Связывание лекарств с белками плазмы
Связывание лекарственного вещества с белками плазмы
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Молекулы лекарственного вещества могут присоединяться к многочисленным белкам крови. При этом образуются комплексы лекарства с белком.
Из белков плазмы в комплексообразовании участвуют чаще всего альбумины, реже — бета-глобулины и кислые гликопротеины. Другие белки плазмы (например, транскортин, трансферрин, тироксинсвязывающий белок) связывают в комплексы другие специфические вещества. Прочность связывания зависит от концентрации реагирующих веществ и сродства лекарственных веществ к белкам. Концентрация альбуминов в плазме составляет 4,6 г/100 мл (0,6 мМ), и поэтому они имеют очень высокий потенциал связывания лекарства. Сродство лекарств к белкам плазмы (КЬ ~ 10_3-10-5 М) обычно значительно ниже, чем к рецепторам. Поэтому для большинства лекарств связывание с белками плазмы практически пропорционально концентрации (исключения: салициловая кислота и некоторые сульфаниламиды). Другими словами, для большинства лекарств при терапевтических концентрациях полного насыщения альбуминов не происходит.
Молекула альбумина имеет центры связывания анионов и катионов. Комплексообразование может происходить за счет ионных и отчасти вандерваальсовых сил. Количество связанного вещества коррелирует с его гидрофобностью.
Связывание с белками плазмы происходит очень быстро и обратимо, поэтому любое изменение концентрации несвязанного вещества приводит к соответствующим изменениям концентрации связанного вещества. Связывание с белками плазмы имеет большое значение, так как непосредственно влияет на концентрацию несвязанного лекарства, которая определяет: 1) эффективность лекарства и 2) скорость его выведения.
При одинаковой общей концентрации лекарственного вещества (например, 100 нг/мл) его активная концентрация при 10% связывании с белками плазмы составляет 90 нг/мл, при 99% связывании — лишь 1 нг/мл. Снижение концентрации свободного вещества вследствие связывания с белками сказывается также на биотрансформации (например, в печени) или выведении через почки, так как лишь свободная часть лекарственных веществ из плазмы может проникнуть в гепатоцит или быть профильтрована почками.
При снижении концентрации свободного вещества вследствие биотрансформации или выведения почками происходит его высвобождение из комплекса с белками. Связанное с белками лекарство представляет собой депо, которое, с одной стороны, снижает активность вещества, но, с другой, увеличивает длительность его действия из-за замедления выведения.
Если два вещества имеют сродство к альбумину, то возникает конкуренция за связывание с ним. Вещество может вытеснить из комплекса с белком другое лекарство, и тогда действующая концентрация этого второго вещества возрастает (это один из видов взаимодействия лекарственных веществ). При повышении концентрации лекарственного вещества возрастает его эффективность и усиливается выделение.
При понижении концентрации альбуминов в плазме (заболевания печени, нефротический синдром, плохое общее самочувствие) изменяется фармакокинетическое поведение лекарств, образующих комплексы с альбуминами.
