Антиандрогены. Антиандрогенные препараты и средства

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Антиандрогенная терапия

Когда определенные эффекты андрогенов оказываются нежелательными, применяют препараты, нарушающие синтез или действие этих гормонов. Оказалось также, что антиандрогенной активностью обладают некоторые препараты, применяемые в других целях. Такая активность может быть нежелательным побочным действием, но иногда эти препараты специально используют в качестве антиандрогенов.

Ингибиторы синтеза тестостерона

Аналоги гонадолиберина вызывают десенсибилизацию его рецепторов, благодаря чему блокируют секрецию ЛГ и синтез тестостерона. Эти препараты используют при метастазирующем раке предстательной железы (гл. 56). Антагонисты гонадолиберина блокируют действие эндогенного пептида на рецепторы гонадотропных клеток, однако применение этих препаратов ограничено из-за необходимости ежедневных инъекций и такого побочного эффекта, как выброс гистамина.

Противогрибковые производные имидазола, и прежде всего кетоконазол (гл. 49), блокируют образование стероидных гормонов, в том числе тестостерона (Feldman, 1986). Из-за одновременного угнетения синтеза кортизола и гепатотоксичности эти препараты лишь изредка используют в качестве антиандрогенов.

Препараты, блокирующие действие андрогенов

Эти препараты нарушают связывание андрогенов с андрогеновыми рецепторами или ингибируют 5-альфа-редуктазу.

Блокаторы андрогеновых рецепторов

Флутамид и бикалутамид — достаточно активные блокаторы андрогеновых рецепторов, но монотерапия ими малоэффективна из-за усиления секреции ЛГ и роста сывороточной концентрации тестостерона. Чаще всего эти препараты назначают в сочетании с аналогами гонадолиберина при метастазирующем раке предстательной железы (гл. 52). Флутамид и бикалутамид блокируют действие надпочечниковых андрогенов, синтез которых не подавляется аналогами гонадолиберина. При метастазирующем раке предстательной железы выживаемость больных, получавших аналоги гонадолиберина в сочетании с флутамидом, примерно такая же, как у больных, получавших аналоги гонадолиберина в сочетании с бикалутамидом (Schellhammer et al., 1995), и соответствует таковой после кастрации (Iversen et al., 1990). Бикалутамид постепенно вытесняет флутамид благодаря меньшей гепатотоксичности и возможности приема 1 раз в сутки вместо 3 раз в сутки. Флутамид применяли также для лечения гирсутизма. При этом по эффективности флутамид не уступает другим препаратам (Venturoli et al., 1999), однако ввиду гепатотоксичности его нежелательно назначать ради одного лишь косметического действия.

Спиронолактон. Это антагонист альдостерона (гл. 29), в небольшой степени блокирующий также андрогеновые рецепторы и синтез тестостерона. При лечении отеков или гипертонической болезни спиронолакгоном у мужчин часто возникает гинекомастия (Caminos-Torres et al., 1977). В то же время его намеренно используют для лечения гирсутизма у женщин. Спиронолактон разрешен ФДА к применению с этой целью и оказывает умеренный эффект (Cumming et al., 1982), однако может вызвать нарушения менструального цикла.

Ципротерон. Этот препарат представляет собой прогестаген и слабый блокатор андрогеновых рецепторов. Ципротерон умеренно эффективен при гирсутизме в качестве монотерапии или в сочетании с пероральными контрацептивами (Venturoli et al., 1999). В США препарат не применяют.

Избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов. Синтезирована группа производных хинолина, которые у крыс блокируют андрогеновые рецепторы в предстательной железе, но не в гипофизе. Хотя подобная избирательность у человека не обнаружена, эти данные говорят о принципиальной возможности получения избирательных модуляторов андрогеновых рецепторов.

Ингибиторы 5а-редуктазы

Финастерид ингибирует 5а-редуктазу, особенно типа II, нарушая восстановление тестостерона в дигидротестостерон, прежде всего в мужских наружных половых органах и предстательной железе. Препарат создан для лечения аденомы предстательной железы, его применяют с этой целью в США и во многих других странах. При назначении больным с умеренно тяжелой обструкцией мочеиспускательного канала финастерид снижает концентрацию дигидротесгостерона в крови и в предстательной железе, уменьшает объем железы, повышая объемную скорость мочеиспускания (McConnell et al., 1998). У небольшой части больных возникает импотенция, но ее механизм не ясен. Кроме того, финастерид одобрен ФДА для лечения андрогенетической алопеции, хотя последняя обусловлена главным образом активностью 5а-редуктазы типа I. Есть данные, что при гирсутизме финастерид по эффективности не уступает флутамиду и сочетанию ципротерона с эстрогенами (Venturoli et al., 1999), но такое лечение пока не получило одобрения ФДА.