Фактор некроза опухоли-альфа
Фактор некроза опухоли-альфа в жировой ткани
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) является пептидом, осуществляющий свои эффекты через растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-альфа типа I и II. В жировой ткани фактор экспрессируется как адипоцитами, так и преадипоцитами.
По данным ряда исследований, его секреция не зависит от топографических особенностей жировой ткани, хотя в то же время имеются работы, свидетельствующие о преимущественной секреции фактора некроза опухоли-ФНО-αлибо висцеральной, либо подкожной жировой тканью.
Свои эффекты ФНО-α осуществляет через взаимодействие с растворимыми рецепторами типа I и II, а также мембранными рецепторами. Эти рецепторы дифференцированы по распределению в клетках и тканях, а также экспрессии, регулируемой различными механизмами.
На сегодняшний день взаимодействие и значение различных типов рецепторов ФНО-α точно не установлены. Предполагается, что оба растворимых рецептора служат для нейтрализации фактора, непосредственно не связанного с мембранными рецепторами.
Как показано in vitro, растворимые рецепторы связывают ФНО-α и тормозят его биологическую активность, конкурируя с рецепторами ФНО-α, связанными с мембраной. Имеются сообщения о том, что растворимые рецепторы способствуют стабилизации пептида. Что касается связанных с мембраной рецепторов фактора, то предполагается, что они необходимы для реализации эффектов ФНО-α и имеют значение в развитии обусловленной ФНО-α инсулинорезистентности, причем посредством разных механизмов. Однако относительный вклад как растворимых, так и мембранных рецепторов в реализацию эффектов ФНО-α и механизмы их взаимодействия пока остаются неясными. Адипоциты экспрессируют оба типа рецепторов ФНО-α.
Эффекты ФНО-α. Содержание ФНО-α в общей циркуляции ниже его концентрации в жировой ткани, что свидетельствует скорее об ауто- и паракринных, чем эндокринных свойствах ФНО-α.
В жировой ткани ФНО-α влияет на дифференцировку адипоцитов, оказывая тормозящее воздействие на экспрессию транскрипционных факторов, вовлеченных в адипо- и липогенез. Предполагается также, что ФНО-α может влиять на апоптоз пре- и адипоцитов.
Полагают, что ФНО-α оказывает в основном ауто- и паракринное действие и имеет большое значение для развития инсулинорезистентности преимущественно в жировой ткани. Под его влиянием снижается активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, усиливается фосфорилирование серина субстрата инсулинового рецептора 1; уменьшается экспрессия ГЛЮТ-4 в жировой и мышечной тканях. Через активацию гормон-чувствительной липазы в адипоцитах ФНО-α стимулирует липолиз, а также тормозит активность липопротеиновой липазы. Через влияние на скорость липолиза в адипоцитах этот цитокин также может способствовать развитию инсулинорезистентности.
ФНО-α изменяет экспрессию ряда секретируемых адипоцитами факторов, таких как адипонектин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), лептин и ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1).
В печени ФНО-α подавляет экспрессию генов, участвующих в поглощении и метаболизме глюкозы, окислении жирных кислот; увеличивает экспрессию генов, вовлеченных в синтез de novo холестерина и жирных кислот.
ФНО-α оказывает прямое тормозящее воздействие на секрецию тиреоидных гормонов и дейодиназную активность в щитовидной железе. Экспрессия ФНО-α увеличивается при ожирении и положительно коррелирует с массой жировой ткани и инсулинорезистентностью.
