Выработка гормона роста (соматотропина)
Секреция гормона роста (соматотропина)
Гормон роста (соматотропин, СТГ) — основной гормон гипофиза, синтезируемый соматотропными клетками, которые составляют около половины секретирующих клеток аденогипофиза и сосредоточены в основном в боковых его отделах. Суточная секреция СТГ с возрастом меняется: она достаточно высока у детей, достигает максимума в подростковом возрасте, а затем в течение жизни постепенно снижается. Секреция СТГ происходит импульсно с разной амплитудой и частотой. Между импульсами концентрация СТГ крови существующими методами не определяется. Амплитуда импульсов увеличивается ночью, при этом мак симальная секреция отмечается вскоре после начала глубокого сна. Поскольку в промежутках между импульса ми концентрация СТГ в крови не определяется, для диагностики его дефицита имеют значение только результаты стимуляционных проб.
Регуляция секреции СТГ схематично отражена на рис. 56.1. Соматолиберин, образующийся в нейронах ядра воронки, стимулирует высвобождение СТГ за счет связывания с рецептором, сопряженным с G-белком, на поверхности соматотропных клеток; при этом повышается внутриклеточная концентрация цАМФ и кальция. Соматостатин подавляет секрецию СТГ; он обнаружен не только в нейронах различных областей гипоталамуса, но и в ЖКТ и поджелудочной железе. При расщеплении предшественника соматостатина, содержащего 92 аминокислотных остатка, образуются две основных формы активного гормона — соматостатин-14 и соматостатин-28. Эти гормоны действуют через соматостатиновые рецепторы, относящиеся к суперсемейству рецепторов сопряженных с G-белками. Активация этих рецепторов приводит к снижению концентрации цАМФ, открыванию калиевых каналов и активации фосфотирозинфосфатазы. Описаны пять типов соматостатиновых рецепторов; все они связывают соматостатин уже в наномолярных концентрациях. Рецепторы типов 1—4 (SST,— SST4-peuenTopbi) имеют примерно одинаковое сродство кобоим эндогенным соматостатинам, тогда как рецепторы типа 5 (SST5-peuenTopbi) имеют в 10—15 раз большее сродство к соматостатину-28 (Patel, 1999). В регуляции секреции СТГ наибольшее участие принимают, по-видимому, SST2- и SST5-peцeптоpы. Влияние соматостатина на секрецию СТГ обусловлено не только его прямым действием на соматотропные клетки, но и влиянием на нейроны ядра воронки, секретирующие соматолиберин.
Аналоги соматостатина применяют при избытке СТГ, в частности при акромегалии (см. ниже).
Представление еще об одном регуляторном пути сформировалось благодаря открытию стимуляторов секреции СТГ (Smith etal., 1999). После того как выяснилось, что производные лей- и мет-энкефалинов усиливают секрецию СТГ, были разработаны другие пептидные и непептидные стимуляторы его секреции, действующие через рецепторы, сопряженные с G-белками, но отличные от рецепторов соматолиберина (Howard et al., 1996).
Эти рецепторы имеются и в соматотропных клетках, и в нейронах ядра воронки; следовательно, стимуляторы секреции СТГ действуют как непосредственно на гипофиз, так и опосредованно через гипоталамус. Интересно, что нейроны ядра воронки, секретирующие соматолиберин, подавляются как СТГ (короткая петля обратной связи), так и соматостатином. Последний, таким образом, реализует свое действие на уровне не только гипофиза, но и гипоталамуса. Возможность клинического применения стимуляторов секреции СТГ при дефиците этого гормона активно изучается, так же как и роль возможного эндогенного лиганда их рецепторов.
На секрецию соматолиберина и соматостатина, а тем самым и СТГ, влияют многие медиаторы, лекарственные средства, метаболиты и другие вещества, хотя конкретные механизмы их действия остаются не до конца понятными. Дофамин, серотонин и а2-адреностимуляторы усиливают секрецию СТГ, а β-адреностимуляторы, свободные жирные кислоты и ИФР-I (см. ниже), так же как и сам СТГ, — подавляют. Гипогликемия, физические и психические нагрузки, эмоциональное возбуждение и потребление белковой пищи стимулируют секрецию СТГ. Напротив, после приема глюкозы секреция СТГ у здоровых людей снижается.
На основании этих наблюдений для оценки секреции СТГ были предложены стимуляционные пробы. Увеличения секреции СТГ добиваются введением аргинина, глюкагона, инсулина, клонидина и леводофы (предшественника дофамина). В норме через 45—90 мин после введения любого из этих веществ уровень СТГ в сыворотке повышается. Сейчас для выявления дефицита СТГ Общество по изучению СТГ рекомендует проводить гипогликемическую пробу с инсулином (Anonymous, 1998), тогда как ФДА считает критерием дефицита отрицательные результаты двух разных стимуляционных проб. Для диагностики избытка СТГ (см. ниже) проводят пробу с глюкозой; проба считается положительной, если после приема глюкозы внутрь уровень СТГ остается высоким. Кроме того, для дифференциальной диагностики между поражением гипофиза и гипоталамуса проводят пробу с соматолиберином.
