эпителиальными клетками.

Таблица 16.8 Лекарства, применяемые для лечения синдрома раздраженного кишечника
Лекарственные средства	Действие Т1/2 (час)	Примечания
Мебеверин	Прямое действие на гладкие мышцы 2,5
Дицикломин	Антимускариновый и прямой эффекты 9-10	Антимускариновые побочные эффекты
Тегасерод	Агонист рецептора 5-НТ4	Исследования показали различную эффективность у женщин при СРК с преобладанием запора
Антидепрессанты		См. главу 8

Тегасерод — частичный агонист 5-НТ4, эффективный в лечении СРК с преобладанием запора. Данных о длительном положительном эффекте этих лекарств недостаточно.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ. При лечении СРК используют трициклические и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, однако необходимы дальнейшие исследования для выяснения их эффективности.

Воспалительное заболевание кишечника

Частота возникновения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), которое включает язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона, составляет около 1 : 10 ООО в год. Этиология язвенного колита и болезни Крона неизвестна, однако эти заболевания имеют много общего. Предполагается роль многоочаговых инфарктов и вызываемой Mycobacterium и другими патогенами инфекции, но значение этих факторов до конца не изучено. Не исключено также участие непатогенной кишечной флоры. Возможно влияние генетических факторов, условий окружающей среды, а также изменений со стороны иммунной системы слизистых оболочек.

Заболевание характеризуется внезапными обострениями (с хроническим воспалением кишечника, которое может сопровождаться лихорадкой и анемией) и периодами ремиссии. Обычные явления — частый, кровянистый, жидкий стул и боли в животе; пациенты склонны к инфекциям.

Для лечения воспалительного заболевания кишечника используют аминосалицилаты, глюкокортикостероиды и иммуносупрессивные средства

АМИНОСАЛИЦИЛАТЫ. Аминосалицилаты, например сульфасалазин, широко применяют при лечении язвенного колита и болезни Крона для поддержания ремиссии. Эти лекарства имеют ограниченное применение при терапии острых рецидивов. Сульфасалазин расщепляется кишечной флорой в основном в слепой и ободочной кишке с образованием активных компонентов — 5-аминосалицилата (ASA) и сульфапиридина, которые, видимо, обусловливают побочные явления — тошноту, токсическое действие на эритроциты и олигоспермию. Механизм действия 5-ASA неизвестен. Использование сульфасалазина для лечения болезни Крона в значительной степени ограничено местом его расщепления (т.е. случаями поражения ободочной кишки) (табл. 16.9).

Мезаламин представляет собой 5-ASA, а олсалазин — две молекулы 5-ASA, соединенные диазосвязью. Эта связь расщепляется в кишечнике. Оба препарата вызывают меньше побочных эффектов, чем сульфасалазин, однако олсалазин может вызвать диарею у некоторых пациентов.

Аспирин ухудшает ВЗК, и назначать его не следует.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ. Глюкокортикостероиды широко применяют для лечения рецидивов ВЗК. Механизм действия глюкокортикостерондов как противовоспалительных препаратов рассмотрен в главах 9, И и 12. Глюкокортикостероиды имеют ограниченное применение в поддержании ремиссии. Побочные эффекты на эндокринную систему (см. главу 11) приводят к развитию местного действия. Некоторые глюкокортикостероиды, например будесонид, плохо всасываются.

Антитела ФНО-а

Инфликсимаб — это первые моноклональные антитела, применение которых разрешено при лечении болезни Крона. ФНО-а участвует в синтезе провоспалительных цитокинов, например IL-1, что приводит к эозинофильной и нейтрофильной активации и инфильтрации. Инфликсимаб вводят в/в курсами инъекций с интервалами несколько недель, что индуцирует ремиссии длительностью несколько месяцев. Безопасность при длительном применении все еще служит предметом исследований. Инфликсимаб используют также при лечении артрита (см. главу 15). Этанерцепт — другие антитела ФНО-а, применяемые при лечении артрита. Продолжают исследование их эффективности при лечении ВЗК.

Лекарства и воспалительное заболевание кишечника

• Аминосалицилаты, например мезаламин и олсалазин, поддерживают ремиссию

• Глюкокортикостероиды эффективны при острых рецидивах заболевания

• Плохо абсорбирующиеся глюкокортикостероиды (например, будесонид) слабо влияют на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

• НПВС осложняют воспалительное заболевание кишечника

Таблица 16.9 Лекарства, используемые для лечения воспалительного заболевания кишечника
Лекарственные средства		Т1/2 (час)	Примечания
Аминосалицилаты	Сульфасалазин (5-ASA = сульфапиридин)	5-ASA 4-10	Расщепляется в толстой кишке с образованием активного 5-ASA
	Мезаламин (5-ASA)	0,5-1	Применяют в виде энтеропрепарата
	Олсалазин (5-ASA 1 5-ASA)		Расщепляется в толстой кишке с образованием активного 5-ASA
	Балсалазид	Неизвестен	Расщепляется в толстой кишке
	(5-ASA = 4-амино-бензоил-β-аланин (инертный носитель))		с образованием активного 5-ASA Системная абсорбция медленная и вариабельная
	Мезалазин	4	Можно вводить ректально
Антитела ФНО-а	Инфликсимаб	9,5 сут	Вводят в/в
Глюкокортикостероиды	Будесонид	2	Ограниченная абсорбция из ЖКТ
	Преднизолон	18-36	См. главы 11,14
Иммунодепрессанты	Азатиоприн	3-5	См. главу 9
	Циклоспорин А	27	См. главу 9
Антибиотики	Метронидазол	6-9	См. главу 6

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ. Для лечения ВЗК могут быть использованы иммунодепрессанты:

• азатиоприн и 6-меркаптопурин снижают необходимость применения глюкокортикостерондов и особенно полезны для пациентов, рефрактерных к глюкокортикостероидам или зависимых от них. Однако проходит несколько месяцев, прежде чем эффект становится явным;

• циклоспорин улучшает симптоматику в течение 2 нед, но его необходимо вводить в/в в высоких дозах, т.к. оральная терапия неэффективна;

• метотрексат оказывает благоприятный эффект у некоторых пациентов, однако его применение и действие нуждаются в дальнейших исследованиях.

Из других новых лечебных средств заслуживают упоминания интерферон-у и антитела анти-С04. Имеются также сообщения о применении ингибиторов 5-липоксигеназы, никотина и короткоцепочечных жирных кислот.

Антибиотик метронидазол используют для лечения некоторых пациентов, резистентных к другим видам терапии, и при лечении анальных фистул.

Желтуха

Желтуха характеризуется окрашиванием кожи и конъюнктивы в желтый цвет. Это происходит в результате повышения концентрации билирубина в сыворотке, что приводит к отложению билирубина и продуктов его метаболизма в коже и других органах. Причинами повышения концентрации билирубина в сыворотке могут быть:

• повышенное образование билирубина вследствие усиленного разрушения (гемолиза) эритроцитов, так что образование билирубина превышает способность печени метаболизировать его;

• нарушение метаболизма билирубина в печени как следствие врожденной аномалии или заболевания паренхимы печени;

• препятствие оттоку желчи из печени, вследствие чего билирубин «протекает» в кровь.

Многие лекарства способны вызвать желтуху посредством одного (или более) из указанных механизмов (табл. 16.10).

Специфической лекарственной терапии желтухи не существует.

Врожденные болезни печени

Для фармакологов представляют интерес три врожденные болезни печени: это болезнь Вильсона и гемохроматоз (см. далее), поскольку здесь эффективна лекарственная терапия, а также синдром Дубина-Джонсона, при котором может измениться метаболизм лекарств в печени.

Таблица 16.10 Механизм действия некоторых лекарственных средств, вызывающих желтуху

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬCOHA. Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) — это редкое (1 случай на 1 миллион в популяции) аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное патологической экскрецией меди в желчь. Происходит накопление меди в тканях, включая головной мозг, что ведет к дисфункции нервной системы и печени.

Лечение состоит в использовании лекарств, связывающих медь (обычно пеницилламина; см. главу 24) и способствующих ее удалению из организма.

СИНДРОМ ДУБИНА-ДЖОНСОНА. Синдром Дубина-Джонсона характеризуется гипербилирубинемией и желтухой. Печень неспособна эффективно секретировать конъюгированный билирубин в результате врожденного нарушения системы АТФ-зависимого транспорта, который специфичен для разнообразных поливалентных органических анионов, включая конъюгированный билирубин. Метаболизм некоторых принимаемых перорально лекарств, в частности контрацептивов, также происходит таким способом, в связи с чем индивиды с синдромом Дубина-Джонсона должны воздержаться от приема таких лекарств.

Приобретенные болезни печени

ХИМИЧЕСКИ ИНДУЦИРОВАННЫЕ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ. Многие химические вещества являются токсичными для печени (например, галогенированные углеводороды, в частности четыреххлористый углерод). Этанол относится к наиболее часто употребляемым гепатотоксическим веществам. Его хроническое избыточное потребление вызывает жировую инфильтрацию и цирроз печени (см. главу 24).

ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ. Наиболее частым из них является гепатит А, В и С, последствиями которого могут быть цирроз и рак печени. Наилучшим способом предупреждения служит специфическая профилактическая вакцинация.

Паразитарные заболевания печени могут вызывать Schistosoma mansoni, Echinococcus, Ameba histolytica и Chlonorchis sinensis. Для лечения используют соответствующие антипаразитарные средства (см. главу 6).

Лекарственные средства и печень

Лечение желчной колики

Желчная колика — это боль, возникающая в результате спазма желчного пузыря или общего печеночного протока из-за присутствия камней, затрудняющих ток желчи, или спазма иной природы. Желчная колика характеризуется спазматическими, судорожными болями в правом верхнем квадранте живота. Камни в общем печеночном протоке (холедохолитиаз) встречаются у 15-20% пациентов с хроническим холелитиазом, т.е. наличием камней в желчном пузыре. Непроходимость общего протока вследствие холедохолитиаза — одна из причин развития желтухи. Боль, возникающая при желчной колике, нередко требует применения наркотических анальгетиков. Часто выбирают меперидин, т.к. морфин вызывает спазм гладких мышц желчного пузыря, протока или его сфинктеров, усиливающий боли. Неясно, почему возникновение такого спазма менее вероятно при использовании меперидина по сравнению с морфином. Ректальное или в/в применение НПВС, например диклофенака, может уменьшить боль предположительно за счет снижения синтеза ПГ в протоке и ослабить спазм. Как только боль удается устранить, следует предпринять более активные меры — под рентгенологическим контролем провести необходимые манипуляции с камнем, препятствующим оттоку желчи, или провести хирургическое вмешательство. Существует риск возникновения холангита (воспаление желчных протоков), и в случае необходимости следует использовать антибиотики. Однако их применение должно сопровождаться процедурой, направленной на устранение любых препятствий оттоку желчи через проток.

Гемохроматоз

Это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором избыток железа откладывается в периферических тканях, включая печень. У 85% лиц с наследственным гемохроматозом в США присутствует миссенс-мутация в гене HFE, регулирующем синтез белка HFE (последний имеет отношение к белкам системы HLA, участвующим в регуляции иммунного ответа). Дефект белка HFE (который обычно связывается с трансферрином; см. главу 10) приводит к утрате контроля абсорбции железа через слизистую оболочку кишечника. В обычных условиях абсорбция железа регулируется в слизистой оболочке, и если запасы железа в организме достаточно высоки, то абсорбция заметно снижается. При гемохроматозе контроль абсорбции нарушен, железо абсорбируется в избытке и откладывается в тканях, в т.ч. в печени. Это может привести к повреждению клеток печени и циррозу. Лечение состоит в повторной флеботомии (отведение крови) с целью снижения количества железа в организме, однако иногда для удаления избытка железа необходимо применить хелатор, например дефероксамин (см. главу 24).

Цирроз

Цирроз является следствием повреждения гепатоцитов, которое характеризуется развитием фиброзной ткани в печени и повышением давления в системе воротной вены печени. В свою очередь это приводит к образованию варикозных расширений вен в участках основных анастомозов между воротной и общей венозными системами, а именно в слизистой оболочке дистального отдела пищевода и анального канала. Эти варикозные расширения часто представляют источник опасных для жизни кровотечений, что является главной проблемой при циррозе. Повышенное давление в системе воротной вены вместе с измененным метаболизмом альдостерона поврежденными гепатоцитами приводит также к накоплению жидкости в брюшной полости (асциту). Варикоз пищевода и асцит представляют собой отличительные признаки цирроза печени. Наиболее частой причиной этого заболевания служит избыточное потребление этанола, однако нередко цирроз вызывается вирусным гепатитом В, а еще более часто — вирусным гепатитом С.

При лечении цирроза печени необходимо контролировать острое кровотечение из варикозных вен кишечника, снижение частоты рецидивов кровотечения и уменьшение накопления асцитической жидкости.

Лекарственные средства, используемые для лечения цирроза печени

КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ ВАРИКОЗЕ. У пациентов с варикозным расширением вен нижней части пищевода или анального канала периодически могут возникать массивные кровотечения. Кровопотерю во время подобных эпизодов можно снизить введением соматостатина или его аналогов. Вместо соматостатина чаще всего используют его более длительно действующие аналоги, в частности остреотид или вапреотид. Период полувыведения в плазме после в/в введения у остреотида составляет 1,5 час, у вапреотида — 30 мин, а у соматостатина — 1-3 мин. Эти лекарства вначале вводят одномоментно в/в, а затем инфузируют в течение 2-3 сут. Механизмы терапевтического эффекта изучены недостаточно. По-видимому, эти лекарства устраняют кровотечение, снижая висцеральный кровоток, возможно, за счет сужения сосудов кишечника по причине их взаимодействия с рецепторами соматостатина подтипов 2 и 5 в этих сосудах. Рецепторы соматостатина связаны с G-белками и подавляют образование цАМФ.

Для пациентов, у которых кровотечение обусловлено коагулопатией вследствие нарушения синтеза факторов свертывания в печени, необходимы инфузии свежезамороженной плазмы (см. главу 10).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ РЕЦИДИВОВ КРОВОТЕЧЕНИЯ. Частоту рецидивов кровотечения из варикозных вен пищевода можно уменьшить ежедневным пероральным приемом некоторых антагонистов β-адренорецепторов, например пропранолола и надолола. Механизм профилактического действия этих лекарств точно неизвестен. И действительно, поскольку неясно, обусловлен ли этот эффект только антагонистическим действием на β-адренорецепторы, он может не зависеть от свойств, присущих всему классу этих лекарств, поэтому разумно применять специфические антагонисты β-адрено-рецепторов, эффективность которых в этой ситуации уже проверена клиническим опытом. Цель состоит в том, чтобы снизить давление в системе воротной вены и тем самым уменьшить вероятность кровотечения из варикозных вен слизистой оболочки пищевода и анального канала. Для некоторых пациентов необходимо проведение операции удаления варикозных вен пищевода или создания обходных сосудистых путей для снижения портального давления.

ЛЕЧЕНИЕ АСЦИТА. Асцитом называют присутствие повышенного количества жидкости в брюшной полости. Асцитическая жидкость накапливается частично вследствие повышенного давления в системе воротной вены, однако у многих пациентов с циррозом снижено также онкотическое давление плазмы (осмотическое давление, обусловленное белками) в результате уменьшения продукции альбумина цирротической печенью. И увеличение портального давления, и снижение онкотического давления плазмы нарушают баланс перемещения жидкости из сосудов и в сосуды кишечника и брюшной полости. Конечный результат состоит в повышении выхода жидкости из сосудов (транссудация) во внеклеточное пространство и увеличении объема внеклеточной жидкости, особенно в брюшной полости. В свою очередь это снижает объем плазмы в сосудах, и это индуцирует вторичный альдостеронизм. Повышение уровня альдостерона ведет к восстановлению внутрисосудистого объема жидкости за счет задержки соли почками, ассоциированной с выходом калия в мочу. К сожалению, эта адаптивная реакция осуществляется за счет общего повышения содержания натрия и воды в организме, увеличения асцита и часто периферического отека. Асцитическая жидкость склонна к инфицированию, подвижность пациента уменьшается, и при массивном асците может произойти сдавливание нижних долей легких. Показано, что лекарственная терапия пациентов с асцитом не увеличивает продолжительность жизни, но может отдалить возникновение осложнений и улучшить качество жизни.

ДИУРЕТИКИ ВЛЕЧЕНИИ АСЦИТА. Для пациентов с асцитом идеальным является резкое снижение содержания натрия в пище, однако сделать это бывает трудно, к тому же в целом этого недостаточно для предотвращения избыточной задержки соли почками. Поэтому для пациентов с заболеваниями печени для уменьшения образования асцитической жидкости и периферических отеков часто необходимы диуретики. Важным элементом лечения служит диурез, индуцированный спиронолактоном, антагонистом альдостерона, в почках (см. главу 12). Спиронолактон ингибирует задержку натрия в дистальных канальцах так же, как снижает выведение калия почками. Если диурез под влиянием спиронолактона недостаточен, можно добавить фуросемид, петлевой диуретик. В дополнение можно удалить асцитическую жидкость (с помощью парацен-теза). Цель терапии состоит в уменьшении транссудации жидкости в брюшную полость, т.е. в снижении ее накопления.

Лекарства или удаление жидкости следует применять осторожно: сокращение внутрисосудистого объема может привести к гипотензии и почечной недостаточности. Кроме того, нарушение баланса электролитов способно вызвать печеночную энцефалопатию.

Лекарственная терапия печеночной энцефалопатии

Печеночная энцефалопатия — сложный синдром, возникающий у многих пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Он характеризуется расстройством психических функций, которое может быть глубоким и в итоге привести к коме. Патогенез заболевания неясен, однако его связывают с изменениями концентрации аммиака и нарушениями активации рецепторов ГАМК, а также с изменениями нейропередатчиков головного мозга. Существует повышенный риск возникновения печеночной энцефалопатии у пациентов с портальной гипертензией. Вероятно, это обусловлено поступлением венозной крови из ЖКТ непосредственно в периферический кровоток, минуя прохождение через печень.

Лечение пациентов с печеночной энцефалопатией предусматривает общие мероприятия, в частности коррекцию нарушений состава электролитов плазмы, предупреждение снижения объема плазмы, уменьшение потребления белков и приема психотропных средств, т.е. необходимо избегать всего, что может вызвать клиническое ухудшение. Специфическая лекарственная терапия печеночной энцефалопатии направлена на уменьшение образования аммиака.

Неомицин представляет собой антибиотик, обладающий очень низкой системной биодоступностью. Возможно, он эффективен при лечении печеночной энцефалопатии, поскольку снижает число микроорганизмов с уреазной активностью в кишечнике. Это уменьшает образование аммиака. Неомицин редко вызывает токсические явления со стороны почек или органов слуха (как это бывает при использовании других аминогликозидов) вследствие плохой оральной абсорбции.

Лактулоза является сахаром, который с трудом метаболизируется тонкой кишкой. В толстой кишке она расщепляется на молекулы разнообразных органических кислот; повышенная продукция ионов водорода снижает pH содержимого кишечника, и аммиак (NH3) превращается в аммоний (NH4+). Затем NH4+ захватывается в просвете толстой кишки и поэтому не попадает в периферический кровоток. Пероральная доза лактулозы вытитровывается таким образом, чтобы обеспечить жидкий стул несколько раз в день. Избыточная дозировка лактулозы может вызвать тяжелую диарею, способную ухудшить печеночную энцефалопатию вследствие уменьшения внутрисосудистого объема жидкости и дисбаланса электролитов (гипонатриемия).

Вирусные инфекции печени

Гепатит В относится к заболеваниям, передаваемым посредством жидкостей тела лиц, секретирующих вирус, через кровь и продукты крови, а также инструментарий, загрязненный вирусом. Заболевание лечат фамцикловиром (см. главу 6). Надежным средством предупреждения заболевания является профилактическая иммунизация, особенно детей и лиц группы высокого риска заражения, в частности работников здравоохранения.

Распространенным является гепатит С: антитела к вирусу гепатита С присутствуют примерно у 8% популяции США. У этих лиц часто возникают хронические болезни печени, цирроз и печеночная недостаточность. Способ передачи инфекции неясен. Передача может осуществляться через жидкости тела, а также при многократном использовании одних и тех же игл для инъекций. Терапия активного и хронического гепатита С все еще совершенствуется, в настоящее время используют интерфероны, часто вместе с антивирусным препаратом рибавирином (см. главу 6).

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

Приблизительный состав желчи следующий:

• 65-90% — соли желчных кислот (холевая кислота, дезоксихолевая кислота, хенодезоксихолевая кислота и литохолевая кислота, связанные с глицином или таурином);

• 5-25% — холестерин;

• 2-25% — фосфолипиды;

• билирубин, жирные кислоты, электролиты и вода. Существует тенденция к образованию камней в желчи (холелитиаз), этот процесс часто сопровождается воспалением желчного пузыря (холецистит).

Холелитиаз

Химическая природа камней желчного пузыря разнообразна, и растворить с помощью лекарств можно лишь камни, состоящие из холестерина. Такие камни особенно часто образуются при быстром похудании (например, при лечении патологического ожирения).

Урсодиол (урсодезоксихолевая кислота), желчная кислота естественного происхождения, представляет собой пероральное средство выбора для растворения холестериновых камней. Это лекарство в значительной степени вытеснило хенодиол (хенодеоксихолевая кислота), применение которого ассоциировано с гепатотоксичностью и диареей. Урсодиол:

• снижает секрецию холестерина в желчь;

• уменьшает абсорбцию холестерина из кишечника;

• усиливает ток желчи.

Результатом лечения является снижение концентрации холестерина в желчи и тенденция к растворению существующих холестериновых камней. При этом синтез холестерина не снижается. Урсодиол может вызывать диарею, тошноту и рвоту, беспокойство и депрессию.

ХОЛЕЦИСТИТ. Поскольку воспаление желчного пузыря вызывают камни и бактериальная инфекция, для лечения используют соответствующий антибиотик с последующим хирургическим вмешательством. Боль при холецистите может быть очень сильной, и для ее устранения обычно необходим морфин. Пациенты с холециститом должны получать достаточное количество жидкости внутривенно, поскольку часто возникают тошнота и рвота, которые могут быть значительно выражены.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Поджелудочная железа является и эндокринным, и экзокринным органом, секретирующим инсулин и глюкагон в кровь и пищеварительные ферменты в двенадцатиперстную кишку.

ВОСПАЛЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Воспаление поджелудочной железы может быть острым и хроническим:

• острый панкреатит требует неотложной медицинской помощи и вспомогательного лечения — парентерального введения жидкости и устранения боли и тошноты (см. далее)',

• хронический панкреатит связан с употреблением этанола, и поэтому прием этанола необходимо прекратить. Может возникнуть недостаточность панкреатических пищеварительных ферментов (см. далее).

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ. Сахарный диабет характеризуется относительной недостаточностью секреции инсулина и/или резистентностью к инсулину (см. главу 11).

МУКОВИСЦИДОЗ. Муковисцидоз — полисистем-ное расстройство с поражением секреторных механизмов, при котором в наибольшей степени страдает дыхательная система (см. главу 14). Заболевание связано с недостаточностью панкреатических пищеварительных ферментов, как при хроническом панкреатите, поэтому недостающие ферменты (липазу, амилазу и протеиназу) следует принимать перорально с целью улучшения переваривания жиров, крахмала и белков. Используют кислотоустойчивые препараты, чтобы ферменты поступили в двенадцатиперстную кишку в неповрежденном виде.

ТОШНОТА И РВОТА

Тошнота часто предшествует акту рвоты, однако может быть самостоятельным явлением

Тошнота является субъективным и чрезвычайно неприятным чувством, обычно ощущаемым в глотке, желудке или эпигастрии («желудок поднимается к горлу»). Остро наступающая тошнота — это временное неприятное чувство, которое предшествует другим психическим и физическим проявлениям и обычно разрешается эпизодом рвоты. Хроническая тошнота резко ухудшает качество жизни.

Тошнота обычно сопровождается вазомоторными расстройствами (участие вегетативной нервной системы), проявляющимися бледностью, потоотделением и расслаблением нижней части пищевода и мышц брюшной стенки. Повышение напряжения мышц желудка и пищевода стимулирует афферентные нервные окончания, способные индуцировать ощущение тошноты. Затем сокращается верхний отдел тонкой кишки, и тут же следует сокращение пилорического сфинктера и пилорической части желудка. В результате этих процессов содержимое верхней части тощей кишки, двенадцатиперстной кишки и пилорической части желудка поступает в область дна и тела желудка, которые находятся в расслабленном состоянии. Расслаблены также кардиальный сфинктер, пищевод и эзофагальный сфинктер. Таким образом, ЖКТ подготовлен к акту рвоты, рефлекторной по своей природе и предназначаемой для удаления содержимого верхнего отдела ЖКТ из организма. Это обеспечивает удаление из кишечника токсического материала. В большинстве случаев причины рвоты объяснить невозможно.

Рвотный рефлекс включает ряд высококоординированных изменений моторики ЖКТ и дыхательных движений

Рвота начинается с глубокого и быстрого вдоха, за которым сразу же следует рефлекторное закрытие голосовой щели и подъем мягкого нёба. Это предотвращает попадание рвотных масс в легкие и полость носа (рис. 16.5). Затем мышцы живота ритмически сокращаются, осуществляя движения (позывы к рвоте), сдавливающие желудок между сократившейся диафрагмой и органами брюшной полости. Неизбежное повышение внутрижелудочного давления вызывает эвакуацию содержимого желудка через расслабленный пищевод. Антиперистальтика в самом желудке наблюдается редко. Этот профиль активности отличается у детей, у которых мышцы живота и диафрагма не играют очевидной роли, например, в регургитации избытка принятой пищи. Вместо этого только за счет сокращения одних мышц желудка возникает обратная перистальтика. Сама обратная перистальтика, возникающая в верхнем отделе кишечника, может стать непосредственной причиной тошноты и рвоты.

Основные процессы при тошноте и рвоте

• Расслабление пищевода, эзофагеального сфинктера, кардиального сфинктера, дна и тела желудка

• Сокращение верхней части тонкой кишки и пилорического отдела желудка с выходом их содержимого в расслабленный желудок

• Глубокий вдох, закрытие голосовой щели и подъем мягкого нёба

• Ритмичное сокращение диафрагмы и мышц живота, сдавливающее желудок, и эвакуация его содержимого через рот

Рис. 16.5 Главные висцеральные и центральные структуры, участвующие в рвотном рефлексе.

Тошнота и/или рвота могут возникать в результате одиночного стимула, но чаще всего они имеют многофакторную природу

Наиболее частые причины тошноты и рвоты у здоровых в иных отношениях лиц показаны на рис. 16.6.

Раздражение ЖКТ является частым индуктором тошноты и рвоты и может быть вызвано следующими факторами:

• стимуляцией механорецепторов растяжением или обструкцией кишечника;

• стимуляцией хеморецепторов, чувствительных к бактериальным эндотоксинам;

• случайным или намеренным проглатыванием токсических веществ, например алкоголя или широкого спектра лечебных средств (например, НПВС и антибиотиков).

Неудержимая рвота, необычная рвота значительной интенсивности, может происходить у детей в результате стеноза привратника.

Рис. 16.6 Причины и частота возникновения тошноты и рвоты, (а) Процент участников здоровой в других отношениях популяции в Великобритании, сообщивших о причинах возникновения рвоты, (б) Процент индивидов в каждой группе, сообщивших по крайней мере об одном случае тошноты или рвоты за предыдущий 12-месячный период.

МОРСКАЯ БОЛЕЗНЬ. Морская болезнь (воздушная болезнь, укачивание) обусловлена сенсорным конфликтом, возникающим между дискордантными зрительным, вестибулярным (полукружные каналы и отолитовый аппарат внутреннего уха) и проприо-цептивным входными сигналами. Существенная функция вестибулярной системы состоит в том, чтобы обеспечить компенсаторные движения глаз для стабилизации на сетчатке изображения фиксированного на земле предмета в присутствии движений головы. Этот рефлекс не срабатывает, когда видимый мир совершает те же самые движения, что и голова, откуда и возникает конфликт восприятия.

ТОШНОТА И РВОТА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ. Приблизительно 85% беременных испытывают тошноту, и у 52% наблюдается рвота в течение I триместра беременности. Частота появления такой «утренней» тошноты, которая на самом деле может возникнуть в любое время дня, резко уменьшается в ходе беременности (рис. 16.7). Очень небольшое число женщин, порядка 1 : 1000, страдает неукротимой рвотой беременных. Причины тошноты и рвоты во время беременности неизвестны, но, возможно, связаны с рядом факторов:

• изменением функции желудка (например, его замедленное опорожнение);

• изменением внутрибрюшного давления;

• метаболическими изменениями;

• изменениями гормональной функции;

• психогенными влияниями.

ВНУТРИЧЕРЕПНАЯ ПАТОЛОГИЯ. Внезапный приступ рвоты, связанный с сильной головной болью, может быть следствием повышенного внутричерепного давления в результате внутричерепного кровоизлияния или тяжелой воспалительной реакции. Приступ рвоты может быть вызван прямым влиянием на центральные структуры, координирующие рвотный рефлекс, с дополнительной импульсацией от ноцицепторов гладких мышц сосудов. Чаще встречается мигрень (см. главу 8), характеризующаяся сильной односторонней головной болью, ассоциированной с нарушениями ЖКТ, тошнотой и рвотой.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА. Самые разнообразные метаболические расстройства способны индуцировать тошноту и рвоту (например, гипогликемия или уремия).

ПСИХОГЕННЫЕ ТИПЫ ТОШНОТЫ, ПОЗЫВОВ К РВОТЕ ИЛИ РВОТЫ. Психогенные типы тошноты, позывов к рвоте или рвоты включают:

• хроническую психогенную рвоту и позывы к рвоте, которые обычно происходят перед завтраком или сразу после него; это состояние может длиться годами;

• нервную диспепсию с чувством пресыщения, желудочным дискомфортом, тошнотой и рвотой, которые ассоциированы с такими психоневротическими явлениями, как беспокойство, раздражительность и Похудание;

• нервную анорексию и булимию, представляющие собой хорошо известные формы психопатологии, при которых позывы к рвоте и/или рвота служат симптомом серьезного психического заболевания;

• некоторые зрительные образы, запахи или ощущения, которые пробуждают какие-то воспоминания или страх и сразу же вызывают тошноту и рвоту;

• упреждающие тошноту и рвоту, наблюдаемые у 30% пациентов с опухолями и возникшие в результате неправильного лечения рвоты, индуцированной химиотерапией. Это приобретенная реакция, и пациенты связывают лечение рвоты с больницей и ее персоналом. Такие «ассоциированные» стимулы способны вызвать рвоту при одном взгляде на больницу или медсестер;

• беспокойство, тревогу, страх, предрасполагающие к тошноте и рвоте.

Рис. 16.7 Частота возникновения тошноты и рвоты в первом триместре беременности. Большинство женщин, у которых ежедневно были тошнота (а) и рвота (6), сообщили, что эти симптомы появились у них в пределах 4-6 нед со времени последней менструации.

БОЛЬ. Резкий дискомфорт, возникающий в результате соматических и сердечных болей или сильной боли, вызванной растяжением желчных протоков или уретры, может индуцировать тошноту и рвоту.

Таблица 16.11 Химиотерапевтические средства, способные вызывать рвоту

Сильная рвота почти у всех пациентов	Умеренная рвота	Минимальная способность вызывать рвоту
Цисплатин	Митомицин С	5-Фторурацил
Мустин	Прокарбазин	Цитарабин
Циклофосфамид	Нитрозомочевина	6-Меркаптопурин
Дакарбазин		Блеомицин
Доксорубицин		Винбластин
		Винкристин

РВОТА, ИНДУЦИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ ИЛИ ОБЛУЧЕНИЕМ. Многие лекарства способны вызывать рвоту. Основные классы лекарств, индуцирующих тошноту и рвоту, включают:

• противоопухолевые химиотерапевтические средства и облучение;

• апоморфин, леводопу и производные спорыньи (например, бромокриптин, лерготрил), обладающие свойствами агонистов дофамина и применяемые при лечении болезни Паркинсона;

• морфин и родственные опиоидные анальгетики;

• сердечные гликозиды, например дигоксин;

• вещества, усиливающие функцию 5-НТ;

• различные агенты, например тяжелые металлы, алкалоиды ипекакуаны, алкалоиды Veratrum (чемерица).

Многие цитотоксические средства вызывают тяжелые тошноту и рвоту, зависимые от дозы и схемы применения (табл. 16.11). Тошнота и рвота, индуцируемые облучением, также зависят от используемой дозы, места и размеров облучаемого участка. Кроме того, цитотоксические средства или облучение часто вызывают деструкцию тканей ЖКТ, и высвобождаемые продукты тканевого распада и местная воспалительная реакция влияют на афферентные нервные окончания вагуса в кишечнике, запуская рвотный рефлекс. Важный пример представляет высвобождение 5-НТ энтерохромаффинными клетками. Такого рода вещества могут поступать в кровь и вместе с цитотоксическими средствами непосредственно стимулировать центральные структуры, опосредующие рвотный рефлекс.

Апоморфин, леводопа и производные спорыньи, обладающие свойствами агонистов дофамина и применяемые при лечении болезни Паркинсона, непосредственно стимулируют центральные хеморецепторные механизмы. Они индуцируют также желудочный стаз.

Морфину и родственным ему опиоидным анальгетикам, возможно, свойственны наиболее сложные механизмы действия из числа каких-либо веществ, вызывающих тошноту и рвоту. Однако к такого рода эффектам быстро развивается толерантность, и первое же лечебное применение оказывает антагонистическое действие по отношению ко второй инъекции опиоидов или других средств, вызывающих рвоту. Рвотный потенциал может быть опосредован в хеморецепторной триггерной зоне (ХТЗ), тогда как противорвотный эффект широкого спектра может быть опосредован ниже от ХТЗ и близко к рвотному центру. Противорвотный эффект может иметь отношение к эндогенному тонусу, создаваемому опиатами семейства энкефалина, динорфина или проопиомеланокортина. Способность антагонистов наркотиков, например налоксона, вызывать тошноту или рвоту подтверждает эту гипотезу.

Сердечные гликозиды (например, дигоксин) могут индуцировать боли в животе, тошноту и рвоту. Вероятно, это обусловлено центральным воздействием на ХТЗ и раздражающим влиянием в ЖКТ, которое может усиливаться за счет сердечной аритмии.

Имеются сообщения о том, что вещества, усиливающие функцию 5-НТ (например, 5-гидрокситриптофан, предшественник 5-НТ, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин и пароксетин; см. главу 8), могут индуцировать тошноту, а иногда и рвоту. Это может быть связано с повышенной активностью 5-НТ как в головном мозге, так и в кишечнике.

Пероральное введение тяжелых металлов, например сульфата меди, сульфата цинка, сурьмы, хлорида ртути, оказывает раздражающее воздействие на кишечник, вызывая рвотный рефлекс через блуждающий и чревный нервы. Некоторые из этих веществ способны стимулировать центральные механизмы. Алкалоиды ипекакуаны тоже стимулируют периферические и центральные механизмы, тогда как алкалоиды Veratrum. действуют на узелковые ганглии вагуса, запуская рвотный рефлекс.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ТОШНОТА И РВОТА. Послеоперационные тошнота и рвота (ПОТР) дают наиболее яркий пример многофакторной природы тошноты и рвоты. Причинами могут быть:

• ингаляционные вещества, особенно закись азота, которые в различной степени ассоциированы с ПОТР;

• внутривенные анестетики и средства спинальной анестезии;

• некоторые типы хирургических вмешательств, особенно гинекологические, страбизм в педиатрии и абдоминальная хирургия. В последнем случае могут произойти растяжение, расширение или повреждение тканей (т.е. раздражение ЖКТ);

• боль, возникающая в результате операции или заболевания;

• гипоксия, гипотензия или задержка двуокиси углерода;

Основные стимулы, вызывающие тошноту и рвоту

• Раздражение ЖКТ

• Морская болезнь

• Гормональные нарушения

• Внутричерепная патология

• Метаболические расстройства

• Психогенные факторы

• Боль

• Лекарства и облучение

• Эндогенные токсины

• неловкие движения пациента в послеоперационной или больничной палате или после хирургии одного дня, вызывающие лабиринтные нарушения;

• некоторые медикаменты, применяемые до операции или после нее (например, опиоидные анальгетики);

• психогенные факторы, например беспокойство;

• избыточная масса тела;

• пол и возраст.

Риск возникновения ПОТР в 3 раза выше у взрослых женщин, чем у взрослых мужчин, а дети вдвое чувствительнее взрослых.

Индивидуальная реакция на многие стимулы, вызывающие рвоту, широко варьирует

Даже простое введение шпателя в полость рта при ее обследовании сразу же вызывает у некоторых людей рвотный рефлекс. Приблизительно 70% женщин страдают ПОТР после гинекологических операций, однако определить их принадлежность к группе риска невозможно. Пациенты, у которых после перенесенной ранее операции были тошнота и рвота, скорее всего, будут испытывать то же самое и вновь. У женщин, страдавших тошнотой и рвотой во время беременности, вероятность возникновения того и другого существенно повышается в ответ на любые гормональные отклонения (например, при приеме контрацептивных средств), при поездках и перелетах или при мигрени (табл. 16.12).

Лица, ответившие реакцией рвоты при первом приеме лекарства, имеют повышенную вероятность такой же реакции при последующем приеме (развивается тенденция к постоянству этой реакции). Обычный опрос дает возможность идентифицировать лиц, имеющих сниженный порог рвотной реакции. Эти лица особенно подвержены возникновению тошноты и рвоты при эмоциональном напряжении. У женщин этих групп ожидаемая частота возникновения рвоты во время беременности выше по сравнению с женщинами, не имевшими рвоты во время беременности.

Частота и интенсивность эпизодов тошноты и рвоты чрезвычайно вариабельны

Единичный, кратковременный приступ рвоты, индуцированный психогенным стимулом, коренным образом отличается от интенсивной, неукротимой и истощающей тошноты и рвоты, вызываемой химиотерапией. В первом случае приступ непредсказуем, и поэтому лекарства для лечения не используют, однако вторую ситуацию в настоящее время удается эффективно устранить у большинства пациентов.

Последствия рвоты ставят перед пациентом и врачом различные проблемы

Для пациентов короткий или длительный период рвоты всегда неприятен. Однако кратковременная рвота у лиц, здоровых в иных отношениях, с медицинской точки зрения не создает существенного риска, тогда как у пациента в послеоперационный период даже кратковременные, но сильные позывы к рвоте или сама рвота могут привести к разрыву тканей. Персистирующие тошнота и рвота не только делают пациента нетрудоспособным, но вызывают потерю соляной кислоты, приводя к алкалозу и дегидратации.

Персистирующие тошнота и рвота могут быть симптомами существующего заболевания

Персистирующие тошнота или рвота могут быть показателем желудочно-кишечных, неврологических или метаболических расстройств, которые требуют специального лечения, и целесообразно воздержаться от противорвотной терапии до установления диагноза.

Тошноту и рвоту опосредуют как центральные, так и периферические системы

Причины рвоты дают важнейшую информацию о стимулах, влияющих на рвотный рефлекс, хотя точная последовательность событий и механизмы передачи, опосредующие рефлекс, остаются во многом неизвестны. Однако ключевые структуры и пути к настоящему времени выяснены, в основном в результате исследований, проведенных на животных (изучение центральных и периферических нервных поражений, введение лекарственных веществ в различные отделы головного мозга, электрофизиологическая стимуляция отдельных участков мозга; рис. 16.8, 16.9).

Таблица 16.12 Число женщин с жалобами на тошноту в случае применения оральных контрацептивов, при поездках и перелетах и при мигрени и соотношение с рвотой во время беременности

Беременность	Оральные контрацептивы	Поездки и перелеты	Мигрень
Рвота	30 (70%)	77 (63%)	45 (65%)
Отсутствие рвоты	13 (30%)	46 (37%)	24 (35%)

ХЕМОРЕЦЕПТОРНАЯ ТРИГГЕРНАЯ ЗОНА. Хеморецепторная триггерная зона представляет собой ключевую структуру, опосредующую тошноту и рвоту и расположенную в area postrema — околожелудочковой области в каудальном конце четвертого желудочка мозга. Здесь отсутствует эффективный гематоэнцефалический барьер, в связи с чем эта область идеально подходит для определения рвотных агентов как в общем кровотоке, так и в спинномозговой жидкости. Поражение ХТЗ устраняет рвотную реакцию на многие рвотные средства. Area postrema имеет многочисленные афферентные и эфферентные связи с подлежащими структурами, желатинозным подъядром и ядром одиночного пути. Эти области мозга также представляют собой важные структуры, осуществляющие рвотный рефлекс, и вместе с area postrema получают афферентацию через волокна блуждающего нерва от ЖКТ — главного источника стимулов, вызывающих рвоту.

Рис. 16.8 Основные рвотные стимулы, пути и структуры, опосредующие рвотный рефлекс и тошноту.

Рис. 16.9 Химические передатчики, опосредующие рвотные стимулы. Стимулы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) вызывают тошноту и рвоту посредством нервных (вагус) и гематогенных влияний на центральную хеморецепторную триггерную зону в area postrema, ядро одиночного пути (NTS) и рвотный центр (VC). 5-Гидрокситриптамин (5-НТ), высвобождаемый из энтерохромаффинных клеток (ЕС) и, возможно, из тромбоцитов, действуя на рецепторы 5-НТ3, может играть основную роль вместе с воспалительными медиаторами, высвобождающимися вблизи окончаний афферентных нервов. ПГ— простагландин.

Основные системы, опосредующие тошноту и рвоту

• Блуждающий нерв и чревные нервы (стимуляция из кишечника)

• Черепно-мозговые нервы (вестибулярные, обонятельные, вкусовые и визуальные стимулы, а также осязательные стимулы из полости рта и глотки)

• Системы переднего мозга (психогенные стимулы)

• Хеморецепторная триггерная зона в area postrema (отвечает на циркулирующие рвотные нейропередатчики, гормоны, токсины и лекарства)

• Рвотный центр в ретикулярной формации (координирует висцеральные и соматические компоненты рвотного рефлекса)

РВОТНЫЙ ЦЕНТР. Рвотный центр — это вторая главная структура, опосредующая тошноту и рвоту. Более точно ее описывают как скопление эффекторных ядер, а не отдельную область мозга. Основную импульсацию этот центр получает из следующих систем:

• хеморецеторной триггерной зоны;

• вагусных и симпатических импульсов из кишечника;

• сердечно-сосудистой системы;

• различных ядер лимбической системы мозга (например, обонятельного бугра, миндалевидного тела, гипоталамуса и вентрального таламического ядра).

Электрическая стимуляция всех этих структур способна вызвать рвоту. Ядра лимбической системы мозга могут участвовать в индукции рвоты различными стимулами: обонятельными, эмоционально-упреждающими, гормонально-стрессовыми и болевыми. Локализация структур, ответственных за восприятие визуальных стимулов, инициирующих рвоту, остается неизвестной.

ОБЛАСТИ МОЗГА, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА ВОЗНИКНОВЕНИЕ ЧУВСТВА ТОШНОТЫ. Данные области определить трудно, т.к. тошнота — субъективное ощущение, и ее модели на животных не существует. Применение неинвазивных источников магнитного изображения показало, что у добровольцев с тошнотой, индуцированной ипекакуаной или вестибулярной стимуляцией, имеет место активация нейронов коры в области нижней лобной извилины. Активацию, вызванную ипекакуаной, но не вестибулярной стимуляцией, подавлял антагонист рецептора 5-НТ ондансетрон (см. далее). Следовательно, эта область мозга играет существенную роль в чувстве или ощущении тошноты.

Иногда позывы к рвоте, рвота или отрыжка требуют неотложной медицинской или хирургической помощи

Поводами для оказания неотложной помощи могут быть:

• позывы к рвоте или рвота, вызванные серьезной внутричерепной патологией или кишечной непроходимостью;

• потеря жидкости у детей, которая грозит дегидратацией;

• повреждения ткани пищевода в результате сильных позывов к рвоте или рвотных движений;

• недавний прием пищи пациентом, обусловливающий высокий риск развития аспирационной пневмонии. Требуется неотложная хирургическая помощь. Такая ситуация нередко ведет к гибели беременных;

• дефект рвотного рефлекса у пациента, обусловливающий высокий риск развития аспирационной пневмонии;

• неукротимая рвота беременных.

Лучший способ лечения тошноты и рвоты — устранение их причины

Лечение сердечно-сосудистой патологии при мигрени с помощью агониста рецептора 5-НТ2 суматриптана ослабляет неврологические проявления, головную боль, явления со стороны ЖКТ, тошноту и рвоту, несмотря на то что суматриптан не оказывает прямого действия на рвотный рефлекс (см. рис. 16.9).

Противорвотная терапия помогает сохранить жизнь пациентов, больных раком

Пациенты с опухолевыми заболеваниями легче воспринимают и переносят курс химиотерапии, которая может оказать лечебное действие, если одновременно проводят противорвотную терапию. Схемы интенсивной химиотерапии, повышающие шансы на выздоровление, могут быть проведены без нежелательных тошноты и рвоты.

Лекарственные средства, используемые для симптоматического лечения тошноты и рвоты

Устранение симптомов тошноты и рвоты предполагает использование лекарств (табл. 16.13) и процедур, влияющих на рвотный рефлекс.

Хотя быстро возникающая тошнота сама по себе не создает медицинских проблем, это очень неприятный симптом, способный вызвать такие же страдания, как боль. Появление позыва к рвоте или приступа рвоты воспринимается пациентом с облегчением, т.к. это означает исчезновение чувства тошноты. Персистирующая тошнота обычно ведет к потере аппетита, расстройствам питания и ослаблению организма, требуя немедленного медицинского вмешательства.

Таблица 16.13 Лекарственные средства, используемые для лечения тошноты и рвоты

В настоящее время существует по крайней мере 4 основных класса лекарств для устранения тошноты и рвоты. Процедуры и методы лечения, облегчающие позывы к рвоте и рвоту, как правило, предотвращают и тошноту.

Неверное лечение первого приступа тошноты и рвоты может снизить эффективность лечения последующих приступов.

Лекарства, используемые для симптоматического лечения тошноты и рвоты:

• антагонисты рецепторов дофамина;

• антагонисты мускариновых рецепторов;

• антагонисты Н1рецепторов гистамина;

• антагонисты рецептора 5-НТ3;

• фенотиазины;

• седативные и снотворные средства.

Антагонисты дофаминовых рецепторов

Дофамин и рецепторы дофамина обнаруживаются в высоких концентрациях в area postrema, дорсальном моторном ядре п. vagus и ядре одиночного пути. Традиционно принято считать, что апоморфин, леводопа (через дофамин), лерготрил, бромокриптин и другие агонисты дофамина, используемые для лечения болезни Паркинсона, индуцируют тошноту и рвоту, стимулируя рецепторы дофамина в ХТЗ. Антагонисты рецепторов дофамина блокируют такие рецепторы, предотвращая тем самым тошноту и рвоту.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА. Использование специфических антагонистов рецепторов дофамина (например, галоперидола и флуфеназина) ограничено двумя обстоятельствами:

• они не подавляют тошноту и рвоту, индуцированные не агонистами дофамина, а другими стимулами (хотя дроперидол используют при ПОТР; см. далее)',

• их основные побочные эффекты — это моторные нарушения, тяжелая акинезия и мышечная ригидность, а также дистония (мышечный спазм), вызываемые блокадой стриарных дофаминовых рецепторов, особенно у молодых людей.

Менее выраженные побочные эффекты возникают при использовании домперидона и сульпирида, поскольку эти препараты хуже проникают через гематоэнцефалический барьер в районе полосатого тела, однако легко поступают в такие структуры, как area postrema, где гематоэнцефалический барьер отсутствует.

МЕТОКЛОПРАМИД. Метоклопрамид представляет собой антагонист рецепторов дофамина, широко применяемый в качестве средства против тошноты/рвоты при расстройствах ЖКТ и мигрени, а в гораздо более высоких дозах — с той же целью при противоопухолевой химио- и лучевой терапии. Его установленная необычная способность стимулировать опорожнение желудка и активность кишечника может иметь непосредственное отношение к действию против тошноты и рвоты при расстройствах ЖКТ и мигрени. Однако это свойство не отражает

блокаду рецепторов дофамина, а скорее относится к агонистическому действию на рецепторы 5-НТ4. Способность метоклопрамида в чрезвычайно высоких дозах предотвращать рвоту, индуцированную химиотерапией или облучением, объясняется его антагонистическим действием на низкоактивные рецепторы 5-НТ3 (см. далее).

Антагонисты мускариновых рецепторов (см. также главу 8)

Скополамин является наиболее эффективным средством борьбы с тошнотой, возникающей при поездках и перелетах (укачивание, воздушная болезнь, морская болезнь), хотя тошнота и рвота при крайне резких изменениях скорости и положения в пространстве представляют собой трудно разрешимые проблемы. Эффект отсутствует также при тяжелых вестибулярных нарушениях. Скополамин оказывает более выраженное, чем атропин, центральное депрессивное действие, и его противорвотный эффект связан с блокадой мускариновых холинергических рецепторов в area postrema или ассоциированных ядрах дорсального вагусного комплекса. Скополамин является также сильным ингибитором моторики, расслабляющим ЖКТ. Эти эффекты объясняют его противорвотное действие.

К побочным эффектам скополамина относят седативный эффект и предсказуемые автономные эффекты при повышении дозы (затуманенное зрение, задержка мочи, пониженное слюноотделение). Седативное влияние и расстройства зрения не позволяют использовать его авиапилотам, водителям различных видов транспорта и лицам, имеющим дело с механизмами.

Антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов

Антагонисты Н1рецепторов (буклизин, циклизин, дименгидринат, меклизин, прометазин) используют для лечения морской болезни. Их противорвотное действие обусловлено центральной блокадой H1-peцепторов в area postrema, а возможно, и в подлежащих структурах. Однако большинство антагонистов Н1рецепторов являются также сильными антагонистами мускариновых рецепторов, и это свойство играет ключевую роль в их противорвотном действии.

Действительно, хлорфенирамин, антагонист Н1 рецепторов, не оказывающий центрального блокирующего холинергического эффекта, не подавляет морскую болезнь. Однако каким бы ни был вклад блокады Н1рецепторов и мускариновых АХ-рецепторов в противорвотное действие, седативное влияние также может способствовать, хотя и в меньшей степени, эффекту циннаризина. Некоторые антагонисты Н1рецепторов, обладающие седативным эффектом, не обнаруживают противорвотных свойств; кроме того, седативный эффект может оказаться нежелательным у лиц, работающих с механизмами, и водителей различных видов транспорта. Антагонисты Н1рецепторов имеют большое значение при лечении ПОТР, а также тошноты и рвоты беременных.

Антагонисты рецепторов 5-НТ3

Ондансетрон, гранисетрон и трописетрон — антагонисты 5-НТ. Они относятся к числу самых последних противорвотных средств. Их способность противодействовать рвоте, вызываемой химиотерапией и облучением, была впервые установлена на животных в 1986 г. Эффект связан с действием на рецепторы 5-НТ3. Высокой плотностью этих рецепторов обладают:

• area postrema и ядро одиночного пути;

• афферентные окончания блуждающего нерва в кишечнике.

Высказана гипотеза, что интенсивное воздействие, индуцирующее рвоту, например эффект цисплатина, вызывает повреждение тканей ЖКТ, которое инициирует высвобождение 5-НТ энтерохромаффинными клетками слизистой оболочки. В результате в моче можно определить повышенное количество 5-гидроксииндолуксусной кислоты, метаболита 5-НТ. Предполагают, что высвобождение 5-НТ стимулирует рецепторы 5-НТ3, расположенные на афферентных нервных окончаниях вагуса и запускающие через них рвотный рефлекс. Рецепторы 5-НТ3 в area postrema и ядро одиночного пути связаны с окончаниями блуждающего нерва, поскольку они исчезают, если вагус перерезан (см. рис. 16.9).

Ондансетрон и другие антагонисты рецепторов 5-НТ3 устраняют тошноту, позывы к рвоте и рвоту у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, вызывающую эти явления, особенно во время острой фазы (т.е. в первый день лечения). Симптомы полностью исчезают у 70% пациентов, а у оставшихся рвота ослабевает. Однако на второй день и далее (замедленная фаза) противорвотное действие менее выражено, и, чтобы получить максимальный лечебный эффект, необходимо добавить глюкокортикостероиды. В настоящее время для этой цели вместе с онданстероном или другими антагонистами рецепторов 5-НТ3 используют дексаметазон или метилпреднизолон, причем это делают даже в первый день лечения. Это жизненно важно для пациентов, больных раком, т.к. появление тошноты и рвоты практически любой степени во время лечения может привести к приобретенной упреждающей тошноте, которая характеризуется появлением тошноты и рвоты при всех дальнейших лечебных мероприятиях и даже при виде персонала и больницы, где впервые начато лечение. Такая упреждающая тошнота резистентна к любым лекарствам, включая антагонисты рецепторов 5-НТ3.

Антагонисты рецепторов 5-НТ3 не влияют на морскую болезнь или рвоту, вызванную апоморфином. Однако они блокируют рвоту, индуцированную ипекакуаной. Показано также, что ондансетрон устраняет:

• рвоту, индуцированную морфином;

• тошноту и побочное действие SSRI на ЖКТ.

Предметом исследования является лечебное действие лекарства на раздражение ЖКТ, вызванное другими причинами.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-НТ3. Лекарства этой группы отличаются высокой степенью безопасности, вызывая лишь незначительные побочные эффекты: головную боль, запоры, ощущение жара или прилива крови.

ОСНОВНЫЕ ДОСТОИНСТВА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-НТ3. Основные достоинства антагонистов рецепторов 5-НТ3 состоят в том, что они не обладают седативным действием, не взаимодействуют с другими лекарствами и не вызывают генерализованных автономных побочных эффектов, эндокринных изменений или нарушений двигательной активности. Это контрастирует с эндокринными и моторными нарушениями, которые индуцирует метоклопрамид, в равной степени блокирующий рецепторы дофамина и рецепторы 5-НТ3. До введения в практику ондансетрона наиболее эффективный способ устранения рвоты, вызванной химиотерапией и облучением, состоял в эмпирическом использовании чрезвычайно высоких доз метоклопрамида.

Ондансетрон представляет собой лекарство выбора в лечении ПОТР

Отсутствие взаимодействия антагонистов рецепторов 5-НТ3 с другими лекарствами благоприятствует применению ондансетрона для лечения ПОТР, где он столь же эффективен, как любое из существующих средств (например, циклизин, дроперидол), но не вызывает свойственных им побочных эффектов. Ондансетрон не оказывает отрицательного действия также во время анестезии и в период послеоперационного восстановления. Он эффективен примерно у 60% пациентов. Предполагается, что механизм его действия связан с центральной и периферической блокадой рецепторов 5-НТ, ослабляющей общее влияние многих факторов, индуцирующих ПОТР.

Фенотиазины

Хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин и тримепразин обладают смешанным фармакологическим действием как антагонисты мускариновых, гистаминергических, дофаминергических, адренергических и серотонинергических рецепторов. Тошнота и рвота, не устраняемые с помощью специфических фармакологических средств, иногда могут быть устранены такого рода полирецепторной блокадой (например, во время беременности и ПОТР). Поскольку механизмы, опосредующие тошноту и рвоту большинства типов, неясны и существуют разнообразные способствующие стимулы, применение такого смешанного фармакологического подхода логически оправдано.

Седативные и снотворные средства

Рвоту блокируют анестезия и меньшая степень депрессии ЦНС, которые могут аттенуировать низкий рвотный порог, в обычных условиях допускающий возникновение с трудом устранимой тошноты и рвоты. Применяют барбитураты и хлоралгидрат, но лучшим средством являются бензодиазепины, т.к., вызывая амнезию, они предупреждают возникновение нежелательных анамнестических реакций. Однако необходима осторожность: возможность появления рвоты и аспирации на фоне неполного сознания с ослаблением или утратой рвотного рефлекса может иметь катастрофические последствия.

Вспомогательные средства для лечения тошноты и рвоты

Нарушения двигательной активности, а также зрительные, обонятельные и эмоциональные психогенные факторы представляют собой сильные, но варьирующие по интенсивности факторы, которые могут способствовать возникновению тошноты и рвоты у многих, а возможно, у большинства пациентов, например:

• остаточная рвота у пациентов с опухолью, помещенных после введения им антагонистов 5-НТ в общую (открытую для доступа) палату, может быть частично обусловлена психогенным фактором, а не только химиотерапией;

• рвота у одного пациента (зрительные, слуховые или обонятельные влияния) может быть достаточной для того, чтобы вызвать такую же реакцию у других пациентов.

Должна быть создана такая обстановка, которая позволила бы избежать (или снизить вероятность) возникновения подобных ситуаций.

Очевидная эффективность антагонистов гистаминовых Н1рецепторов при тошноте и рвоте у некоторых беременных может отражать действие вестибулярного стимула в результате нарушений двигательной активности. Если это так, то возникает возможность альтернативного подхода, состоящего в снижении двигательной активности. Для беременных это особенно важно, поскольку лекарства во время беременности следует использовать, если только это неизбежно, имея в виду риск тератогенного действия.

Тошноту и рвоту часто лучше всего лечить комбинированной вспомогательной и лекарственной терапией

Поскольку существуют значительные индивидуальные различия ответа на рвотные стимулы, а также на стимулы, способствующие возникновению тошноты и рвоты, вряд ли можно подобрать единую схему лечения какой-либо клинической формы (например, тошноты и рвоты беременных или ПОТР). Во многих случаях тошнота и рвота обусловлены влиянием ряда факторов, и поэтому применение комбинированной вспомогательной и лекарственной терапии следует рассматривать как оптимальный терапевтический подход.

Психогенные стимулы и вестибулярные нарушения должны быть сведены к минимуму с помощью нелекарственных средств. Остаточные симптомы морской болезни следует лечить антагонистами Н1 рецепторов и скополамином, а раздражение ЖКТ — антагонистами рецепторов 5-НТ3. Возможные схемы лечения тошноты/рвоты представлены в табл. 16.14.

Индукция рвоты с лечебными целями

Существуют три лечебные цели:

• применение рвотного средства, например апоморфина, вместе с наркотиком или ингибитора альдегиддегидрогеназы вместе с алкоголем, чтобы неприятный акт тошноты и рвоты ассоциировался с приемом наркотика (алкоголя). Терапия, направленная на выработку рефлекса отвращения, имеет сомнительную ценность и сопряжена с риском нежелательного лекарственного взаимодействия;

• включение более низких доз, например, метадона и ацетаминофена, чем вызывающих рвоту апоморфина или других рвотных лекарств, в соответствующие продукты, чтобы получить такую передозировку рвотного средства, которая была бы достаточной для опорожнения желудка;

• использование механического раздражения (например, введение пальца в глотку) или раздражающих растворов (солевой раствор, ипекакуана) как средств неотложной терапии, вызывающих рвотный рефлекс и рвоту для освобождения желудка от принятого внутрь токсического агента. Эту процедуру проводят только при отсутствии эрозии ЖКТ и невозможности промывания желудка.

Дальнейшее развитие противорвотной терапии

Недостаток современной противорвотной терапии состоит в том, что для лечения рвоты, возникающей в результате воздействия различных стимулов, необходимы различные противорвотные средства, которые влияют на многие периферические и центральные механизмы. Проводимые сейчас исследования направлены на то, чтобы найти способы более прямого воздействия на рвотный центр с целью остановить рвотный рефлекс на его конечном этапе. Задача состоит в том, чтобы найти метод лечения, способный блокировать все формы рвоты (т.е. противорвотное средство широкого спектра). Так, в экспериментах на животных антагонисты субстанции Р блокируют рвоту, вызываемую всеми исследованными до настоящего времени лекарствами. Однако в поисках любых клинически ценных терапевтических средств весьма важно, чтобы они подавляли также и тошноту.

Лечение тошноты и рвоты

• Для устранения причины тошноты и рвоты используют медицинские, хирургические или психиатрические методы

• Создание условий, которые исключали бы воздействие на пациента зрительных, обонятельных, вестибулярных или эмоциональных факторов, способных вызвать тошноту или рвоту

• Фармакологическая блокада специфических участков рецепторов нейропередатчиков на пути распространения рвотного рефлекса

• Психологические процедуры, имеющие целью расслабление пациента, обретение им уверенности и устранение беспокойства

• Рекомендации относительно изменения порядка принятия пищи

• Акупунктура в шестой точке перикардиального меридиана

Таблица 16.14 Лечение тошноты и рвоты

Литература

• Apfel СС, Korttila К, Abdalla М et al. The IMPACT investigators. A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med 2004; 350: 2441-2451.

• Bytzer P. Goals of therapy and guidelines for treatment success in symptomatic gastroesophageal reflux disease patients. Am J Gastroenterol 2003; 98: S31-S39.

• Chan FKL, Ching JYL, Hung LCT, Chung SCS, Sung JJY. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005; 352: 238-244.

• KorzenikJR, Dieckgraefe BK, Valentine JF, Hausman DF, Gilbert MJ. The sargramostim in Crohn’s disease study group. Sargramostim for active Crohn’s disease. N Engl J Med 2005; 352: 2193-2201.

• Lembo A, Camilleri M. Current Concepts: Chronic Constipation. N Engl J Med 2003; 349: 1360-1368.

• Liossis S-NC, Tsokos GC. Monoclonal antibodies and fusion proteins in medicine. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2005; 116: 721-729. [A review that includes material on present and emerging therapy for inflammatory Cl diseases.]

• Lucas MES, Deen JL, von Seidlein L et al. Effectiveness of Mass Oral Cholera Vaccination in Beira, Mozambique. N Engl J Med 2005; 352: 757-767.

• Mertz HR. Drug therapy: irritable bowel syndrome. N Engl J Med 2003; 349: 2136-2146. [An overview.]

• Metz DC, Vakil N, Keeffe EB, Lichtenstein GR. Advances in Gastrointestinal Pharmacotherapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2005; 3: 1167-11 79.

• Panaccione R, Jose G, Ferraz JG, Beck P. Advances in medical therapy of inflammatory bowel disease. Current Opinion in Pharmacology 2005; 5: 566-572.

• Parsonnet J. Clinician-Discoverers — Marshall, Warren, and H. pylori. N Engl J Med 2005; 353: 2421-2423. [A perspective on a major and unexpected advance for ulcer treatment.]

• Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R et al. The International Efficacy of Natalizumab as Active Crohn’s Therapy (ENACT-1) and the Evaluation of Natalizumab as Continuous Therapy (ENACT-2) Trial Groups. Natalizumab Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med 2005; 353: 1912-1925.

• Selby NM, Kubba AK, Hawkey CJ. Acid suppression in peptic ulcer haemorrhage: a ‘meta-analysis’. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1119-1126.

• Silva MA, Wong T. Gallstones in chronic liver disease. Journal of Gastrointestinal Surgery 2005; 9: 739-746.

• Thielman NM, Guerrant RL. Acute infectious diarrhea. N EnglJ Med 2004; 350: 38-47.

Vakil N. Review article: new pharmacological agents for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease, Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 1-9.