Глюкокортикоиды
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Содержание
Глюкокортикоиды
Заместительная терапия
Глюкокортикоид кортизол (гидрокортизон) и минералокортикостероид альдостерон вырабатываются в коре надпочечников. Оба стероидных гормона жизненно необходимы при адаптации к стрессовым ситуациям (болезнь или операция). АКТГ гипофиза стимулирует выработку кортизола, а ангиотензин II — альдостерона. При недостаточности надпочечников (первичная недостаточность или болезнь Аддисона) необходима заместительная терапия кортизолом и альдостероном, при сниженной продукции АКТГ {вторичная недостаточность)—только кортизолом. Кортизол назначают перорально (30 мг/суг: 2/3 дозы утром, 1/3 дозы после обеда). При стрессовых ситуациях дозу повышают в 5-10 раз. Альдостерон оказывает слабое действие при пероральном приеме. Вместо него назначают минералокортикоид флудрокортизон (0,1 мг/сут).
Фармакодинамическая терапия глюкокортикоидами
В высоких нефизиологических концентрациях кортизол и другие глюкокортикоиды препятствуют развитию всех фаз воспаления (экссудация, пролиферация, рубцевание), т.е. реакций организма на внедрение чужеродных и токсических веществ. На механизм действия влияет множество факторов, в основе которых лежит изменение транскрипции генов. Стимулируется синтез липокортина, который блокирует реакцию воспаления. Липокортин ингибирует фермент фосфолипазу А2, в результате чего снижается синтез арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления типа простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды ослабляют ферментативный синтез многих других белков, играющих важную роль в воспалительной реакции, например синтез интерлейкинов и других цитокинов под действием фосфолипазы А2 и циклооксигеназы-2. При инъекциях очень высоких доз могут развиваться не связанные с генами эффекты, затрагивающие мембранные рецепторы.
Терапевтическое действие. Глюкокортикоиды находят применение при лечении «нежелательных» воспалительных реакций, таких как аллергия, ревматоидный артрит и т. п., для достижения антиаллергического, иммуносупрессорного и противовоспалительного эффекта.
Побочные действия. При кратковременном применении глюкокортикоидов даже в высоких дозах побочных эффектов практически нет.
При длительном применении развиваются изменения, схожие с синдромом Кушинга (эндогенная гиперпродукция кортизола). После снятия воспалительных реакций с помощью глюкокортикоидов у пациента обнаруживается повышенная склонность к инфекциям и ухудшение заживления ран. Последствия повышенной глюкокортикоидной активности: а) усиление глюконеогенеза и высвобождения глюкозы; под действием инсулина происходит переход глюкозы в триглицериды (отложение жира: «лунообразное» лицо, ожирение туловища), при недостаточной выработке инсулина развивается стероидный диабет; б) усиление катаболизма белка, что приводит к атрофии скелетных мышц (тонкие конечности), остеопорозу, нарушению роста у детей, атрофии кожных покровов. Последствиями повышенной минералокортикоидной активности являются удерживание NaCI и воды с повышением АД, склонность к отекам, потеря KCI с опасностью гипокалиемии.
При хроническом приеме глюкокортикоидов возможны психические отклонения: прежде всего эйфорические и маниакальные ухудшения настроения.
Ослабление или устранение медикаментозного синдрома Кушинга,
- Применение производных кортизола со сниженной (например, преднизолон) или отсутствующей минералокортикоидной активностью (например, триамцинолон, дексаметазон). Глюкокортикоидная активность этих препаратов усилена, противовоспалительная активность и ингибирующее действие на гипофиз коррелируют между собой. Не существует производных, обладающих только противовоспалительным действием. «Глюкокортикоидного» синдрома Кушинга избежать невозможно. В таблице приведено сравнение глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности препаратов. Активность кортизола принята за единицу.
- Местное применение позволяет достичь терапевтической концентрации в месте введения препарата и избежать системного действия. Целесообразно назначение таких лекарств, которые после диффузии с места аппликации подвергаются быстрой биотрансформации и инактивации. Так, например, для ингаляции используют глюкокортикоиды с быстрым пресистемным выведением: бекло-метазона дипропионат, будезонид, флунизолид, флутиказона пропионат. Однако местные побочне эффекты тоже возможны. Например, при ингаляциях — кандидоз слизистой рта, охриплость голоса. При накожном применении — атрофия кожи, стрии, телеангиэктазии, стероидные акне, при закапывании в глаза—помутнение хрусталика (катаракта) и повышение внутриглазного давления (глаукома).
- Назначение как можно более низких доз. Для длительного применения необходимо выбрать достаточную, но при этом минимальную дозу. Следует помнить, что выработка эндогенных глюкокортикоидов по механизму обратной связи будет уменьшаться. Поэтому слишком низкая доза может оказаться недостаточной, и в результате противовоспалительный эффект не проявится.
Влияние глюкокортикоидов на продукцию кортизола в надпочечниках. АКТГ гипофиза стимулирует выработку кортизола в надпочечниках. АКТГ в свою очередь вырабатывается под влиянием кортикотропина (КРГ) гипоталамуса. В гипофизе и в гипоталамусе есть рецепторы к кортизолу. Связывание кортизола с этими рецепторами по механизму отрицательной обратной связи препятствует выработке АКТГ или КРГ. С помощью такого «датчика» контролируется концентрация кортизола (ее соответствие должной величине). Если концентрация повышена, то уменьшается высвобождение АКТГ и, соответственно, продукция кортизола, и наоборот. Организм аналогичным образом реагирует на введение синтетических глюкокортикоидов. Высвобождение КРГ и АКТГ уменьшается (блокада вышестоящих центров экзогенными глюкокортикоидами), снижается образование кортизола (подавление функции надпочечников). При введении высоких нефизиологических концентраций глюкокортикоидов надпочечники сморщиваются — атрофия надпочечников. Способность к продукции альдостерона сохраняется. При резком прекращении лечения атрофированные надпочечники не могут выработать достаточного количества кортизола, что может быть опасным для жизни. Поэтому терапию глюкокортикоидами следует заканчивать, постепенно снижая дозировку.
Профилактика атрофии надпочечников. Выработка кортизола максимальна утром и снижается к вечеру (циркадный ритм). Вечером чувствительность гипоталамуса и гипофиза повышена.
- Введение в циркадном ритме. Суточная доза глюкокортикоидов вводится утром; надпочечники начинают продуцировать гормон, регуляторные центры относительно нечувствительны к ингибированию. В ранние часы утром следующего дня произойдет стимуляция надпочечников, и выработка КТРГ и АКТГ понизится.
- Другой способ введения. Через день по уграм вводят двойную дозу. В промежутке организм сам вырабатывает кортизол.
Оба способа введения имеют тот недостаток, что между дозами глюкокортикоидов могут проявиться вновь симптомы заболевания.
