Психофармакология

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Основы психофармакологии

Широкое использование психотропных средств (препаратов, влияющих на эмоциональную сферу, мышлением поведение человека, например успокаивающих или стимулирующих) началось с середины 1950-х гг., и в настоящее время на их долю приходится примерно 10—15% всех врачебных назначений в США. Популярность этих средств обусловлена, во-первых, высокой распространенностью первичных психических расстройств и, во-вторых, тем, что тяжелое соматическое заболевание почти всегда служит источником тягостных эмоций. Кроме того, многие препараты, использующиеся при лечении соматических заболеваний, влияют на настроение и мышление. В одних случаях это влияние проявляется только при передозировке, в других развивается при назначении обычных доз препарата. В этой и следующей главах рассматриваются только те психотропные препараты, основное назначение которых — лечение психических расстройств. Изучение их химической структуры, механизмов действия и клинической фармакологии привело к выделению особой области знания — психофармакологии.

Психотропные препараты делятся на четыре основных класса. Транквилизаторы (или анксиолитики), в первую очередь бензодиазепины, используют при тревожных расстройствах. Они рассматриваются в гл. 17. Нормотимики, или антиманиакальные средства (в первую очередь, литий и некоторые противосудорожные препараты; гл. 20), и антидепрессанты используют при аффективных расстройствах и сходных состояниях. Нейролептики, или антипсихотические средства (гл. 20), применяют при лечении самых тяжелых психических расстройств — психозов. Эти препараты нормализуют настроение и мыслительные процессы; вместе с тем многие из них обладают характерными неврологическими побочными эффектами. Нейролептики последнего поколения, почти лишенные этого недостатка, могут вызывать прибавку в весе и нарушения обмена веществ, например сахарный диабет.

Медикаментозное лечение психических расстройств совершенствуется по мере того, как становится более точной, объективной и надежной психиатрическая диагностика. Понимание механизмов действия психотропных средств послужило стимулом для изучения биологических основ психических заболеваний. Таким образом выделилась особая дисциплина — биологическая психиатрия (Baldessarini, 2000). Психиатрическая терминология и диагностические критерии психических расстройств, использующиеся в настоящее время в США, подробно описаны в DSM-IV — 4-м издании «Руководства по диагностике и статистике психических болезней», разработанного Американской психиатрической ассоциацией (2000). Последние достижения в области психиатрии содержатся в регулярно переиздаваемом «Руководстве по психиатрии» Сэдока (Sadock and Sadock, 2000).

Историческая справка

Возможность видоизменять поведение и эмоции с помощью химических веществ всегда интересовала человека. Использование психотропных веществ развивалось по двум взаимосвязанным направлениям. Во-первых, они применялись психически здоровыми людьми с целью достигнуть особых состояний сознания во время религиозных обрядов или просто испытать приятные ощущения. Во-вторых, эти вещества использовались для лечения психических расстройств. Увлекательная история первых попыток использования психотропных веществ и описание ряда таких веществ, в первую очередь естественного происхождения, содержится в обзорах и руководствах Lewin (1931), Efron et al. (1967), Ayd and Blackwell (1970), Caldwell (1978), Baldessarini (1985). В 1845 г. Моро де Тур высказал предположение о том, что гашишное опьянение представляет собой типичный психоз и его изучение может помочь понять природу помешательства. Тремя десятилетиями позднее Фрейд опубликовал работу о кокаине и предложил использовать его в качестве лекарственного средства. Вскоре после этого Крепелин основал в Германии первую лабораторию клинической психофармакологии и испытал ряд психотропных веществ на людях. В 1931 г. Сэн и Бозе опубликовали первое сообщение об использовании раувольфии при психических заболеваниях. Вслед за этим в клиническую практику были внедрены инсулинокоматозная терапия (1933 г.), медикаментозная судорожная терапия с применением пентетразола (1934 г.) и электросудорожная терапия (1937 г.). В результате впервые стало возможным лечение тяжелой депрессии и шизофрении. Амфетамин (производное эфедрина — алкалоида хвойника, или эфедры) стал первым искусственно синтезированным веществом, способным вызывать психоз. В 1943 г. Гоффман в результате случайного употребления ничтожно малой дозы ЛСД (производного лизергиновой кислоты — алкалоида спорыньи) испытал на себе его галлюциногенные свойства. Его сообщение о необыкновенно мощном действии ЛСД способствовало распространению взгляда на психические расстройства как на результат отравления неизвестным ядом или продуктом обмена веществ.

Первое современное сообщение о лечении психотического возбуждения и мании литием было опубликовано Кейдом в 1949 г. (гл. 20); однако в связи с опасениями, касающимися побочных эффектов лития, это открытие не сразу было воспринято медицинской общественностью. В 1950 г. во Франции был синтезирован хлорпромазин. Открытие уникальных психотропных эффектов хлорпромазина Лабори и сотр. и применение этого вещества для лечения психически больных в 1952 г. Делеем и Деникером ознаменовали начало эры современной психофармакологии (Ayd and Blackwell, 1970; гл. 20).

Описание свойств мепробамата (Berger, 1954) послужило началом изучения современных транквилизаторов. В начале 1950-х гг. начал использоваться противотуберкулезный препарат ипрониазид. Вскоре было обнаружено, что он ингибирует моноаминоксидазу и помогает при депрессии (Kline, 1958). В1958 г. были открыты антидепрессивные свойства имипраминa(Kuhn, 1958). Первый из бензодиазепиновых транквилизаторов — хлордиазепоксид — был получен Стернбахом в 1957 г.(гл. 17). В 1958 г. Янсен открыл антипсихотические свойства галоперидола (гл. 20), и в результате появился новый класс нейролептиков — производные бутирофенона. В 1960-х гг. психофармакология развивалась очень быстро. В этот период была исследована эффективность многих психотропных препаратов и предложены новые теории, объясняющие их действие.

То, что действие психотропных средств обусловлено их влиянием на обмен биогенных аминов и их рецепторы в ЦНС, было известно давно. Это наблюдение стало отправной точкой для исследования этиологии психических заболеваний (Baldessarini, 2000). Кроме того, повышенное внимание стало уделяться недостаткам психофармакотерапии, таким, как низкая эффективность психотропных препаратов при тяжелых и хронических психозах, риск серьезных осложнений, ограниченность методов массовых исследований и клинических испытаний новых лекарственных средств (Baldessarini, 2000). Создание нейролептиков, нормотимиков и антидепрессантов дало возможность лечить наиболее тяжелые психические расстройства и внесло огромный, поистине революционный вклад в теоретическую и практическую психиатрию. Этот вклад все более и более увеличивается по мере развития психофармакологии.

Классификация психических заболеваний

Каждый класс психотропных препаратов избирательно влияет на определенные группы психических расстройств. Для того чтобы умело использовать эти препараты, необходимо владеть дифференциальной диагностикой психических заболеваний (Sadock and Sadock, 2000; American Psychiatric Association, 2000). Основные принципы классификации психических заболеваний изложены ниже; некоторые дополнительные сведения будут приведены при обсуждении каждого класса препаратов.

Выделяют следующие основные группы психических расстройств: органические расстройства, психозы, аффективные расстройства, тревожные расстройства и психопатии. Органические расстройства, такие, как делирий и деменция, часто сочетаются с признаками отравления (в том числе лекарственными веществами и наркотиками), неврологическими и метаболическими нарушениями. Они характеризуются спутанностью сознания, дезориентацией, нарушением памяти, а также неадекватным поведением. Как правило, нарушения памяти и интеллекта при деменции почти не поддаются лечению. Предпринимались многочисленные попытки разработать лечение деменции, включая применение психостимуляторов, так называемых ноотропных средств (например, пирацетама), ингибиторов АХЭ, препаратов, предположительно улучшающих мозговой кровоток (например, алкалоидов спорыньи, папаверина, изоксуприна) и антагонистов кальция (нимодипина) (гл. 32 и 33; Knapp et al., 1994; Marin and Davis, 1998). К сожалению, ни одна из них не увенчалась успехом. В данной главе мы не будем подробно останавливаться на этом вопросе.

Психозы — одна из наиболее тяжелых групп психических заболеваний. Помимо грубых нарушений поведения психозы характеризуются глубокими расстройствами мышления, неспособностью адекватно воспринимать реальность и критически оценивать свое состояние. Типичные симптомы этих широко распространенных расстройств (психозами страдают примерно 0,5—1% населения в некоторых возрастных группах) — ложные, не поддающиеся коррекции умозаключения (бред) и мнимые восприятия, возникающие без реального объекта (галлюцинации). Предполагается, что психозы имеют структурную и (или) биохимическую основу; вместе с тем их обычно отделяют от органических расстройств. Этиология психозов остается неясной; в их происхождении обсуждается роль нарушений развития головного мозга, генетических факторов и средовых влияний. Основные заболевания данной группы — шизофрения, кратковременный реактивный психоз (острые и преходящие психозы по МКБ-10) и паранойя (бредовое расстройство по МКБ-10). Кроме того, психотические симптомы нередко встречаются при аффективных расстройствах, особенно при мании и психотической форме депрессии. При психозах отмечаются расстройства мыслительного процесса, проявляющиеся неадекватностью и крайним субъективизмом в общении, нелепое, непредсказуемое поведение, а также аффективные нарушения — от резкого возбуждения до тяжелой эмоциональной тупости и аутизма. Эндогенные (идиопатические) психозы, проявляющиеся прежде всего хроническими расстройствами мышления и аутизмом и часто сопровождающиеся бредом и слуховыми псевдогаллюцинациями, называют шизофренией. Кроме того, выделяют группу острых и приступообразных эндогенных психозов, занимающих промежуточное положение между шизофренией и аффективными расстройствами. Психоз, при котором бред — единственный или наиболее яркий симптом, называют паранойей.

Нейролептики помогают не только при шизофрении, но и при многих других состояниях с психотической симптоматикой, начиная от послеоперационного делирия и отравления амфетаминами и заканчивая паранойей, манией и психотической формой депрессии. Кроме того, они успешно применяются при состояниях, сопровождающихся сильным возбуждением, например при болезни Альцгеймера и ажитированной депрессии.

Основные аффективные расстройства — это депрессия и маниакально-депрессивный психоз (в МКБ-10 — биполярное расстройство). Это нередкие заболевания; их распространенность может достигать нескольких процентов. Помимо аффективных симптомов они часто характеризуются вегетативными сдвигами (например, изменениями биоритмов, нарушениями сна и аппетита) и неадекватным поведением. При этих расстройствах высок риск самоповреждений и самоубийства, повышена смертность от связанных со стрессом соматических заболеваний, несчастных случаев и последствий злоупотребления алкоголем и наркотиками. При маниакально-депрессивном психозе тяжелая депрессия и мания рецидивируют и часто сопровождаются психотическими чертами.

Лечение депрессивного приступа, как правило, включает назначение антидепрессантов. Их характеристика дается в настоящей главе. При маниакально-депрессивном психозе в первую очередь назначают литий, некоторые противосудорожные средства и другие нормотимики (гл. 20).

Менее тяжелые психические заболевания — это тревожные расстройства, ранее называемые неврозами. При этих расстройствах больной сохраняет способность адекватно воспринимать и оценивать реальность. Несмотря на это, они могут причинять тяжелые страдания и приводить к инвалидизации. Течение тревожных расстройств может быть острым, преходящим, или, чаще, хроническим и рецидивирующим. Их симптомы могут включать эмоциональные нарушения (страх, паника, дисфория), неглубокие расстройства мышления (навязчивые мысли, необоснованные опасения или фобии) и поведения (избегание социальных контактов, ритуалы или навязчивые действия, псевдоневрологические или истерические конверсионные симптомы, ипохондрическое поведение). При этих расстройствах лекарственные средства могут оказывать положительное действие — прежде всего уменьшая тревогу и депрессию и, таким образом, облегчая другие формы лечебной и реабилитационной помощи. В настоящее время для лечения этих расстройств нередко используют антидепрессанты и транквилизаторы (см. ниже).

Другие распространенные хронические расстройства, включая психопатии, наркоманию и ипохондрию, не всегда поддаются медикаментозному лечению. Типичные признаки психопатий (специфических расстройств личности по МКБ-10) — избегание социальных контактов, замкнутость, антисоциальные поступки, патологическая подозрительность, чрезмерная зависимость от других людей и эмоциональная неустойчивость. Другие расстройства характеризуются прежде всего патологическим поведением (например, злоупотребление алкоголем и наркотиками, нарушения пищевого поведения, чрезмерная озабоченность своим здоровьем и внешним видом). Как правило, при этих хронических состояниях психотропные средства помогают только в тех случаях, когда имеются тревога или депрессия. Кроме того, эти средства используются для снятия абстинентного синдрома и поддержания ремиссии при наркоманиях (гл. 24; Cornish et al., 1998).

Биологические гипотезы происхождения психических расстройств

Создание в 1950-х гг. относительно эффективных и избирательно действующих препаратов для лечения шизофрении и маниакально-депрессивного психоза способствовало развитию теорий биологического происхождения этих заболеваний. Кроме того, были открыты вещества, вызывающие симптомы, сходные с проявлениями вышеупомянутых расстройств. Эти вещества включают ЛСД, вызывающий галлюцинации и аффективные нарушения; некоторые гипотензивные средства, например резерпин, вызывающий депрессию; психостимуляторы, прием которых в высоких дозах приводит к психозу или мании. Было показано, что антидепрессанты облегчают моноаминергическую передачу в ЦНС, а симпатолитики могут вызывать депрессию. Это наблюдение привело к созданию гипотезы, согласно которой недостаточность моноаминергической передачи в ЦНС может быть причиной депрессии, а ее усиление приводить к мании. Еще одно важное наблюдение заключалось в том, что нейролептики блокируют действие дофамина в переднем мозге. На основании этого была сформулирована гипотеза о важной роли повышенной активности дофамина в лимбической системе и коре головного мозга при шизофрении и мании. В качестве альтернативной гипотезы было предположено, что в этих областях головного мозга образуется некий эндогенный психотомиме-тик; при этом либо он может вырабатываться исключительно при психозах, либо его продукция при психозах может резко возрастать.

Этот фармакоцентрический подход, основанный на изучении механизмов действия нейролептиков и антидепрессантов, получил огромную популярность и, в свою очередь, дал толчок к созданию новых препаратов. Кроме того, убедительность биологических гипотез пробудила интерес к генетическим и клинико-биохимическим исследованиям. Однако многочисленные попытки обнаружить достоверные биохимические нарушения, характерные для того или иного психического расстройства, не увенчались успехом (Baldessarini, 2000; Bloom and Kupfer, 1995; Musselman et al., 1998). Более того, генетические исследования показали, что наследственность лишь частично ответственна за развитие психических заболеваний — в их возникновении играют роль также психологические и средовые факторы.

Психотропные средства влияют на корковые, лимбические, гипоталамические и стволовые процессы, играющие важнейшую роль в регуляции уровня бодрствования, сознания, аффективных реакций и вегетативных функций. Не исключено, что физиологические и фармакологические воздействия на эти участки головного мозга могут влиять на поведение психически больных независимо от происхождения и природы конкретного расстройства. Большинство психотропных препаратов обладают сравнительно низкой избирательностью в отношении тех или иных психиатрических симптомов и даже синдромов. Эго уменьшает шансы на то, что знание механизмов действия этих средств поможет найти обменные процессы, приводящие к развитию психических расстройств. Наконец, попытки изучать нарушения обмена веществ in vivo или на основании посмертных исследований сопряжены с большими техническими трудностями. Одна из них — изменение обмена веществ под влиянием самих психотропных препаратов.

Таким образом, в настоящее время не ясно, могут ли конкретные структурные и биохимические аномалии приводить к развитию тяжелых психических расстройств (за исключением делирия и деменции). Более того, не исключено, что раскрытие подобных взаимосвязей не внесет ничего нового влечение этих расстройств. Наконец, с клинической точки зрения было бы непростительной ошибкой игнорировать роль психологически; и социальных факторов в развитии психических заболеваний и недооценивать психологические аспекты медикаментозного и иных форм лечения (Baldessarini, 2000).

Разработка и испытание психотропных препаратов

Продуманная, прогнозируемая разработка и испытание любого препарата сопряжены с большими трудностями. Это особенно справедливо в отношении психотропных средств. Основные характеристики психических расстройств не могут быть воспроизведены у животных. Познавательные процессы, коммуникация и социальные отношения человека не имеют прямых аналогий в животном мире, поэтому исследования на животных играют ограниченную роль в разработке психотропных препаратов. Клинические испытания новых препаратов затрудняются также неоднородностью диагностических групп и сложностью разработки чувствительных и достоверных методов оценки результатов лечения. Поэтому иногда результаты клинических испытаний психотропных препаратов остаются неопределенными или противоречивыми. В то же время современная фармакология располагает большим арсеналом методов для изучения эффектов психотропных веществ на клеточном и молекулярном уровнях. Такие характеристики, как сродство к определенным рецепторам или транспортным белкам, могут способствовать выявлению новых психотропных соединений. Постепенно появляются все новые и новые подходы к поиску таких веществ, основывающиеся на открытии ранее неизвестных эффекторных белков, подтипов рецепторов классических медиаторов и других молекул-мишеней в головном мозге (Baldessarini, 2000).