Катехоламины

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Катехоламины и средства, влияющие на адренергическую передачу

Катехоламины выделяются симпатическими нервами и клетками мозгового вещества надпочечников. Эти вещества участвуют в регуляции множества физиологических функций; в частности, именно они отвечают за единую реакцию организма на стресс, направленную на поддержание гомеостаза. Норадреналин служит главным медиатором симпатической нервной системы, а адреналин — основным гормоном мозгового вещества надпочечников. Симпатическая нервная система активируется при самых различных физиологических и патологических состояниях — физической нагрузке, эмоциональном напряжении, кровопотере и многих других. Функции этой системы многообразны, и поэтому препараты, воспроизводящие, изменяющие или блокирующие эти функции, применяют при целом ряде заболеваний. К ним относятся, в частности, артериальная гипертония, гемодинамический шок, аритмии, бронхиальная астма, анафилактические реакции. Лечение некоторых из этих заболеваний обсуждается в гл. 28, 32, 33, 34 и 35.

У млекопитающих физиологические и биохимические реакции на симпатические влияния в большинстве случаев опосредованы норадреналином, хотя определенный вклад вносят и котрансмиттеры, например пептиды. При стрессе происходит также выброс из мозгового вещества надпочечников гормона адреналина. Эффекты норадреналина и адреналина в одних органах почти одинаковые, в других — существенно различаются. Так, оба они оказывают стимулирующее действие на сердце, однако адреналин вызывает расширение сосудов скелетных мышц, а норадреналин — сужение сосудов кожи, слизистых и почек.

Третий эндогенный катехоламин — это дофамин. Он содержится преимущественно в базальных ядрах, однако окончания дофаминергических нервов и дофаминовые рецепторы найдены и в других отделах ЦНС и в периферических органах. Роль катехоламинов в ЦНС подробно обсуждается в 12-й и других главах.

Естественно, что средства, влияющие на адренергическую передачу, — адренергические средства, с одной стороны, адреноблокаторы — с другой, — относятся к наиболее изученным фармакологическим препаратам. Многие особенности их действия легко понять, зная эффекты эндогенных катехоламинов. Сами по себе эти катехоламины также иногда применяются в качестве лекарственных средств, однако чаще в качестве адреностимуляторов используют их синтетические аналоги. Такие препараты обладают рядом преимуществ: большими биодоступностью при приеме внутрь и длительностью действия, избирательностью по отношению к разным подтипам адренорецепторов и другими. Все это делает их более эффективными и уменьшает выраженность и вероятность побочных реакций. Здесь мы рассмотрим структуру, молекулярные механизмы действия и физиологические эффекты всех этих средств.

Эндогенные катехоламины и адренергические средства

Большинство эффектов эндогенных катехоламинов и адренергических средств можно разделить на несколько категорий: 1) возбуждающее действие на некоторые гладкомышечные органы (например, сосуды кожи, почек и слизистых) и железы (например, слюнные и потовые), 2) тормозное действие на другие гладкомышечные органы (например, кишечник, бронхи, сосуды скелетных мышц), 3) возбуждающее действие на сердце (повышение частоты и силы сокращений), 4) метаболическое действие (усиление гликогенолиза в печени и мышцах, мобилизация свободных жирных кислот из жировой ткани), 5) влияния на эндокринные железы, в частности модуляция (усиление или ослабление) секреции инсулина, ренина и гормонов гипофиза, 6) центральное действие (например, возбуждение дыхательного центра, а у некоторых веществ — общее возбуждающее и анорексигенное действие), 7) пресинаптическое действие — торможение или облегчение высвобождения ряда медиаторов, например норадреналина и ацетилхолина (тормозящие влияния играют большую физиологическую роль, чем облегчающие). Многие из этих влияний и рецепторы, которыми они опосредуются, приведены в табл. 6.1 и 6.3. Разные адренергические средства могут в большей степени оказывать либо те, либо другие из перечисленных эффектов. Однако многие из таких различий носят чисто количественный характер, и поэтому разбирать в деталях влияния каждого из средств этой группы было бы лишним. Мы ограничимся подробным рассмотрением наиболее типичного из них — адреналина.

Эффекты препаратов, вмешивающихся в адренергическую передачу, невозможно понять, не зная классификацию, распределение и функции разных типов, подтипов и подгрупп адренорецепторов. Строение этих рецепторов приведено на рис. 10.1, а подробно они разбираются в гл. |

Историческая справка

Прессорное действие экстракта надпочечников было впервые обнаружено Оливером и Шефером в 1895 г. (Oliver and Shafer, 1895). В 1899 г. Абель предложил назвать действующее начало таких экстрактов эпинефрином. Эпинефрин, или адреналин, был синтезирован независимо Штшцем и Дейкином (Hartung, 1931). Развитие представлений об эндокринной и медиаторной функции адреналина и норадреналина рассмотрено в гл. 6. В 1910 г. Баргер и Дейл (Bargerand Dale, 1910) описали эффекты большого числа близких кадреналину синтетических аминов и назвали эти эффекты симпатомиметическими. В этой работе были заложены представления о том, какие структурные особенности определяют действие адренергических средств. В дальнейшем было показано, что введение кокаина и хроническая денервация подавляют реакции на эфедрин и тирамин, но усиливают действие адреналина. Из этого следовало, что различия между симпатомиметическими аминами не всегда бывают чисто количественными. Появилась точка зрения, согласно которой адреналин действует непосредственно на эффекторные органы, а эфедрин и тирамин — на адренергические окончания. Далее было обнаружено, что резерпин истощает запасы норадреналина (Bertler etal., 1956), а тира мин и некоторые другие симпатомиметические амины не действуют на фоне резерпинизации. Из этого следовало, что действие подобного рода веществ сводится к высвобождению эндогенного норадреналина (Bum and Rand, 1958).

Химические свойства

Структурно-функциональная зависимость. В основе строения всех адренергических веществ (табл. 10.1) лежит структура, состоящая из бензольного кольца и этиламиновой боковой цепи. Множество соединений с адренергическим действием образуются путем замен в бензольном кольце,а также при а- и β-атомах углерода и в аминогруппе этилаыиновой цепи. Норадреналин, адреналин, дофамин, изопреналини некоторые другие вещества имеют гидроксильные группы в 3-й и 4-й позициях бензольного кольца. Поскольку о-дигидроксибензол называется также катехолом, адренергические вещества с гидроксильными группами в бензольном кольце были названы катехоламинами.

Многие адренергические вещества влияют непосредственно на адренорецепторы (адреностимуляторы), но соотношение между их сродством к а- и β-адренорецепторам различно —от преимущественно а-адреностимулирующего (норадреналин) до преимущественно β-адреностимулирующего (изопреналин) действия. Точки приложения адренергических веществ многообразны, однако разные вещества из этой группы применяются по разным показаниям (табл. 10.1).

Расстояние от бензольного кольца до аминогруппы. Адренергическая активность резко повышается, если бензольное кольцо и аминогруппа разделены двумя углеродными атомами. Это правило применимо почти ко всем адренергическим веществам.

Замены в аминогруппе. Роль таких замен особенно ярко видна на примере избирательности к а- и β-адренорецепторам: чем длиннее алкильный радикал (например, у изопреналина), тем выше сродство к β-адренорецепторам Бета2-адреностимулируюшее действие норадреналина довольно слабое, а при добавлении в аминогруппу адреналина замещающей метильной группы это действие резко усиливается. Важное исключение — фенилэфрин: у этого вещества также имеется замещающая метильная группа в аминогруппе, однако он является избирательным а-адреностимулятором. Для β2-адреностимулирующего действия необходим длинный замещающий радикал, однако для того чтобы препарат обладал избирательностью к β2-адренорецепторам (по сравнению с β1-адренорецепторами), требуются и другие замены. Как правило, чем короче замещающий радикал, тем выше сродство к а-адренорецепторам, но а-адреностимулирующая активность веществ с метильной замещающей группой выше, чем у незамещенных соединений. Так, эта активность максимальна у адреналина, ниже — у норадреналина и почти отсутствует у изопреналина.

Замены в бензольном кольце. Для максимальной активности в отношении как а-, так и β-адренорецепторов необходимы гидроксильные группы в положениях 3 и 4 бензольного кольца. Если одной или обеих этих групп нет и отсутствуют другие заместители в ароматическом кольце, то адреностимулирующая активность снижается. Поэтому фенилэфрин слабее адреналина и как а-, и как β-адреностимулятор, а β2-адреностимулирующим действием почти не обладает. Исследования структуры и функции β-адренорецепторов показали, что гидроксильные группы при Сер204 и Сер207 могут образовывать водородные связи с гидроксильными группами катехоламинов в положениях 3 и 4 соответственно (Strader et al., 1989). Возможно также, что Асп113 электростатически взаимодействует с аминогруппой катехоламинов. Поскольку Сер204 и Сер201 располагаются в пятом трансмембранном домене β-адренорецептора (гл. 6), а Асп"3 — в третьем, можно предположить, что катехоламины при связывании располагаются параллельно мембране, образуя мостик между указанными доменами. Впрочем, данные исследования дофаминовых рецепторов позволяют предположить и другие варианты (Hutchins, 1994).

Избирательность по отношению к β2-адренорецепторам у соединений с длинным радикалом при аминогруппе зависит от наличия гидроксильных групп в положениях 3 и 5 бензольного кольца. Так, орципреналин, тербуталин и сходные препараты вызывают расслабление гладких мышц бронхов у больных бронхиальной астмой, но по сравнению с неизбирательными средствами оказывают гораздо меньшее влияние на сердце. Эффекты некатехоламиновых производных фенилэтиламина частично обусловлены высвобождением норадреналина из пресинаптических окончаний. Поскольку норадреналин слабо действует на β2-адренорецепторы, действие таких веществ опосредовано преимущественно активацией а- и β1-адренорецепторов. Те же из подобных соединений, которые не имеют гидроксильных групп не только в бензольном кольце, но и при β-атоме углерода боковой цепи, действуют исключительно через высвобождение норадреналина.

Рисунок 10.1. Строение различных у адренорецепторов. Каждый из трех основных видов адренорецепторов— a,, Oj и р, в свою очередь, де- I лится на три разновидности. Стимуляция всех подтипов Р-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы. Альфа^адрено-рецепторы всех подгрупп также сопряжены с одинаковыми системами вторых посредников и внутриклеточными эффекторными структурами — их стимуляция сопровождается ингибированием аденилатциклазы, открыванием зависимых от G-белков калиевых каналов, снижением вероятности открывания медленных кальциевых каналов. Напротив, разные подгруппы а-адренорецепторов, видимо, связаны с разными механизмами внутриклеточной передачи сигнала. у — участки N-гликозилирова-ния, wwa— участки тиоаципирова-ния.

Поскольку наличие полярных замещающих групп в молекуле фенилэтиламина приводит к снижению жирорастворимости, незамещенные или алкилированные соединения легче проникают через гематоэнцефалический барьер и, следовательно обладают центральным действием. Это характерно, например для эфедрина, амфетамина и метамфетамина. Кроме того, как уже говорилось, отсутствие полярных гидроксильных групп приводит к снижению адреностимулирующего действия.

Действие катехоламинов короткое. При приеме внутрь они неэффективны, так как полностью разрушаются в слизистой кишечника и в печени (гл. 6). На вещества с негидроксильными группами в положениях 3 и 4 (или хотя бы в одном из этих положений) КОМТ не действует, и поэтому как длительность их действия, так и биодоступность при приеме внутрь выше.

Таблица 10.1. Строение и показания к применению важнейших адренергических средств

У соединений с негидроксильными замещающими группами в бензольном кольце, как правило, а-адреностимулирующее действие снижено, а β-адреностимулирующее — почти отсутствует; более того, такие соединения могут быть даже β-адреноблокаторами. Так, метоксамин служит избирательным а-адреностимулятором, а в высоких дозах — β-адреноблокатором. Важным исключением является сальбутамол — избирательный β2-адреностимулятор с заместителем в положении 3:

Замены при а-атоме углерода. На соединения с такими заменами не действует МАО. Если же подобные замены имеются у некатехоламиновых производных фенилэтиламина, на которые не действует и КОМТ (см. выше), то T1/2 резко повышается. Именно поэтому длительность действия, например, эфедрина и амфетаминов измеряется не в минутах, а в часах. По той же причине препараты с метильной группой в a-положении (например, метараминол) долго сохраняются в нервных окончаниях, вызывая высвобождение из них норадреналина.

Замены при β-атоме углерода. Наличие гидроксильной группы при этом атоме уменьшает центральное действие — в основном из-за снижения жирорастворимости. Однако одновременно существенно возрастает а- и бета-адреностимулирующее действие. Для примера можно сравнить эфедрин и метамфетамин: первый вызывает гораздо более выраженное расширение бронхов и повышение АД и ЧСС, но гораздо слабее как психостимулятор.

Оптическая изомерия. Оптические изомеры образуются в результате введения заместителей при а- или β-атоме углерода. Левовращающие продукты замещения при β-атоме обладают большей активностью в отношении периферических органов (естественные изомеры /-адреналин и /-норадреналин в 10 раз активнее синтетических d-адреналина и d-норадреналина). Напротив, правовращающие (d-) продукты замещения при а-атоме углерода более активны, чем левовращающие (l-): d-амфетамин обладает более мощным центральным (но не периферическим) действием, чем l-амфетамин.

Активация адренорецепторов и физиологические эффекты

Важным фактором, определяющим реакцию того или иного органа на адренергические средства, служит плотность и соотношение а- и β-адренорецепторов. Так, в гладких мышцах бронхов имеются в основном β2-адренорецепторы, и поэтому норадреналин почти не снижает сопротивление дыхательных путей; напротив, изопреналин и адреналин — мощные бронходилататоры. В кожных сосудах присутствуют почти исключительно а-адренорецепторы; следовательно, норадреналин и адреналин вызывают сужение этих сосудов, а изопреналин на них почти не действует. В сосудах же скелетных мышц имеются как а-, так и β2-адренорецепторы; активация первых вызывает сужение сосудов, вторых — расширение. Порог активации β2-адренорецепторов адреналином ниже, чем а-адренорецепторов, и поэтому в физиологических концентрациях адреналин вызывает преимущественно расширение сосудов скелетных мышц. В высоких концентрациях адреналин активирует оба типа адренорецепторов, и преобладает эффект а-адренорецепторов (то есть сужение сосудов).

Конечная реакция на адренергические средства зависит не только от их прямого действия, но и от компенсаторных гомеостатических механизмов. Один из самых ярких примеров — прессорное действие а-адреностимуляторов. Это действие сопровождается активацией барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса; в результате рефлекторно снижается симпатический и повышается парасимпатический тонус, что приводит к уменьшению ЧСС. Эта рефлекторная реакция особенно важна в случае веществ, не обладающих β-адреностимулирующим действием. При состояниях, сопровождающихся нарушением барорефлекса (например, атеросклерозе), влияния адренергических средств могут оказаться усиленными (Chapleau et al., 1995).

Непрямое симпатомиметическое действие

В течение многих лет считалось, что эффекты адренергических средств обусловлены только прямой стимуляцией адренорецепторов. Однако от таких представлений пришлось отказаться, когда выяснилось, что эффекты тирамина и многих других некатехоламиновых производных фенилэтиламина уменьшаются или исчезают после хронической десимпатизации, резерпинизации или введения кокаина. Напротив, влияния экзогенного адреналина, и особенно норадреналина, в этих условиях часто усиливались. Все это привело к предположению о том, что тирамин и подобные ему вещества оказывают непрямое действие — захватываются адренергическими окончаниями и вытесняют норадреналин из синаптических пузырьков или экстравезикулярных депо. При этом норадреналин высвобождается из окончания и действует на постсинаптические рецепторы; этим и объясняется адренергическое действие тирамина и сходных соединений. Резерпинизация приводит к истощению депо катехоламинов, а десимпатизация — к гибели симпатических окончаний; разумеется, в этих условиях тирамин действовать не может. Кокаин же ингибирует высокоаффинный нейрональный переносчик катехоламинов и некоторых родственных им соединений; при этом тирамин и сходные с ним средства не могут поступить в адренергическое окончание. Именно поэтому кокаин блокирует действие препаратов непрямого действия (симпатомиметиков), но усиливает эффекты веществ прямого действия (адреностимуляторов): когда страдает их обратный захват, они дольше остаются в синаптической щели и действуют на постсинаптические рецепторы.

Самый распространенный метод количественной оценки прямого и непрямого действия адренергических средств — это сравнение кривых доза—эффект для того или иного эффекторного органа до и после резерпинизации (Trendelenburg, 1972). Если эти кривые не изменяются, то препараты относят к средствам прямого действия, или адреностимуляторам; примеры — норадреналин и фенилэфрин. Если же эффекты препаратов устраняются резерпинизацией, то говорят от средствах непрямого действия, или симпатомиметиках; типичный пример — тирамин. Эффект же некоторых веществ на фоне резерпинизации уменьшается, но не устраняется полностью (то есть для достижения прежнего эффекта необходимы большие дозы). Это смешанные (обладающие и прямым, и непрямым действием) симпатомиметики. В разных органах и у разных животных соотношение между прямым и непрямым действием может сильно различаться. У человека это соотношение известно не всегда.

Поскольку норадреналин стимулирует преимущественно а- и β1-адренорецепторы, но гораздо слабее — β2-адренорецепторы, многие симпатомиметики (напомним, что эти средства действуют через высвобождение норадреналина) влияют в основном на органы с преобладанием а-адренорецепторов и на сердце. В то же время ряд некатехоламиновых соединений обладают довольно сильным β2-адреностимулирующим действием и порой именно из-за этого действия применяются. Так, эффекты эфедрина во многом обусловлены высвобождением норадреналина, однако он способен устранять бронхоспазм в связи с прямым действием на β2-адренорецепторы бронхов; норадреналин же такое действие не оказывает. Наконец, некоторые некатехоламиновые соединения (например, фенилэфрин) оказывают преимущественно прямое действие на адренорецепторы. Таким образом, невозможно предугадать эффект подобных соединений только на основании того, что они способны в большей или меньшей степени вызывать высвобождение норадреналина.

Ложные медиаторы

Как уже говорилось, симпатомиметики захватываются симпатическими окончаниями и вытесняют норадреналин из депо. Производные фенилэтиламина без гидроксильной группы при β-атоме углерода боковой цепи быстро удаляются из окончаний, но те соединения, которые имеют эту группу либо приобретают ее под действием дофамин-β-монооксигеназы, задерживаются в окончаниях относительно надолго — вытесняя при этом норадреналин. В результате в синаптических пузырьках накапливаются сравнительно малоэффективные вещества; поскольку количество пузырьков, изливающих свое содержимое в синаптическую щель при возбуждении симпатического окончания, остается прежним, адренергическая передача затрудняется.

Эта так называемая гипотеза ложных медиаторов позволяет объяснить некоторые необычные эффекты ингибиторов МАО. В ЖКТ под действием бактериальной тирозингидроксилазы образуются производные фенилэтиламина. Одним из них является тирамин, который подвергается окислительному дезаминированию как в ЖКТ, так и в печени и в системный кровоток попадает лишь в незначительных количествах. Ингибиторы МАО подавляют метаболизм тирамина; в результате его содержание в крови повышается, он захватывается адренергическими окончаниями (здесь его распад на фоне ингибиторов МАО также снижен), превращается под действием дофамин-β-монооксигеназы в октопамин и в таком виде накапливается в синаптических пузырьках, постепенно вытесняя норадреналин. В результате при возбуждении адренергического окончания из него выделяется уменьшенное количество норадреналина вместе с октопамином — веществом, обладающим лишь слабым а- и β-адреностимулирующим действием. Таким образом, длительный прием ингибиторов МАО приводит к нарушению адренергической передачи. В то же время у получающих эти препараты больных употребление сыра, пива или красного вина может вызвать тяжелый гипертонический криз. Эти и некоторые другие продукты, при изготовлении которых используется брожение, содержат большое количество тирамина (и, в меньшей степени, других производных фенилэтиламина). Когда МАО в клетках ЖКТ и печени подавлена, значительная часть тирамина поступает в системный кровоток, вызывая быстрый и массивный выброс норадреналина. В результате АД резко возрастает — вплоть до развития таких осложнений, как инфаркт миокарда или инсульт. Подробнее об ингибиторах МАО см. гл. 19.

Прочие адренергические средства

Амфетамины (амфетамин и дексамфетамин)

Амфетамин, представляющий собой рацемическую смесь оптических изомеров β-фенилизопропиламина (табл. 10.1), обладает не только периферическим а- и β-адреностимулирующим действием, характерным для всех непрямых симпатомиметиков, но и мощным психостимулирующим эффектом. В отличие от адреналина, он эффективен при приеме внутрь, а действие его длится несколько часов.

Сердечно-сосудистая система. При приеме внутрь амфетамин повышает как систолическое, так и диастолическое АД. Часто наступает рефлекторное снижение ЧСС, а в больших дозах амфетамин может вызвать аритмии. В терапевтических дозах амфетамин не вызывает повышения сердечного выброса; мозговой кровоток также изменяется мало; /-амфетамин оказывает несколько больший гемодинамический эффект, чем d-амфетамин.

Гладкомышечные органы. В целом гладкомышечные органы реагируют на амфетамин также, как на другие адренергические средства. Особенно выражено его стимулирующее действие на сфинктер мочевого пузыря, в связи с чем амфетамин иногда назначают при недержании мочи. У некоторых больных при этом возникают боль и затруднения при мочеиспускании. Влияние амфетамина на ЖКТ непредсказуемо: при повышенной моторике кишечника он снижает его тонус, перистальтику и пассаж содержимого, при сниженной моторике — наоборот. Влияние на матку также может быть двояким, но чаше ее тонус повышается.

ЦНС. Амфетамин — один из самых мощных психостимуляторов из всех адренергических средств. Он повышает возбудимость дыхательного центра, уменьшает угнетающее действие на ЦНС некоторых лекарственных средств и оказывает ряд других центральных возбуждающих эффектов. Полагают, что они обусловлены прямым действием на кору головного мозга, а возможно, также и на восходящую активирующую ретикулярную систему. С другой стороны, амфетамин повышает судорожный порог при электрошоке и удлиняет период угнетения ЦНС после припадка. Возбуждающее действие на ЦНС дексамфетамина (d-амфетамина) в 3—4 раза сильнее, чем /-амфетамина.

Психостимулирующее действие амфетамина зависит от дозы, психического статуса и личностных особенностей больного. Основные психические изменения, которые наблюдаются при приеме внутрь 10—30 мг амфетамина, — это повышенный уровень бодрствования, увеличенная двигательная и речевая активность, уменьшение чувства усталости, повышенное настроение (вплоть до эйфории), жажда деятельности, уверенность в себе, повышенная концентрация внимания. Выполнение простых умственных задач ускоряется, но часто за счет большего числа ошибок. Увеличивается и физическая работоспособность, отсюда нередкое употребление амфетамина в качестве допинга. Однако все эти изменения наблюдаются не всегда, а при передозировке или частом употреблении амфетамина могут даже перейти в противоположные. После приема больших доз или длительного употребления препарата почти всегда наблюдаются депрессия и усталость. Нередко амфетамин вызывает головную боль, сердцебиение, дурноту, сосудодвигательные нарушения, возбуждение, дисфорию, тревожность, утомляемость, спутанность сознания и даже делирий (гл. 24).

Утомляемость и сон. Влияние амфетамина на утомляемость широко исследовалось как в условиях лабораторий, так и на военнослужащих и спортсменах. В общем виде можно сказать, что амфетамин замедляет развитие чувства усталости и уменьшает уже возникшую усталость. Наиболее яркий эффект — это резкое повышение работоспособности, сниженной в результате утомления и недосыпания. Возможно, оно частично обусловлено улучшением отношения к выполняемой работе. В то же время показано, что под действием амфетамина снижается число ошибок от невнимательности, возникающих после длительного лишения сна, и тем самым улучшается выполнение заданий, требующих сосредоточения. Потребность во сне снижается, но, разумеется, до определенных пределов. Если после длительного употребления амфетамин отменить, то нормализация структуры сна может потребовать нескольких месяцев.

Боль. Амфетамин, как и некоторые другие адренергические средства, обладает некоторым анальгетическим эффектом. Для обезболивания его недостаточно, однако амфетамин может усиливать действие наркотических анальгетиков.

Дыхание. Амфетамин возбуждает дыхательный центр, что сопровождается повышением частоты и глубины дыхания. У человека в норме терапевтические дозы амфетамина не приводят к повышению ЧДД и МОД, однако могут устранить угнетение дыхательного центра, вызванное лекарственными средствами.

Аппетит. Амфетамин и сходные с ним препараты используются при ожирении, хотя правомочность такого подхода по меньшей мере спорна. Снижение веса в таких случаях почти целиком обусловлено уменьшением аппетита и лишь в незначительной степени — повышением основного обмена. Точкой приложения амфетамина служит, видимо, центр голода в латеральной гипоталамической области. Введение в эту область амфетамина снижает потребление пищи, а введение амфетамина в центр насыщения (в вентромедиальном ядре) — нет. Нейрохимические механизмы действия амфетамина не известны; возможно, играет определенную роль высвобождение норадреналина и (или) дофамина (Samanin and Garattini,1993). У человека к такому действию амфетамина быстро развивается привыкание, и поэтому для постоянного снижения веса все-таки необходима диета (Silverstone, 1992; Bray, 1993).

Механизмы центрального действия. Видимо, все или почти все центральные эффекты амфетамина обусловлены высвобождением биогенных аминов из нервных окончаний. Повышение уровня бодрствования, снижение аппетита и (по крайней мере частично) повышенная двигательная активность обусловлены, очевидно, высвобождением норадреналина из центральных адренергических нейронов. У животных эти эффекты можно устранить ингибитором тирозингидроксилазы а-метилтирозином, подавляющим синтез катехоламинов. Некоторые виды двигательной активности и стереотипные формы поведения вызываемые амфетамином, связаны, по-видимому, с высвобождением дофамина из дофаминергических окончаний, особей, но в стриатуме. Такие формы поведения возникают поддействием высоких доз амфетамина; это согласуется с тем фактом что только в высоких концентрациях амфетамин вызывает выход дофамина из срезов мозга или из синаптосом. Еще более высокие дозы приводят к расстройствам восприятия и психозу что может быть связано с высвобождением серотонина из серотонинергических нейронов и дофамина — в структурах мезолимбической системы. Наконец, амфетамин может непосредственно стимулировать серотониновые рецепторы (гл. И).

Побочные эффекты. Острые побочные эффекты амфетамина, как правило, развиваются при передозировке и сводятся в основном к резко усиленным обычным его эффектам. К ним относятся беспокойство, дурнота,тремор, повышенные рефлексы, чрезмерная словоохотливость, чувство нервного напряжения, раздражительность слабость, бессонница, гипертермия, иногда — эйфория Возможны также изменения полового влечения, тревожность, панические приступы, параноидный синдром спутанность сознания, делирий, агрессивность вплоть до нападения с целью убийства, суицидальные мысли и попытки. Такие проявления обычно развиваются улице психическими расстройствами, но могут возникнуть любого человека, принимающего амфетамины в больших дозах и достаточно долго. Психическое возбуждение обычно сменяется усталостью и депрессией. Часто развиваются реакции со стороны сердечно-сосудистой системы — головная боль, озноб, бледность или, напротив, приливы, сердцебиение, нарушения ритма сердца, стенокардия, повышение либо снижение АД и даже острая сердечно-сосудистая недостаточность. Характерно повышенное потоотделение. К желудочно-кишечным нарушениям относятся сухость и металлический привкус во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, понос, схваткообразные боли в животе. При тяжелых отравлениях развиваются судороги, кома и может наступить смерть. Типичная находка при аутопсии — внутримозговые кровоизлияния.

Токсическая доза амфетамина может быть самой разной. Описаны отравления при приеме всего 2 мг амфетамина (по типу идиосинкразической реакции), однако в основном они редко возникают, если доза не превышает 15 мг. В дозе 30 мг амфетамин уже может вызвать серьезные расстройства, однако даже прием 400 или 500 мг не всегда приводит к смерти. При постоянном приеме амфетамина развивается толерантность.

При передозировке амфетамина проводят меры, направленные на закисление мочи, — при этом ускоряется его элиминация. Иногда назначают транквилизаторы. При резком подъеме АД применяют нитропрусида натрия или а-адреноблокаторы.

Симптомы хронического отравления амфетамином сходны, но чаше развиваются психические нарушения. Возможна выраженная потеря веса. Самое тяжелое осложнение — психоз с яркими галлюцинациями и параноидным бредом, который часто принимают за шизофрению. После отмены препарата обычно все эти проявления быстро исчезают, но иногда могут стать постоянными. Возможно, в таких случаях амфетамин провоцирует развитие шизофрении у предрасположенныхлиц.

Иногда амфетамином злоупотребляют, пытаясь таким образом повысить работоспособность и общую энергию, устранить сонливость. С этим, безусловно, надо бороться — амфетамин в соответствии с федеральным законодательством входит в список 11 контролируемых веществ (Приложение 1) и должен применяться только под наблюдением врача, В остальном противопоказания к амфетамину и меры предосторожности при его назначении такие же, как для адреналина (см. выше). Его нельзя назначать больным с нервной анорексией, бессонницей, астенией, психопатиями, агрессивным поведением или суицидальными попытками либо суицидальными мыслями в анамнезе.

Зависимость и толерантность. При длительном использовании амфетамина или дексамфетамина часто развивается психическая зависимость (гл. 24). Толерантность к анорексигенному эффекту амфетаминов развивается почти всегда; кроме того, частым проявлением толерантности является необходимость повышать дозу амфетаминов для поддержания нормального настроения у психиатрических больных. У лиц с амфетаминовой зависимостью толерантность к этим препаратам может быть чрезвычайно высокой — описан случай, когда больной употреблял 1,7 г амфетаминов в сутки без видимых осложнений. Впрочем, толерантность к амфетаминам развивается не всегда — больных нарколепсией, например, часто лечат годами, ни разу не прибегая к повышению дозы.

Применение. Амфетамин и дексамфетамин применяются главным образом как психотропные средства. У дексамфетамина центральное действие выражено сильнее, а периферическое — слабее, чем у амфетамина; его используют при ожирении, нарколепсии, синдроме нарушения внимания с гиперактивностью (см. ниже).

Метамфетамин

По своей структуре метамфетамин близок к амфетамину и эфедрину(табл. 10.1). В малых дозах он оказывает выраженное психостимулирующее действие без каких-либо периферических эффектов; в больших дозах вызывает длительное повышение систолического и диастолического АД, главным образом вследствие стимулирующего влияния на сердце. Сердечный выброс под действием метамфетамина повышается, хотя ЧСС может рефлекторно уменьшиться. Повышается тонус вен, приводя к увеличению венозного возврата; это еще один фактор, способствующий росту сердечного выброса. Увеличивается также давление в легочной артерии — видимо, из-за повышения сердечного выброса. Метамфетамин в соответствии с федеральным законодательством входит в список II контролируемых веществ; нередко встречается злоупотребление этим средством (гл. 24 и Приложение I). Он применяется главным образом как психотропное средство (см. ниже) — его центральное действие выражено сильнее, а периферическое — слабее, чем у амфетамина.

Метилфенидат

Это производное пиперидина, по структуре сходное с амфетамином;

Метилфенидат обладает умеренным психостимулирующим действием, причем на умственную активность он влияет в большей степени, чем на двигательную (хотя в больших дозах он может вызвать генерализованное возбуждение ЦНС и судороги). Его фармакологические свойства в целом такие же, как у амфетаминов, и столь же часто встречается злоупотребление этим препаратом. Метилфенидат применяют при нарколепсии и синдроме нарушения внимания с гиперактивностью (см. ниже).

Метилфенидат хорошо всасывается из ЖКТ; при приеме внутрь максимальная сывороточная концентрация достигается через 2 ч. Этот препарат представляет собой рацемическую смесь. T1/2 более активного правовращающего изомера составляет около 6 ч, а левовращающего — около 4 ч. В головном мозге достигается более высокая концентрация, чем в сыворотке. Примерно 80% поступившего в организм метилфенидата превращается в деэтерифицированный метаболит риталиновую кислоту и в таком виде выводится с мочой. Метилфенидат противопоказан при глаукоме.

Пемолин

По своей структуре пемолин отличается от метилфенидата, однако он обладает сходным центральным действием и слабо выраженным периферическим. Его применяют при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью; в связи с большим T1/2 пемолин можно принимать 1 раз в сутки. Клинический эффект достигается через 3—4 нед лечения. У принимающих пемолин описана тяжелая печеночная недостаточность.

Эфедрин

Этот препарат является а- и β-адреностимулятором и, кроме того, вызывает высвобождение норадреналина из симпатических окончаний. В молекуле эфедрина имеются 2 асимметричных атома углерода (табл. 10.1). В клинике применяют только /-эфедрин и рацемическую смесь эфедрина.

Фармакологические свойства. Эфедрин не относится к катехоламинам, и поэтому эффективен при приеме внутрь. Он вызывает повышение ЧСС и сердечного выброса и, в разной степени, ОПСС; поэтому АД под действием эфедрина обычно возрастает. Стимуляция а-адренорецепторов мочевого пузыря может привести к затруднению мочеиспускания. Стимуляция β-адренорецепторов бронхов приводит к их расширению. Эфедрин обладает выраженным психостимулирующим действием. После приема внутрь его эффект может сохраняться несколько часов. Основной путь элиминации — выведение в неизмененном виде с мочой; Т1/2 составляет 3—6 ч.

Показания и побочные эффекты. В прошлом эфедрин применяли при приступах Морганьи—Эдемса-Стокса, обусловленных полной АВ-блокадой, а также — в качестве психостимулятора — при нарколепсии и депрессии. Сегодня для всех этих состояний разработаны более совершенные способы лечения. При бронхиальной астме эфедрин также применяется все реже в связи с наличием избирательных β2-адреностимуляторов. Его пробовали использовать при недержании мочи, хотя эффективность такого лечения не установлена; с другой стороны, он может вызвать задержку мочи, особенно при аденоме предстательной железы. Наконец, его применяли для устранения артериальной гипотонии, развивающейся после спинномозговой анестезии.

К побочным эффектам эфедрина относится повышение АД, особенно при парентеральном введении или приеме слишком высоких доз внутрь. Частая побочная реакция со стороны ЦНС — бессонница. При повторном употреблении возможно привыкание. В целом эфедрин — средство небезопасное. Даже обычные, а тем более чрезмерно высокие его дозы могут вызвать тяжелые сердечно-сосудистые осложнения у предрасположенных лиц, и особенно у больных с нераспознанными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Еще большие опасения, возможно, вызывает широкое применение во всем мире содержащих эфедрин травяных сборов (эфедрин — это алкалоид хвойника, или эфедры). Содержание эфедрина в таких сборах может быть самым разным, что создает опасность его передозировки.

Прочие препараты

Многие адренергические средства применяются главным образом как капли от насморка в связи с их местным сосудосуживающим действием. К ним относятся пропилгекседрин, нафазолин, оксиметазолин и ксилометазолин; их формулы приведены втабл. 10.1 и на рис. 10.3. Этилнорадреналин (табл. 10.1) — это β-адреностимулятор, используемый в качестве бронходилататора. Поскольку он обладает также а-адреностимулирующим действием, он вызывает местное сужение сосудов и тем самым уменьшает отек слизистой бронхов.

Фенилэфрин (см. выше), псевдоэфедрин (d-эфедрин) и фенилпропаноламин чаще других адренергических средств применяются внутрь для устранения заложенности носа. Псевдоэфедрин — безрецептурное средство, выпускаемое в разных жидких и твердых формах. Фармакологические свойства и активность фенилпропаноламина примерно такие же, как эфедрина, однако у фенилпропаноламина менее выражено психостимулирующее действие. Он выпускается в виде таблеток и капсул и также продается без рецепта. Существует множество микстур от заложенности носа, содержащих одно или несколько адренергических средств, обычно в сочетании с Н1-блокаторами. Фенилпропаноламин обладает анорексигенным действием, причем механизм этого действия, видимо, иной, чем у амфетаминов (Wellman, 1992). Есть данные, что фенилпропаноламин повышает риск геморрагического инсульта у молодых женщин, в связи с чем ФДА недавно приняло решение о необходимости прекращения свободной продажи этого препарата. Для этого ФДА распространило предупреждение о риске, связанном с употреблением фенилпропаноламина, и обратилось к производителям готовых форм этого вещества с просьбой приостановить их выпуск. Некоторые фирмы-производители уже пошли навстречу этой просьбе.

Применение адренергических средств

Сегодня мы располагаем множеством адренергических средств, применяемых при самых различных заболеваниях. Это обусловлено, во-первых, интенсивной разработкой избирательных стимуляторов разных адренорецепторов, во-вторых — разнообразием физиологических эффектов самой симпатоадреналовой системы.

Шок. Это синдром, обусловленный недостаточным кровоснабжением тканей. Обычно он сопровождается артериальной гипотонией и в конечном счете приводит к полиорганной недостаточности (Hollenberg et al., 1999). Поскольку при шоке нарушается снабжение тканей кислородом и питательными веществами, он представляет непосредственную угрозу для жизни. К причинам шока относятся гиповолемия (обезвоживание, кровопотеря), сердечная недостаточность (обширный инфаркт миокарда, тяжелые нарушения ритма сердца, механические дефекты в сердце, например остро развившийся дефект межжелудочковой перегородки), обструкция магистральных сосудов (тампонада сердца, ТЭЛА, расслаивание аорты) и нарушения микроциркуляции (септический и анафилактический шок). Лечение шока сводится к устранению его причины и коррекции нарушений гемодинамики. Независимо от причины шока падение АД приводит к резкому повышению симпатического тонуса; это, в свою очередь, сопровождается увеличением ОПСС частоты и силы сердечных сокращений. В начальной стадии шока этот компенсаторный механизм может поддерживать АД и мозговой кровоток. В то же время кровоснабжение почек, кожи и других органов ухудшается, что приводит к снижению диуреза и метаболическому ацидозу (Ruffolo, 1992).

При шоке прежде всего проводят интенсивную терапию направленную на поддержание жизненно важных функций Важно добиться нормоволемии; для этого часто бывает необходимым постоянное слежение за параметрами гемодинамики Сразу начинают этиотропное лечение, например назначают антибиотики при септическом шоке. Если эти меры недостаточны для повышения АД и кровоснабжения жизненно важных органов назначают сосудосуживающие средства. Лечение шока проводят эмпирически, ориентируясь на состояние гемодинамики Многие методы медикаментозного лечения при шоке кажутся клинически оправданными, хотя эффективность их не доказана. Адреностимуляторы применяют как средства, повышавшие работу сердца и влияющие на сосудистое сопротивление Бета-адреностимуляторы увеличивают частоту и силу сердечных сокращений, а-адреностимуляторы повышают ОПСС, а дофамин не только активирует а- и β-адренорецепторы, но» вызывает расширение сосудов почек и органов брюшной полости (Breslowand Ligier, 1991).

Прогноз при кардиогенном шоке, обусловленном инфаркту миокарда, неблагоприятный. Лечение направлено на улучшение кровоснабжения тканей. Важную роль играет восстановление перфузии сердца (например, экстренная баллонная коронарная ангиопластика). В тяжелых случаях применяют методы вспомогательного кровообращения, позволяющие повысить сердечный выброс и коронарный кровоток. Падение АД при кардиогеннои шоке приводит к резкому повышению симпатического тонусаи как следствие, — сужению сосудов. Это может вызвать еще большее снижение сердечного выброса, так как ослабленному сердцу приходится выбрасывать кровь против повышенного сопротивления. В этих условиях лечение должно быть направлено на оптимизацию венозного возврата (преднагрузки) и ОПСС (после-нагрузки) и повышение сократимости сердца. Преднагрузку можно повысить с помощью переливания кровезаменителей,а снизить — с помощью нитратов и диуретиков. Многие адренергические средства повышают сократимость сердца, но действие это часто сопряжено с серьезными недостатками: изопреналин резко повышает ЧСС и, как следствие, потребность миокарда в кислороде; норадреналин увеличивает ОПСС; адреналин повышает ЧСС и риск опасных аритмий. Дофамин оказывает мощное положительное инотропное действие, а ЧСС повышает в меньшей степени, чем изопреналин. Кроме того, он вызывает расширение почечных сосудов, что может быть важным для сохранения функции почек. В высоких дозах (больше 10—20 мкг/кг/мин) он стимулирует а-адренорецепторы, что приводит к росту ОПСС и сужению сосудов почек. Действие до-бутамина сложно, так как опосредовано двумя активными изомерами, обладающими разными эффектами. В целом, однако, он повышает сократимость миокарда, мало влияя на ЧСС и ОПСС.

Рисунок 10.3. Строение адренергических средств — производных имидазолина.

Артериальная гипотония при шоке может быть настолько выраженной, что для поддержания АД на уровне, достаточном для кровоснабжения головного мозга, приходится применять сосудосуживающие средства (Kulka and Tryba, 1993). Для этого назначают а-адреностимуляторы — норадреналин, фенилэфрин, метараминол, мефентермин и метоксамин. Они эффективны при артериальной гипотонии, вызванной недостаточностью симпатической нервной системы, например после спинномозговой анестезии или при травме спинного мозга. Однако при других формах шока (в частности, кардиоген ном) и без того обычно имеется резкое рефлекторное сужение сосудов, и в этих условиях а-адреностимуляторы могут еще больше снизить кровоснабжение ряда органов (почек, ЖКТ и других) и повысить нагрузку на сердце. У таких больных чаще бывают эффективными не сосудосуживающие, а сосудорасширяющие средства (например, нитропруссид натрия) — снижая посленагрузку, они облегчают работу сердца и тем самым повышают сердечный выброс. Разумеется, их можно применять только в отсутствие выраженной артериальной гипотонии.

Нарушения гемодинамики при септическом шоке сложны и недостаточно изучены. В начальной стадии ОПСС часто бывает нормальным или даже сниженным (возможно, из-за чрезмерной выработки N0), а сердечный выброс — нормальным или повышенным. Однако по мере развития шока ухудшается функция сердца, ОПСС растет, а оксигенация тканей падает. Главное в лечении септического шока — антибиотики. Сравнительных испытаний различных адренергических средств при этом состоянии мало (Chemow and Roth, 1986). Применяют дофамин и добутамин; при этом проводят постоянное слежение за показателями гемодинамики, ориентируясь как на эти показатели, так и на общее состояние больного.

Артериальная гипотония. При артериальной гипотонии, обусловленной снижением ОПСС (например, после спинномозговой анестезии или при передозировке гипотензивных средств) эффективны а-адреноблокаторы. Следует помнить, однако, что артериальная гипотония сама по себе еще не является показанием ктаким препаратам — опасно не пониженное АД, а недостаточное кровоснабжение головного мозга, сердца, почек и других органов. Кроме того, инфузионная терапия часто бывает более эффективной и безопасной, чем медикаментозная. После спинномозговой анестезии, при которой устраняются симпатические влияния на сердце, применяют парентеральное введение эфедрина: этот препарат вызывает повышение ЧСС и ОПСС. Однако при повторных введениях к нему может развиться привыкание, и тогда необходимо переходить на адренергические средства прямого действия (адреностимуляторы).

Ортостатическую гипотонию (выраженное падение АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное) лечить бывает сложно. Причин этого состояния много, к ним относятся, например, синдром Шая—Дрейджера и первичная периферическая вегетативная недостаточность. Лечение ортостатической гипотонии включает как немедикаментозные мероприятия (приподнятое изголовье кровати, эластичные бандажи), так и лекарственное лечение (флудрокортизон, НПВС, аналоги соматостатина, кофеин, препараты АДГ, блокаторы дофаминовых рецепторов). Используют также адренергические средства — а-адреностимуляторы и непрямые симпатомиметики. В идеале при ортостатической гипотонии они должны существенно усиливать сужение вен, но не вызывать сужение артериол (во избежание клиностатической гипертонии); к сожалению, таких препаратов пока нет. Определенные надежды связывают с мидодрином.

Артериальная гипертония. Как уже говорилось, при артериальной гипертонии применяют центральные а2-адреностимуляторы (например, клонидин). Подробнее о лечении артериальной гипертонии см. гл. 33.

Нарушения ритма сердца. Медикаментозное лечение — составная часть реанимационных мероприятий при остановке кровообращения, обусловленной фибрилляцией желудочков, электромеханической диссоциацией или асистолией. Эффективным средством в таких случаях часто бывает адреналин. Кроме того, адреналин и а-адреностимуляторы повышают диастолическое АД, тем самым повышая коронарный кровоток (Raehl, 1987). Мозговой кровоток под действием этих препаратов также возрастает — они вызывают повышение АД, а их сужающее действие на сосуды головного мозга выражено слабо. В связи с этим при непрямом массаже сердца, когда сердечный выброс ограничен, адреналин вызывает перераспределение кровотока в пользу головного мозга и сердца. Предполагалось, что благодаря β-адреностимулирующему действию адреналин может снижать порог дефибрилляции желудочков, однако в опытах на животных это не подтвердилось (Raehl, 1987). Оптимальная доза адреналина при остановке кровообращения не установлена. После восстановления сердечных сокращений часто бывает необходимым устранять аритмии, проводить меры, направленные на повышение АД, и противошоковые мероприятия.

При пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях, особенно сочетающихся с умеренной артериальной гипотонией, иногда с осторожностью вводят а-адреностимуляторы (например, фенилэфрин и метоксамин), добиваясь увеличения систолического АД до 160 мм рт. ст. При этом аритмия может прекратиться благодаря рефлекторному повышению парасимпатического тонуса. Впрочем, в настоящее время этот метод лечения уступил место применению антагонистов кальция с выраженным дромотропным действием, p-адреноблокаторов, аденозина и электрической кардиоверсии (гл. 35). При резкой гемодинамически значимой брадикардии иногда назначают изопреналин с атропином, однако если требуется длительное лечение, то обычно переходят на элекгрокардиостимуляцию.

Сердечная недостаточность. Важнейший компенсаторный механизм, позволяющий поддерживать сердечный выброс при сердечной недостаточности, — это повышение симпатического тонического влияния на сердце, опосредованное стимуляцией β-адренорецепторов (Francis and Cohn, 1986). Есть данные, однако, что в условиях сердечной недостаточности реакция сердца на стимуляцию этих рецепторов снижена (Bristow et al., 1985). В острых случаях (например, при шоке) β-адреностимуляторы могут повысить сердечный выброс, однако длительное применение этих препаратов в качестве инотропных средств неэффективно. Более того, в настоящее время все больший интерес вызывает применение при сердечной недостаточности бета-адреноблокаторов (гл. 34).

Применение а-адреностимуляторов в качестве местных сосудосуживающих средств. Адреналин используют при хирургических манипуляциях в носовой полости, глотке и гортани — он уменьшает набухание слизистых и кровотечение из них и позволяет добиться лучшего обзора. С этой же целью при операциях на придаточных пазухах носа с успехом применяют фенилэфрин и оксиметазолин (Riegle etal., 1992). Введение адреналина с местными анестетиками замедляет всасывание последних, повышая длительность обезболивания (гл. 15). Введение а-адреностимуляторов в пещеристые тела полового члена позволяет устранить приапизм, возникающий иногда при лечении импотенции а-адреноблокаторами.

Насморк и заложенность носа. Альфа-адреностимуляторы широко используются при аллергическом и вазомоторном рините, а также при остром рините на фоне инфекций верхних дыхательных путей (Empey and Medder, 1981). Эти средства снижают сопротивление дыхательных путей, уменьшая отек слизистых. Их действие, видимо, обусловлено стимуляцией а1-адренорецепторов вен слизистой носа, обладающей свойствами кавернозной ткани (Cole et al., 1983). Активация а2-адренорецепторов слизистой носа приводит к спазму артериол, то есть к ухудшению кровоснабжения (Andersson and Bende, 1984). Если этот спазм достаточно выраженный и продолжительный, то в слизистой носа могут развиться органические изменения (DeBemardis et al., 1987). Главный недостаток средств от насморка — снижение эффективности при длительном применении и рикошетное усиление заложенности носа при отмене. Механизмы этих явлений не изучены; возможно, определенную роль играют десенситизация рецепторов и повреждение слизистой. Эго повреждение выражено меньше, если применяются избирательные а1-адреностимуляторы (DeBemardisetal., 1987).

Альфа-адреностимуляторы при насморке и заложенности носа могут применяться как в виде капель, так и в виде форм для приема внутрь. При приеме внутрь эфедрина часто возникают центральные побочные эффекты. Псевдоэфедрин (см. выше) реже вызывает тахикардию, повышение АД и возбуждение ЦНС (Ешреу and Medder, 1981). При артериальной гипертонии и увеличении предстательной железы все эти средства должны назначаться очень осторожно, а больным, принимающим ингибиторы МАО, они противопоказаны. Как уже говорилось, существует ряд форм для местного применения. При остром рините они особенно полезны, так как не обладают общим действием. Однако больные часто ими злоупотребляют, а это может привести к рикошетному усилению заложенности носа при попытке отмены. Средства для приема внутрь гораздо реже вызывают этот рикошетный эффект, однако оказывают общее действие, порой опасное. Больным с нелеченной артериальной гипертонией и ИБС такие средства (так же, как сборы трав, содержащие адренергические средства) обычно противопоказаны.

Бронхиальная астма — см. гл. 28.

Аллергия. При тяжелых аллергических реакциях на пищевые продукты, лекарственные средства, ужаления и т. п. препаратом выбора служит адреналин. П/к введение адреналина быстро устраняет зуд, крапивницу, отек губ, век и языка. Иногда приходится осторожно вводить адреналин в/в. При отеке надгортанника с угрозой обструкции дыхательных путей, а также при анафилактическом шоке введение адреналина может спасти жизнь. Его эффект обусловлен не только влиянием на сердечно-сосудистую систему, но также, видимо, опосредованным p-адренорецепторами подавлением высвобождения из тучных клеток таких медиаторов аллергии, как гистамин и лейкотриены. Больным с тяжелыми аллергическими реакциями часто вводят также глюкокортикоиды и Н1-блокаторы, но все же основой лечения служит именно адреналин.

Применение в офтальмологии — Офтальмологические средства (препараты).

Нарколепсия. Для этого заболевания характерны дневная сонливость и приступы засыпания в таких ситуациях, в которых сон возникать не должен. Иногда бывают эффективны трициклические антидепрессанты или ингибиторы МАО. Применяют также психостимуляторы — амфетамин, дексамфетамин и метамфетамин (Mitleretal., 1993). Есть данные об эффективности психостимулятора модафинила (в США этот препарат входит в список IV контролируемых веществ; см. Приложение I). Механизм его действия при нарколепсии не ясен; возможно, оно не опосредовано адренорецепторами. Недостатки амфетаминов — толерантность и риск развития злоупотребления; возможны также раздражительность, депрессия и паранойяльные расстройства. Кроме того, амфетамины могут вызывать нарушения ночного сна, что еще больше способствует развитию дневных приступов засыпания.

Ожирение. Причина ожирения — преобладание прихода энергии над ее расходом. Поэтому, казалось бы, лучшим способом лечения ожирения должно быть постепенное увеличение энергозатрат (то есть физической нагрузки) в сочетании со снижением приема пищи. Однако лишь редким больным удается следовать таким рекомендациям, и поэтому приходится прибегать к иным методам — от медикаментозных до хирургических. В ранних исследованиях лечения нарколепсии было обнаружено, что амфетамин вызывает снижение веса, и поэтому его стали применять при ожирении (Silverstone, 1986). Как уже говорилось, этот эффект амфетамина почти целиком обусловлен уменьшением аппетита, и лишь в незначительной степени — повышением основного обмена. Разработаны и другие анорексанты — метамфетамин, дексамфетамин, фентермин, бензфетамин, фендиметразин, фенметразин, амфепрамон, мазиндол и фенилпропанол-амин. В коротких (до 20 нед) рандомизированных испытаниях была показана эффективность таких препаратов (вес у больных из опытной группы снижался в среднем на 230 г в неделю рее, чем у принимавших плацебо). Существенной разницы в эффективности разных препаратов выявлено не было. В тоже время при долговременном наблюдении оказалось, что стойкое снижение веса достигается лишь при постоянном приеме этих средств (Вгау, 1993). Кроме того, пока остаются без ответа некоторые важные вопросы: не определены группы больных, Которым показаны анорексанты; не проведены сравнительные испытания постоянного и перемежающегося приема этих средств-выяснена длительность лечения (Silverstone, 1986). К побочным эффектам относятся толерантность и риск злоупотребление усугубление артериальной гипертонии (хотя у некоторых больных анорексанты могут вызвать уменьшение АД — по-вышеному, благодаря снижению веса), нарушения сна, сердцебиение сухость во рту. Анорексанты могут быть полезным подспорьем лечении ожирения, однако в качестве монотерапии они, по имеющимся данным, неэффективны. Залогом успеха продолжает оставаться комплексная программа, включающая повышение физической нагрузки и уменьшение приема пищи.

Синдром нарушения внимания с гиперактивностью. Это заболевание обычно выявляется в детстве. Для него характерны чрезмерная двигательная активность, нарушение сосредоточения импульсивность. Такие дети возбудимы, успеваемость у них плохая, общение со сверстниками нарушено. Нередко психические нарушения сохраняются и в зрелом возрасте, хотя и в измененном виде (American Psychiatric Association, 1987). В ряде случаев помогает психотерапия.

Возможно, в механизмах концентрации внимания на уровне коры головного мозга участвуют катехоламины. Как бы то ни было, при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью особенно при среднетяжелых и тяжелых формах, применят психостимуляторы. Показана эффективность дексамфетамина (Klein et al., 1980) и метилфенидата, хотя их влияние на долговременный прогноз изучено недостаточно. Лечение метилфенидатом можно начинать с 5 мг утром и в обед; затем дозу в течение нескольких недель увеличивают, ориентируясь на изменение состояния больного (о нем судят по отзывам родителей и учителей, а также по личному впечатлению врача). Суточная доза обычно не должна превышать 60 мг. Поскольку действие метилфенидата короткое, его в большинстве случаев приходится принимать 2—3 раза в сутки. Время приема подбирается индивидуально на основании скорости начала и продолжительности действия препарата. Если эффект не достигнут, то в течение месяца пробуют скорректировать дозу и режим приема,а при безуспешности этих попыток метилфенидат отменяют. Эффективность метилфенидата и дексамфетамина — препаратов выбора при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью — примерно одинакова (Elia et al., 1999). Пемолин, видимо, несколько менее эффективен, хотя многие больные могут принимать его 1 раз в сутки (Klein et al., 1980). К побочный эффектам этих препаратов относятся бессонница, боль в животе, потеря аппетита и снижение веса, которое может сочетаться с задержкой роста. Более легкие побочные эффекты бывают преходящими или устраняются при коррекции дозы или приеме препарата во время еды. При синдроме нарушения внимания с гиперактивностью применяют также трициклические антидепрессанты, нейролептики и клонидин (Fox and Rieder, 1993). Есть данные о том, что психостимуляторы эффективны при сходных расстройствах у взрослых (Chiarello and Cole, 1987).