Ингибиторы синтеза (блокаторы) кортикостероидов
Содержание
Ингибиторы синтеза и действия кортикостероидов
Известны пять лекарственных средств, подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников. Остановимся на ингибиторах синтеза стероидных гормонов — метирапоне, аминоглутетимиде, кетоконазоле и трилостане. Метирапон, аминоглутетимид и кетоконазол ингибируют гидроксилазы (изоферменты цитохрома Р450), принимающие участие в биосинтезе кортикостероидов. Эти препараты действуют на разные гидроксилазы и потому обладают определенной специфичностью. Трилостан представляет собой конкурентный ингибитор Зр-гидроксистероиддегидрогеназы, катализирующей превращение прегненолона в прогестерон. Мы рассмотрим также вещества, действующие как блокаторы глюкокортикоидных рецепторов. Все эти препараты могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, и поэтому их следует применять лишь в строго определенных дозах и при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Аминоглутетимид (а-этил-л-аминофенил-глутаримид) в основном ингибирует 20,22-десмолазу, которая катализирует первую (лимитирующую) стадию стероидогенеза. В результате нарушается продукция всех стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11β-гидроксилазу, а также ароматазу, превращающую андрогены в эстрогены. Аминоглутетимид применяют при синдроме Кушинга, вызванном нерегулируемой избыточной секрецией кортизола опухолями коры надпочечников или эктопической продукцией АКТГ. Способность аминоглутетимида ингибировать ароматазу используется также при лечении таких гормонально-зависимых опухолей, как рак предстательной и молочной желез. Аминоглутетимид довольно часто вызывает дозозависимые побочные реакции со стороны ЖКТ и нервной системы, а также преходящую пятнисто-папулезную сыпь. Обычно его назначают по 250 мг каждые 6 ч, постепенно увеличивая дозу на 250 мг/сут каждые 1—2 нед, пока не будет достигнут нужный уровень гормонов либо не появятся побочные эффекты, препятствующие дальнейшему увеличению дозы до максимальной (2 г/сут). Так как аминоглутетимид может вызывать выраженную надпочечниковую недостаточность, иногда с симптомами дефицита минералокортикоидов, необходима заместительная глюкокортикоидная, а иногда и минералокортикоидная терапия. Аминоглутетимид ускоряет метаболизм дексаметазона, поэтому последний нельзя использовать для заместительной глюкокортикоидной терапии у больных, получающих аминоглутетимид.
Кетоконазол применяется в основном в качестве противогрибкового средства. Однако в более высоких дозах он препятствует стероидогенезу в надпочечниках и половых железах (главным образом за счет подавления 17,20-лиазной активности 17а-гидроксилазы). В еще больших дозах кетоконазол ингибирует и 20,22-десмолазу, блокируя стероидогенез во всех тканях. Согласно некоторым данным, кетоконазол — наиболее эффективный ингибитор стероидогенеза при болезни Кушинга (медикаментозное лечение болезни Кушинга см. в обзоре Sonino and Boscaro, 1999). В большинстве случаев кетоконазол назначают по 600—800 мг/сут (в 2 приема), но иногда дозу приходится увеличивать до 1200 мг/сут (в 2— 3 приема). Побочные эффекты включают гепатотоксичность — от бессимптомного повышения активности аминотрансфераз до тяжелого поражения печени. Влияние кетоконазола на изоферменты цитохрома Р450 может вести к выраженным лекарственным взаимодействиям. Описано, например, редкое, но смертельно опасное взаимодействие между кетоконазолом и не обладающими седативным действием Н1-блокаторами, например терфенадином и астемизолом. Кетоконазол, ингибируя печеночный изофермент HIA4 цитохрома Р450, тормозит метаболизм Н,-блокаторов. Впрочем, в США терфенадин и астемизол изъяты из продажи. Целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных гормонов требует дальнейших исследований, поэтому использование препарата по этим показаниям пока не одобрено ФДА.
Метирапон — относительно избирательный ингибитор 11β-гидроксилазы, которая катализирует последнюю реакцию биосинтеза глюкокортикоидов — превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. В результате нарушается образование кортизола и возрастает уровень стероидных предшественников (в частности, 11-дезоксикортизола). Хотя при этом страдает и биосинтез альдостерона, дефицит последнего компенсируется избытком 11-дез-оксикортизола, обладающего минерапокортикоидной активностью. Пробу с метирапоном проводят для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы: в полночь больной с пищей принимает метирапон в дозе 30 мг/кг (но не более 3 г), а в 8:00 определяют сывороточные концентрации кортизола и 11-дезоксикортизола. Концентрация кортизола ниже 8 мкг% указывает на нормальное ингибирование lip-гидроксилазы; если же при этом концентрация 11-дезоксикортизола меньше 7 мкг%, то, вероятно, нарушена функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Однако локализация поражения остается неизвестной: может быть нарушена гипоталамическая секреция кортиколиберина, гипофизарная секреция АКТГ или способность самих надпочечников синтезировать кортикостероиды. Некоторые специалисты избегают проводить пробу с метирапоном в амбулаторных условиях, резонно опасаясь острой надпочечниковой недостаточности. Другие же считают, что возможность оценки состояния всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с помощью относительно несложного метода оправдывает проведение этой пробы и в амбулаторных условиях.
Метирапон применяют и для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга в случае неопределенных результатов пробы с высокой дозой дексаметазона. При гипофизарном синдроме Кушинга (болезни Кушинга) наблюдается нормальная реакция на метирапон, тогда как при эктопической секреции АКТГ ни концентрация АКТГ, ни концентрация 11-дезоксикортизола после приема метирапона не изменяются.
С лечебной целью метирапон применяют при гиперкортизолемии, обусловленной либо опухолями надпочечников, либо эктопической секрецией АКТГ. Для максимального подавления стероидогенеза требуется доза не менее 4 г/сут. Чаще метирапон (по 500—750 мг 3—4 раза в сутки) назначают в составе комбинированного лечения — после облучения области гипофиза или в сочетании с другими препаратами, угнетающими стероидогенез. По поводу применения метирапона при гипофизарном синдроме Кушинга, связанном с гиперсекрецией АКТГ, единого мнения нет. Длительный прием метирапона может вызвать гирсутизм (из-за усиления продукции надпочечниковых андрогенов, которые образуются на стадиях, предшествующих заблокированной ферментативной реакции) и артериальную гипертонию (из-за повышения концентрации 11-дезоксикортизола). Другие побочные эффекты метирапона — тошнота, головная боль, заторможенность и сыпь.
Блокаторы глюкокортикоидных рецепторов
Блокатор прогестероновых рецепторов мифепристон, RU 486, или (11р-4-диметиламинофенил)-17р-гидро-кси-7а-(пропил-1-инил)эстра-4,9-диен-3-он, привлек большое внимание благодаря способности прерывать беременность на ранних стадиях. Оказалось, что в больших дозах мифепристон блокирует и глюкокортикоидные рецепторы, препятствуя угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы по механизму отрицательной обратной связи и приводя к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола. В связи с этим изучается возможность лечебного применения мифепристона при гиперкортизолемии.
Перспективы
Сейчас кортикостероиды часто применяют эмпирически, без точного знания механизмов их действия при том или ином заболевании. За последние годы наше понимание внутриклеточных механизмов действия кортикостероидов значительно расширилось. Хотя новые данные пока не нашли прямого отражения в практической медицине, они позволяют надеяться на разработку новых, более избирательных и безопасных подходов к лечению кортикостероидами. Удалось выяснить роль коактиваторов и корепрессоров в активации глюкокортикоидных рецепторов и получить новые данные о взаимодействии этих рецепторов с другими посредниками внутриклеточной передачи сигнала. Все это может открыть новые пути влияний на действие глюкокортикоидов. Показано, что мощный иммуносупрессивный эффект циклоспорина и такролимуса по крайней мере частично связан с подавлением активации факторов транскрипции АР-1 и NFkB в лимфоцитах. Эти препараты значительно улучшают результаты трансплантации органов, позволяя уменьшить дозы глюкокортикоидов и, соответственно, снизить риск отдаленных осложнений. Новые препараты, препятствующие активации лимфоцитов, могут использоваться в качестве противовоспалительных средств и иммунодепрессантов, обладающих меньшим побочным действием. Наконец, исследование кристаллической структуры гормонсвязываюших участков глюкокортикоидных рецепторов позволяет более рационально подходить к получению новых соединений, обладающих глюкокортикоидной активностью.
Поскольку противовоспалительные и метаболические эффекты глюкокортикоидов опосредуются одними и теми же рецепторами, попытки разделения лечебного и побочного действия этих препаратов во многом оставались безуспешными. Однако получение избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов, действующих как эстрогены в одних тканях и как антиэстрогены — в других, позволяет надеяться на разработку и глюкокортикоидных аналогов с более благоприятными лечебными свойствами. Действительно, уже получены некоторые глюкокортикоиды, обладающие избирательным противовоспалительным действием (Vayssiere et al., 1997; Van-den Berghe et al., 1999). По-видимому, они преимущественно усиливают прямое взаимодействие глюкокортикоидных рецепторов с факторами транскрипции (такими, как АР-1 и NFkB) и слабее влияют на взаимодействие димеров глюкокортикоидных рецепторов со специфическими глюкокортикоид-чувствительными регуляторными элементами (рис. 60.5). Пока не ясно, можно ли на основе этих экспериментальных разработок создать действенные лекарственные средства.
