Химические свойства и структура антидепрессантов

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Химические свойства и структура антидепрессантов

Таблица 19.1. Антидепрессанты: химическая структура, дозы, пути введения и побочные эффекты

Трициклические антидепрессанты

Поиск соединений, химически родственных имипрамину, привел к созданию многочисленных его аналогов. Кроме дибензазепинов, к которым помимо самого имипрамина относятся его производное и главный метаболит дезипрамин (вторичный амин) и кпомипрамин (3-хлоримипрамин), сюда входят амитриптилин и его N-деметилированный метаболит нортриптилин (дибензоциклогептадиеновые производные), а также доксепин (дибензоксепиновое производное) и протриптилин (дибензоциклогептатриеновое производное). Другие структурно сходные соединения — тримипрамин (производное дибензазепина, лишь в небольшой степени влияющее на транспорт аминов), мапротилин (содержащий дополнительный этиленовый мостик, пересекающий центральное шестичленное кольцо) и амоксапин (пиперазинилдибензоксазепиновое производное, обладающее кроме антидепрессивного еще и антипсихотическим действием). Поскольку основной частью молекул всех этих соединений является трициклическая структура, а их фармакологические (подавление обратного захвата норадреналина) и клинические (антидепрессивный и анксиолитический эффект) свойства сходны, они получили название «трициклические антидепрессанты». Их структура и некоторые другие характеристики представлены в табл. 19.1.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

Большинство из них — арил- и арилоксиалкилзамещенные амины. Некоторые препараты (включая циталопрам, флуоксетин и зимелидин) представляют собой рацемические смеси; другие (например, сертралин и пароксетин) — изомеры в чистом виде. Левовращающие изомеры циталопрама и флуоксетина, а также главный метаболит последнего норфлуоксетин — мощные блокаторы обратного захвата серотонина. По-видимому, они обладают противомигренозным эффектом, отсутствующим у d-флуоксетина. Последний также блокирует транспорт серотонина, однако его действие не столь длительно, как у l-флуоксетина. Что касается d-норфлуоксетина, то он почти неактивен (Wongetal., 1993). Связь между химической структурой и фармакологическим действием у блокаторов обратного захвата серотонина мало изучена. В то же время известно, что наличие у флуоксетина группы CF3 в пара-положении (табл. 19.1) необходимо для блокады транспорта серотонина. Путем удаления этой группы и внедрения в орто-положение бензольного кольца метоксильной группы получают низоксетин — высокоизбирательный ингибитор обратного захвата норадреналина.

Ингибиторы МАО

Первыми ингибиторами МАО, предназначенными для лечения депрессии, были производные гепатотоксичного вещества гидразина. К таким препаратам относятся фенелзин (гидразиновый аналог субстрата МАО фенилэтиламина) и изокарбоксазид — соединение с гидразидной связью, возможно, превращающееся в организме в гидразин, что приводит к длительному ингибированию МАО. В последующем было обнаружено, что не родственные гидразину соединения также могут быть сильнодействующими ингибиторами МАО. Некоторые из этих соединений по химической структуре напоминают амфетамин; они были синтезированы в попытке получить сильнодействующие психостимуляторы. Так, транилцтромин был создан путем циклизации боковой цепи амфетамина. Он вызывает длительное подавление активности МАО, не образуя при этом ковалентных связей с молекулой фермента. Селегилин и некоторые экспериментальные ингибиторы МАО -пропиниламины, содержащие реакционноспособную тройную связь, необратимо взаимодействующую с флавиновой простетической группой МАО (Cesura and Pletscher, 1992). Обратимые ингибиторы МАО включают брофаромин (производное пиперидилбензофурана), моклобемид (производное морфолиноэтилбензамида) и толоксатон (производное оксазолидинона).

Читайте также

• Новые антидепрессанты
• Открытие и разработка антидепрессантов
• Механизмы действия антидепрессантов
• Экспериментальные исследования новых антидепрессантов
• Фармакокинетика антидепрессантов
• Толерантность и физическая зависимость к антидепрессантам
• Побочные эффекты антидепрессантов
• Передозировка антидепрессантами
• Антидепрессанты: лекарственные взаимодействия
• Применение антидепрессантов
• Препараты для лечения тревожных состояний