У экспериментальных животных наблюдаются аналогичные последствия внутриутробного действия этанола: гиперактивность, двигательные нарушения, плохая обучаемость. Во внутриутробном периоде этанол влияет на экспрессию широкого спектра белков и на процесс миграции нейронов, в результате чего нарушается количественный и качественный нейронный состав различных областей головного мозга. Уязвимость отдельных групп нейронов различна в разные сроки беременности. Играют роль и генетические факторы: так, разные линии крыс имеют неодинаковую чувствительность к внутриутробному действию этанола. Наконец, сопутствующая наркомания у беременной (например, употребление кокаина [[кокаин]]а и алкоголя) значительно утяжеляет поражение плода и повышает риск самопроизвольного аборта и мертворождения. == Применение этанола в клинике == Обезвоженным этанолом (абсолютным спиртом) обкалывают нервы и симпатические ганглии при упорной боли, связанной с невралгией тройничного нерва, неоперабельными злокачественными новообразованиями и другими причинами. Для обезболивания этанол вводят также эпидурально, субарахноидально и паравертебрально в поясничную область. При болезнях сосудов ног паравертебральные поясничные инъекции этанола разрушают симпатические ганглии, вызывая вазодилатацию, уменьшая боль и способствуя заживлению трофических язв. Этанол внутрь используют только при отравлениях метанолом и этиленгликолем (гл. 68). Метанол (принятый случайно или намеренно) поражает сетчатку и зрительный нерв вплоть до слепоты. Токсичность метанола обусловлена его метаболитом — муравьиной кислотой. Лечение включает в себя коррекцию ацидоза с помощью бикарбоната натрия, гемодиализ и введение этанола как средства, конкурирующего с метанолом за алкогольдегидрогеназу. Ни в лечении алкогольного абстинентного синдрома, ни в акушерстве (для подавления преждевременных схваток) этанол сейчас не применяют. В некоторых клиниках его все еше используют для профилактики абстинентного синдрома у больных алкоголизмом в послеоперационном периоде, но для этого предпочтительнее использовать бензодиазепины в комбинации с галоперидолом или клонидин (Spies and Rommelspacher, 1999). == Механизмы действия этанола на ЦНС ==  Этанол нарушает равновесие между возбуждающими и тормозными системами головного мозга. Он действует как агонист тормозных медиаторов ЦНС либо как антагонист возбуждающих (отсюда расслабление, расстройство координации и сонливость после употребления алкоголя). Прежде основным считалось неспецифическое действие этанола на липиды клеточных мембран, но сейчас показано, что его главные мишени на молекулярном уровне — белки. Возможных точек приложения для этанола в белковых молекулах много, очевидно, он действует одновременно на целую группу белков, обеспечивающих возбудимость нейронов. Главной задачей стало обнаружение белков, чувствительных к низким, но достаточным для поведенческих эффектов концентрациям этанола (5—20 ммоль/л). '''Ионные каналы'''. К этанолу чувствительны ионные каналы ЦНС, принадлежащие к разным типам, в частности хемочувствительные каналы; каналы, связанные с рецепторами через G-белки; потенциалзависимые каналы. Главная роль в центральном торможении принадлежит ГАМКд-рецепторам. Их активность усиливают многие транквилизаторы, снотворные и анестетики, в частности барбитураты, бензодиазепины и ингаляционные анестетики (Mehta and Ticku, 1999). Есть немало биохимических, элекгрофизиологических и нейропсихологических свидетельств того, что именно эти рецепторы — одна из главных мишеней этанола. Показано, например, что блокатор ГАМ КА-рецепторов бикукуллин, как и блокаторы бензодиазепиновых рецепторов (расположенных, в свою очередь, на ГАМКА-рецёпторах), уменьшают тягу экспериментальных животных к алкоголю (Harris et al., 1998). Кроме того, введение мусцимола (стимулятора ГАМКд-рецепторов) в определенные участки лимбической системы крыс вызывает в опытах с оперантным обусловливанием те же эффекты, что и этанол (Mihic, 1999). Чувствительность ГАМКд-рецепторов к этанолу зависит от их фосфорилирования, особенно с участием протеинкиназы С. Нейрональные N-холинорецепторы — еще одна важная мишень этанола (Narahashi et al., 1999). Он способен как уменьшать, так и увеличивать активность этих рецепторов — в зависимости от дозы и от соотношения субъединиц рецептора. Влияние этанола на эти рецепторы представляет особый интерес, поскольку пристрастия к алкоголю и к никотину у человека взаимосвязаны (Collins, 1990). Установлено также, что никотин усиливает тягу к алкоголю у экспериментальных животных (Smith etal., 1999). Еще одна группа рецепторов, сопряженных с ионными каналами, — серотониновые 5-НТ3-рецепторы (гл. 11). Как показали электрофизиологические исследования, этанол способствует их активации (Lovinger, 1999). Выделяют две группы ионотропных возбуждающих глутаматных рецепторов: 1) NMDA-рецепторы, 2) АМРА- и каинатные рецепторы). Этанол снижает активность NMDA- и каинатных рецепторов, тогда как AMРА-рецепторы в основном устойчивы к его действию (Weiner et al., 1999). Чувствительность к этанолу глутаматных рецепторов, как и ГАМКд-рецепторов, зависит от их фосфорилирования. Внутриклеточная ти-розинкиназа Fyn фосфорилирует глутаматные NMDA-рецепторы, тем самым снижая их чувствительность к этанолу (Anders et al., 1999). Вероятно, именно из-за этого у мышей, лишенных тирозинкиназы Fyn в результате нулевой мутации, резко усилено снотворное действие этанола. Глутаматным NMDA-рецепторам принадлежит важнейшая роль в посттетанической потенциации — одном из клеточных механизмов памяти. Этанол подавляет посттетаническую потенциацию, причем, очевидно, действуя не только на глутаматные NMDA-рецепторы (Schuramers et al., 1997). Основные исследования в области молекулярных механизмов влияний этанола на нейроны были посвящены хемочувствительным каналам, однако в последнее время было показано, что и другие ионные каналы чувствительны к этанолу даже в его умеренных, «физиологических* концентрациях. Этанол увеличивает ток через Са -зависимые калиевые каналы высокой проводимости в нервных окончаниях, расположенных в нейрогипофизе (Dopico et al., 1999). Возможно, отчасти по этой причине употребление алкоголя сопровождается снижением секреции окситоцина и АДГ. Кроме того, этанол подавляет кальциевые каналы N- и P/Q-типа, причем фосфорилирование каналов протеинкиназой А препятствует этому действию (Solem et al.,1997). Наконец, этанол в малых дозах увеличивает ток через сопряженные с G-белком калиевые каналы аномального выпрямления Kir, регулирующие синаптическую проводимость и частоту импульсации в нейронах (Lewohl et al., 1999; Kobayashiet al., 1999). Киназы и другие ферменты, осуществляющие внутриклеточную передачу сигнала. Как уже говорилось, на активность многих рецепторов влияет фосфорилирование с участием протеинкиназ. Поведенческие последствия этого ясно видны у мышей с нулевой мутацией, вызывающей дефицит у-изофермента протеинкиназы С: у них ослаблено влияние этанола на поведение, a in vitro этанол не усиливает действие ГАМК (Harris et al., 1995). Данные о прямом влиянии этанола на протеинкиназу С противоречивы (Stubbs and Slater, 1999), возможно, из-за разной чувствительности к этанолу отдельных изоферментов. По некоторым данным, этанол вмешивается также в процессы внутриклеточной передачи сигнала с участием митоген-активируемых протеинкиназ, тирозинкиназ и рецепторов нейротрофических факторов (Valenzuela and Harris, 1997). Кроме того, он влияет на перемещение протеинкиназ С и А внутри клеток (Constantines-cu et al., 1999). Этанол активирует некоторые из 9 известных изоферментов аденилатциклазы, особенно аденилатциклазу типа VII (Taba-koff and Hoffman, 1998), что ускоряет образование цАМФ и активацию протеинкиназы А. Видимо, этанол активирует Gs-бeлок, а также способствует взаимодействию этого белка с аденилатциклазой. Активность аденилатциклазы снижена не только у больных алкоголизмом (Parsian et al., 1996), но даже у их здоровых родственников, то есть, возможно, низкая активность аденилатциклазы — маркер предрасположенности к алкоголизму (Menningeret al., 1998). == Толерантность и зависимость ==  Толерантностью называют ослабление физиологической и психологической реакции на алкоголь (гл. 24). Существует острая толерантность, проявляющаяся в том, что объективные и субъективные признаки опьянения при одинаковых концентрациях этанола в крови выражены гораздо сильнее в фазу всасывания (минуты после употребления алкоголя), то есть во время увеличения концентрации этанола в крови, чем в фазу выведения (часы после употребления алкоголя), когда концентрация этанола в крови снижается за счет метаболизма. Хроническая толерантность, в отличие от острой, во многом связана с индукцией ферментов, осуществляющих метаболизм этанола. Она развивается при длительном злоупотреблении алкоголем. Физическая зависимость выражается в появлении алкогольного абстинентного синдрома после отказа от употребления алкоголя. Его симптомы и тяжесть зависят от доз и продолжительности предшествующего употребления алкоголя. Характерны прерывистый сон, бессонница, вегетативные расстройства (перевозбуждение симпатической нервной системы), тремор, в тяжелых случаях — эпилептические припадки. По прошествии 2 сут или более может развиться алкогольный делирий (белая горячка) со спутанностью сознания, с галлюцинациями, тахикардией и лихорадкой, иногда с летальным исходом. Психической зависимостью называют неудержимую тягу к алкоголю, определяющую все поведение больных. Толерантность к алкоголю и физическая зависимость от него изучаются на экспериментальных моделях. Выведены линии мышей с разной подверженностью толерантности и зависимости, ведется поиск ответственных за это генов (Crabbe et al., 1999). Нейробиологические механизмы толерантности и зависимости не полностью изучены. Считается, что при длительном употреблении алкоголя страдают синаптическая и внутриклеточная передача сигнала, очевидно, из-за изменения экспрессии генов. При хроническом повреждении алкоголем различных систем (в основном тех же, на которые алкоголь действует и при однократном употреблении) формируются приспособительные либо патологические реакции, способствующие развитию толерантности и зависимости. В частности, этанол влияет на передачу сигнала глутаматными рецепторами, рецепторами ГАМК, а также внутриклеточными системами, например с участием протеинкиназы С (Diamond and Gordon, 1997). Неврологические проявления алкогольного абстинентного синдрома частично связаны с активацией глутаматных NMDA-рецепторов (Tabakoff and Hoffman, 1996; Chandler etal., 1998). Введение АДГ поддерживает толерантность у длительно получавших алкоголь животных даже после его отмены. Этот эффект связыва-ют с активацией V1-рецепторов (Hoffman et al., 1990). Пока не известны нейробиологические основы превращения разумного, контролируемого употребления алкоголя в непреодолимое пристрастие. Один из предполагаемых механизмов — постепенное истощение дофаминергической системы подкрепления, ослабление удовольствия от алкоголя и попытка усилить его растущими дозами. Кроме того, префронтальная кора особенно подвержена токсическому действию алкоголя, и ее поражение усугубляет эмоционально-волевые расстройства у бальных алкоголизмом (Pfefferbaum et al., 1998). При длительном употреблении алкоголя нарушение исполнительных функций, за которые отвечает префронтальная кора, возможно, приводит к расстройству суждений и самоконтроля, что выражается в непреодолимом стремлении к употреблению алкоголя. Важно отметить, что у бросивших пить неврологические расстройства обратимы (по крайней мере; частично) — обратное развитие претерпевают даже атрофические изменения головного мозга. У продолжающих пить эти нарушения неизбежно нарастают (Pfefferbaum et al., 1998). Раннее выявление и лечение алкоголизма может предотвратить тяжелое поражение ЦНС, усиливающее, в свою очередь, пристрастие к алкоголю.