Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
NEWS:

Материал из SportWiki энциклопедия
Перейти к: навигация, поиск

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Этанол[править]

Этанол — представитель большой группы разнообразных веществ, подавляющих активность ЦНС. В отличие от других веществ этой группы, он общедоступен (по крайней мере, для взрослых): законы разрешают употреблять алкогольные напитки во многих странах. Последствия пьянства и алкоголизма ложатся тяжелейшим грузом на множество семей и на все общество. Миллионы людей во всем мире злоупотребляют алкоголем. В этой главе описаны общие фармакологические свойства этанола, его действие на разные органы и системы (в частности, сердечно-сосудистую систему, ЖКТ, ЦНС), связь с некоторыми заболеваниями. Изложены также ранние и отдаленные последствия внутриутробного действия этанола. Нарушая равновесие между возбуждающими и тормозными системами головного мозга, этанол вызывает возбуждение, потом сонливость и нарушает координацию. В результате длительного употребления формируется толерантность к алкоголю, а при прекращении его употребления возникает абстинентный синдром. В главе описано медикаментозное лечение алкоголизма, в том числе современные направления и перспективы такого лечения, основанные на результатах исследований клеточных и молекулярных механизмов действия этанола.

Историческая справка и общие представления[править]

Инфографика: какие органы поражаются при алкоголизме.

История употребления алкоголя (или этанола; мы используем оба термина как синонимы) тесно связана со всей историей человечества, процесс алкогольного брожения люди использовали еще на заре цивилизации. В прошлом алкогольные напитки содержали сравнительно немного этанола (крепкие напитки появились гораздо позже). Предполагают даже, что склонность человека к алкоголю закреплена эволюционно: наши далекие предки выбирали в пищу плоды, в которых началось брожение, так как наличие алкоголя указывало, что плоды созрели, но еще не сгнили (Dudley, 2000).

Технику перегонки создали арабы примерно в IX веке. Слово «алкоголь» — арабского происхождения ("нечто неуловимое"). Средневековые алхимики считали извлекаемый из вина невидимый «дух» (spiritus) средством чуть ли не от всех болезней. Слово «виски» пришло из гэльского языка (usquebaugh — «живая вода»). Алкоголь — основа многих распространенных «тонизирующих напитков» и «эликсиров».

Хотя для здравоохранения многих стран проблема пьянства и алкоголизма — одна из важнейших, ее медико-социальная значимость порой учитывается недостаточно. В США алкоголь является причиной более 100 000 смертей в год, а ежегодные потери в экономике достигают 170 млрд долларов. Алкоголизмом страдают не менее 14 млн американцев, но очень многие обращаются к врачу поздно, когда уже появляется множество осложнений и социальных последствий алкоголизма, а его лечение затруднено. Биологические и генетические исследования доказали, что в патогенезе алкоголизма, как и многих других распространенных болезней, участвуют как наследственные факторы, так и факторы внешней среды. Однако укоренившийся взгляд на алкоголизм как на «позор» и «моральное разложение» долгое время оставлял в тени медицинскую сторону проблемы, затруднял диагностику и лечение. Своевременное выявление и разработка новых методов лечения алкоголизма — одна из важнейших задач, стоящих перед врачами и учеными.

По сравнению с другими препаратами этанол действует на организм в очень больших дозах, по потребляемому количеству он ближе к пищевым продуктам, чем к фармакологическим препаратам. Содержание этанола в пиве составляет 4—6 об% (объемных процентов), в вине — 10—15 об%, в крепких спиртных напитках (изготовленных путем перегонки) — 40 об% и выше. В США крепость алкогольного напитка часто обозначают также в единицах «proof», представляющих собой удвоенную цифру процентного содержания этанола (например, содержание этанола 40 об% соответствует крепости 80 proof). Любопытно, что вопреки распространенному взгляду стандартные порции разных напитков содержат одинаковое количество этанола: около 14 г в пивной бутылке или кружке, в бокале вина и в рюмке крепкого спиртного напитка. Как видим, если дозы большинства препаратов измеряются миллиграммами и микрограммами, то потребление алкоголя — граммами. Концентрацию этанола в крови легко определить по его содержанию в выдыхаемом воздухе: коэффициент распределения этанола в крови и альвеолярном воздухе составляет около 2000:1 Поскольку алкоголь — причина множества транспортных аварий, вождение автомобиля в состоянии опьянения повсеместно запрещено. Во многих странах предельно допустимая концентрация этанола в крови водителя составляет не более 100 мг% (100 мг этанола в 100 мл крови, то есть 0,1%), что соответствует молярной концентрации 21 ммоль/л. У человека весом 70 кг, выпившего бутылку пива (330 мл), бокал вина (140 мл) или рюмку крепкого спиртного напитка (40 мл), то есть принявшего 14 г этанола, концентрация этанола в крови составляет около 30 мг%. Эта цифра приблизительна, поскольку на концентрацию этанола в крови влияют дополнительные факторы: частота употребления алкоголя, пол, вес, содержание жидкости в организме, перистальтика желудка (см. «Алкогольное опьянение»).

Фармакологические свойства[править]

Фармакокинетика[править]

Принятый внутрь этанол быстро всасывается в желудке и тонкой кишке, попадает в кровоток и распределяется в биологических жидкостях. Всасывание в тонкой кишке происходит быстрее, чем в желудке, поэтому замедленное опорожнение желудка (например, если в нем есть пища) задерживает всасывание. Попав в кровоток, этанол сначала проходит через печень. В желудке и печени на него действуют алкогольдегидрогеназы, поэтому при приеме внутрь концентрация этанола в крови ниже, чем при введении того же количества в/в. Метаболизм этанола в желудке интенсивнее происходит у мужчин; возможно, поэтому этанол сильнее действует на женщин (Lieber, 2000). Аспирин ингибирует алкогольдегидрогеназу желудка и тем самым повышает биодоступность этанола. Лишь небольшая часть этанола в неизмененном виде выделяется с мочой, потом и выдыхаемым воздухом, а 90—98% превращается в ацетальдегид и затем в уксусную кислоту. Этот процесс происходит преимущественно в печени. В окислении этанола до ацетальдегида участвуют алкогольдегидрогеназа, каталаза и микросомальные ферменты печени, причем в печени главную роль играет алкогольдегидрогеназа. Этот первый этап метаболизма алкоголя определяет скорость его элиминации. Окисление этанола, в отличие от окисления большинства других веществ, почти не зависит от его концентрации в крови и идет с постоянной скоростью (кинетика нулевого порядка). При весе тела 70 кг скорость окисления этанола составляет около 10 мл/ч (около 120 мг/кг/ч). Ацетальдегид под действием цитозольной и митохондриальной альдегиддегидрогеназ печени быстро превращается в уксусную кислоту.

Хотя микросомальные ферменты печени не играют главной роли в метаболизме этанола, но их участие определяет взаимодействия этанола с лекарственными средствами. При длительном употреблении алкоголя повышается активность микросомальных ферментов печени, и элиминация препаратов, в метаболизме которых они участвуют (например, варфарина и фенитоина), ускоряется. Напротив, однократное употребление алкоголя способно замедлить элиминацию тех же препаратов, поскольку этанол конкурирует с ними за эти ферменты.

ЦНС[править]

Вопреки распространенному бытовому мнению о возбуждающем действии алкоголя, он оказывает преимущественно тормозящее действие на ЦНС. Умеренная доза алкоголя (как и барбитуратов или бензодиазепинов) оказывает анксиолитическое действие, ослабляет процессы торможения в широком диапазоне доз (растормаживание). Умеренное опьянение может выразиться и возбужденным весельем, и немотивированными перепадами настроения, и вспышками гнева с элементами агрессии. При более тяжелом опьянении страдают все функции ЦНС, и в итоге алкоголь действует как общий анестетик. Возможен и смертельный исход (обычно из-за угнетения дыхания), причем нет четкой грани между наркотической и смертельной дозами.

Около 10% пьющих людей постепенно увеличивают потребляемое количество алкоголя, что ведет к тяжелым медицинским и социальным последствиям. Алкоголизм характеризуется толерантностью, физической и психической зависимостью (ниже описаны клеточные механизмы этих явлений). Непреодолимую тягу к алкоголю не в силах остановить очевидные тяжелые медицинские и социальные последствия. Алкоголизм имеет прогрессирующее течение и вызывает органическое поражение головного мозга с нарушением интеллекта. Это главная причина деменции в США (Oslin et al., 1998). Атрофический процесс захватывает и белое, и серое вещество головного мозга (Kril and Halliday, 1999). Особенно уязвимы лобные доли, причем степень поражения зависит не только от доз и длительности употребления алкоголя, но и от возраста: пожилые более чувствительны, чем молодые (Pfefferbaum et al., 1998). Необходимо подчеркнуть прямое нейротоксическое действие этанола. Хотя авитаминоз и истощение участвуют в патогенезе таких осложнений алкоголизма, как энцефалопатия Вернике и корсаковский синдром, но в развитых странах поражение головного мозга у больных алкоголизмом в основном вызвано собственно этанолом. Этанол не только вызывает атрофию, но, по данным позитронно-эмиссионной томографии, замедляет также метаболизм в ЦНС (при отказе от алкоголя это замедление сменяется компенсаторным усилением метаболизма). Действие на метаболизм тоже зависит от срока употребления алкоголя и возраста больных (Volkow et al., 1994; см. ниже, «Механизмы действия этанола на ЦНС»).

Сердечно-сосудистая система[править]

Действие на липопротеиды плазмы и риск ИБС. В большинстве стран смертность от ИБС прямо связана с высоким потреблением насыщенных жирных кислот и повышенным содержанием холестерина в плазме. Исключение из этого правила — Франция, где смертность от ИБС сравнительно низка, несмотря на высокое потребление насыщенных жирных кислот («французский парадокс»). Эпидемиологические исследования показали, что один из защитных факторов — широко распространенное потребление вина (20—30 г этанола в день): риск ИБС у выпивающих ежедневно 1—3 стандартные порции на 10-40% ниже, чем у трезвенников. Вместе с тем большие ежедневные дозы алкоголя увеличивают риск других сердечно-сосудистых заболеваний: аритмий, алкогольной кардиомиопатии, геморрагического инсульта, что нивелирует благоприятное действие на риск ИБС. Таким образом, при увеличении ежедневной дозы алкоголя смертность от сердечно-сосудистых заболеваний сначала немного снижается, а затем резко увеличивается. Риск ИБС снижен даже у выпивающих ежедневно лишь половину стандартной порции (Maclure, 1993). У молодых женщин и других лиц с низким риском сердечно-сосудистых болезней эффект малых и средних доз алкоголя почти не сказывается, но при высоком риске ИБС или наличии инфаркта миокарда в анамнезе положительное действие (вне зависимости от пола) несомненно. Проведенные в разных странах и социальных группах как проспективные, так и ретроспективные исследования показали, что употребление алкоголя в малых (1—20 г/сут) и умеренных (21—40 г/сут) дозах снижает риск стенокардии, инфаркта миокарда и атеросклероза периферических артерий.

Снижение риска ИБС можно объяснить влиянием этанола на липидный спектр крови. Защитное действие этанола связывают с изменением концентрации липопротеидов плазмы, особенное повышением уровня ЛПВП. ЛПВП связывают холестерин и переносят в печень, затем холестерин выводится либо распадается, в результате его содержание в тканях снижается. Повышая уровень холестерина ЛПВП, этанол препятствует отложению холестерина в стенках артерий и снижает риск инфаркта миокарда. Этот механизм обеспечивает примерно половину снижения риска И БС, связанного с употреблением алкоголя (Langer etal., 1992). Выделяют два типа ЛПВП: ЛПВП2 и ЛПВП3. Повышенная концентрация ЛПВП2 (возможно, и ЛПВП3) снижает риск инфаркта миокарда. После употребления алкоголя концентрация ЛПВП обоих типов повышается (Gaziano et al., 1993), а после прекращения употребления алкоголя — снижается. В состав ЛПВП входят апопротеины AI и АН; в одних частицах ЛПВП содержатся оба вида апопротеинов, в других — только апопротеин All. У лиц, постоянно употребляющих алкоголь, концентрация апопротеинов AI и АII повышена. Вместе с тем, по некоторым данным, после периода употребления алкоголя снижается концентрация апопротеина(а) в плазме, высокую концентрацию которого считают фактором риска атеросклероза.

Защитным действием обладает не только вино (у вина это действие было обнаружено первым), но и другие алкогольные напитки. Все они повышают концентрацию ЛПВП и снижают риск инфаркта миокарда. Дополнительную защитную роль могут играть содержащиеся в красном вине и соке красных сортов винограда флавоноиды: они препятствуют окислению ЛПНП, участвующих в атерогенезе. Помимо подавления окисления ЛПНП в антиатерогенном эффекте алкоголя играет роль повышение концентрации эстрогенов (Hillbom et al., 1998). Флавоноиды, кроме того, вызывают эндотелийзависимую вазодилатацию (Stein et al., 1999). Защитное действие этанола может также осуществляться через его влияние на свертываемость крови и тромбообразование — важное звено в патогенезе инфаркта миокарда. Равновесие свертывающей и противосвертывающей систем поддерживается множеством факторов. Этанол повышает концентрацию тканевого активатора плазминогена (Ridker et al., 1994), тем самым препятствуя тромбообразованию. Кроме того, он снижает концентрацию фибриногена, что тоже может оказывать защитное действие на сердце (Rimm et al., 1999). Эпидемиологические исследования показали связь умеренного употребления алкоголя с подавлением активации тромбоцитов (Rubin, 1999).

В связи с этим может возникнуть вопрос: не стоит ли рекомендовать трезвенникам потребление умеренных доз алкоголя? Конечно, нет. Во-первых, не проводилось контролируемых клинических испытаний, которые доказали бы, что ежедневное употребление алкоголя действительно снижает риск ИБС и смертности от нее. Во-вторых, врач не должен пропагандировать алкоголь просто в целях борьбы с ИБС. Ведь многие воздерживаются от алкоголя по состоянию здоровья либо из-за семейной отягощенности алкоголизмом — подталкивать их к употреблению алкоголя особенно рискованно. Для снижения риска ИБС следует рекомендовать другие способы — изменение образа жизни и медикаментозное лечение.

Артериальная гипертония. Большие дозы алкоголя повышают систолическое и диастолическое АД (KUrtsky, 19%). Между употреблением алкоголя и артериальной гипертонией существует положительная нелинейная зависимость, не связанная с возрастом, социальным статусом, курением и приемом пероральных контрацептивов. Ежедневное употребление более 30 г алкоголя (больше 2 стандартных порций) повышает систолическое и диастолическое АД на 1,5—2,3 мм рт. ст. Повышение АД максимально в течение 24 ч после употребления алкоголя (Моге-ira et al., 1998). АД больше реагирует на алкоголь у женщин, чем у мужчин (Seppa et al., 1996).

Связь повышения АД с алкоголем объясняют по-разному. Одно из объяснений заключается в следующем: некоторые больные алкоголизмом и артериальной гипертонией перед посещением врача воздерживаются от алкоголя (Iwase et al., 1995), концентрация этанола в крови снижается, развивается абстинентный синдром, включающий в себя повышение АД, что и регистрирует врач при осмотре. Согласно другой гипотезе, этанол обладает прямым прессорным действием, механизм которого не известен. Однозначно установить связь этанола с концентрацией различных веществ, обладающих сосудосуживающим действием (ренина, ангиотензина, норадреналина, АЦГ, кортизола и других), не удалось. Более поздние гипотезы ставят во главу угла увеличение внутриклеточной концентрации кальция, что приводит к повышению реактивности сосудов, увеличению образования эндотелинов и подавлению выработки окиси азота в эндотелии (Grogan and Kochar, 1994).

Данных о распространенности артериальной гипертонии, вызванной злоупотреблением алкоголем, нет. По некоторым данным, на ее долю приходится 5— 11 % всех случаев артериальной гипертонии, причем среди мужчин распространенность выше, поскольку мужчины употребляют больше алкоголя, чем женщины. У таких больных полное или частичное воздержание от алкоголя может снизить и даже нормализовать АД либо позволяет уменьшить дозу гипотензивных средств. Безопасная доза алкоголя для больных артериальной гипертонией, умеренно употребляющих спиртное (1—2 стандартные порции за один прием и меньше 14 стандартных порций в неделю), не установлена. Больным с дополнительными факторами риска (ИБС, инсульт, эпизодическое злоупотребление алкоголем, семейная отягошенность алкоголизмом) алкоголь полностью противопоказан.

Аритмии. Этанол оказывает ряд эффектов на электрофизиологические свойства сердца (увеличивает интервал QT, замедляет реполяризацию желудочков) и повышает симпатический тонус (Rossinen et al., 1999; Kupari and Koskinen, 1998). При длительном злоупотреблении алкоголем возникают предсердные аритмии: наджелудочковая тахикардия, мерцательная аритмия и трепетание предсердий. Возможно, 15—20% случаев идиопатической мерцательной аритмии в действительности вызваны длительным употреблением алкоголя (Braunwald, 1997). У больных алкоголизмом иногда наблюдается также желудочковая тахикардия, которая может быть причиной внезапной смерти (Kupari and Koskinen, 1998). Аритмии на фоне продолжающегося употребления алкоголя хуже поддаются электрической кардиоверсии, лечению сердечными гликозидами и антагонистами кальция (гл. 35). Больных с рецидивирующей или не поддающейся лечению предсердной аритмией необходимо тщательно расспросить о потреблении алкоголя.

Алкогольная кардиомиопатия. Этанол обладает дозозависимым токсическим действием на скелетные мышцы и миокард (Preedyet al., 1994). Как показали многочисленные исследования, он подавляет сократимость миокарда и вызывает алкогольную кардиомиопатию (Thomas et al.,1994). При ЭхоКГ выявляется общая гипокинезия миокарда. В патогенезе этих расстройств участвуют этиловые эфиры жирных кислот, образующиеся при взаимодействии этанола со свободными жирными кислотами (Beckemeier and Bora, 1998). Идиопатическая дилатационная и алкогольная кардиомиопатии клинически сходны, но последняя имеет лучший прогноз, если больной смог бросить пить. Около половины больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией страдают алкоголизмом. Риск развития алкогольной кардиомиопатии у женщин выше, чем у мужчин (Urbano-Marquez et al., 1995). У 40—50% продолжающих пить алкогольная кардиомиопатия заканчивается смертью в течение 3—5 лет. Основное лечение — воздержание от алкоголя. В некоторых случаях помогают диуретики, ингибиторы АПФ и вазодилататоры.

Инсульт. Как показывают клинические исследования, у лиц, употребляющих ежедневно более 40—60 г этанола, повышен риск геморрагического и ишемического инсультов (Hansagi et al., 1995). Нередко инсульт развивается после длительного эпизодического злоупотребления алкоголем, особенно у сравнительно молодых людей. К причинам инсульта у злоупотребляющих алкоголем относятся: 1) аритмии и связанное с ними тромбообразование, 2) артериальная гипертония и связанное с ней поражение церебральных артерий, 3) острое повышение систолического АД и изменение тонуса церебральных артерий и 4) черепно-мозговая травма. Изменения гемостаза (свертывания крови и фибринолиза) под действием этанола неоднозначны и могут как способствовать, так и препятствовать инсульту (Numminen et al., 1996). Есть данные о влиянии алкоголя на образование аневризм церебральных сосудов, но учет таких параметров, как курение и пол больных, делает эти данные статистически незначимыми (Qureshi et al., 1998).

Скелетные мышцы[править]

Этанол оказывает ряд эффектов на скелетные мышцы (Panzak et al., 1998). Длительное ежедневное употребление больших доз алкоголя вызывает мышечную слабость, что выявляют даже исследования, учитывающие такие параметры, как возраст, курение и сопутствующие заболевания (Clarkson and Reichsman, 1990). Большие дозы алкоголя вызывают необратимое поражение мышц, о чем свидетельствует резкое повышение активности КФК в плазме. В мышечных биоптатах лиц, злоупотребляющих алкоголем, снижены содержание гликогена и активность пируваткиназы (Vemet et al., 1995), в половине случаев обнаруживается атрофия белых мышечных волокон. Эти нарушения сочетаются с подавлением синтеза белка в мышцах и со сниженной активностью сывороточной карнозиназы (Wassif et al., 1993). У большинства больных алкоголизмом изменена электромиограмма, у многих имеется миопатия скелетных мышц, аналогичная алкогольной кардиомиопатии (Fernandez-Sola et al., 1994).

Терморегуляция[править]

Прием алкоголя вызывает ощущение тепла, так как усиливает кожный и желудочный кровоток. Повышается также потоотделение. Таким образом, ускоряется теплоотдача, и температура ядра тела снижается. Большие дозы алкоголя нарушают центральную терморегуляцию и вызывают выраженную гипотермию. Эта гипотермия особенно тяжела и опасна при низкой температуре окружающей среды. Алкоголь — главный фактор риска смерти от переохлаждения (Kortelainen, 1991). Больные с атеросклеротическим поражением периферических артерий особенно подвержены отморожениям (Proano and Perbeck, 1994).

Диурез[править]

Этанол подавляет синтез АДГ в нейрогипофизе и тем самым усиливает диурез (Leppaluoto et al., 1992). Кроме того, под действием этанола повышается концентрация в плазме предсердного натрийуретического гормона (Colantonio et al., 1991), что также способствует усилению диуреза. Мочегонное действие одной и той же дозы этанола слабее у больных алкоголизмом, чем у здоровых, то есть со временем к этому действию развивается толерантность (Collins et al., 1992). У больных алкоголизмом, бросивших пить, из-за усиленного синтеза АДГ возникают задержка жидкости и гипонатриемия разведения.

ЖКТ[править]

Пищевод. Алкоголь — частая причина (или одна из многих одновременно действующих причин) нарушений функции пищевода. Он вызывает также желудочно-пищеводный рефлюкс, рефлюкс-эзофагит, травматический разрыв пищевода, синдром Меллори—Вейсса и рак пищевода. У курящих больных алкоголизмом риск рака пищевода в 10 раз выше, чем у некурящих трезвенников. Если наличие малых концентраций алкоголя в крови почти не влияет на пищевод, то высокие концентрации уменьшают перистальтику пищевода и тонус нижнего пищеводного сфинктера. Некоторым больным с хроническим рефлюкс-эзофагитом помогают ингибиторы Н+,К+-АТФазы.

Желудок. Большие дозы этанола разрушают защитный барьер слизистой желудка, вызывая острый и хронический гастрит. Этанол раздражает чувствительные нервы слизистой рта и желудка, усиливая выброс гастрина и гистамина и тем самым повышая желудочную секрецию. Напитки, содержащие более 40 об% этанола, кроме того, обладают прямым токсическим действием на слизистую желудка. Гастрит чаще возникает у лиц, длительно злоупотребляющих алкоголем, но возможен также при умеренном или кратковременном употреблении алкоголя. Основной симптом — острая боль в эпигастрии, устраняемая антацидными препаратами и Н2-блокаторами. Во многих случаях диагностику затрудняет нормальная эндоскопическая и рентгенологическая картина.

В патогенезе язвенной болезни алкоголь, очевидно, не играет роли. В отличие от острого и хронического гастрита, заболеваемость язвенной болезнью при алкоголизме не повышена. Однако алкоголь утяжеляет течение язвенной болезни. Наряду с Helicobacter pylori он препятствует заживлению язвы (Lieber, 1997а). Острое кровотечение из слизистой желудка, хотя и наблюдается редко, представляет смертельную опасность. Основные причины кровотечений из верхних отделов ЖКТ у больных алкоголизмом — варикозное расширение вен пищевода, травматический разрыв пищевода и нарушения свертывания.

Кишечник. Из-за нарушения всасывания в тонкой кишке многие больные алкоголизмом страдают хроническим поносом (Addolorato et al., 1997) с частым жидким стулом. Нередко понос сопровождается трещинами и зудом заднего прохода. Этот понос — результат структурных и функциональных изменений тонкой кишки (Papa et al.,1998); ворсинки слизистой сглажены, снижена активность пищеварительных ферментов. У бросивших пить эти изменения обычно обратимы. Лечение включает возмещение потери витаминов и электролитов, замедление перистальтики с помощью таких препаратов, как лоперамид, и полное воздержание от алкоголя. При тяжелой гипомагниемии (сывороточная концентрация магния меньше 0,5 ммоль/л) или при клинических признаках дефицита магния (симптом Хвостека или астериксис) назначают магния сульфат, 1 г в/в или в/м каждые 4 ч, пока концентрация магния не превысит 0,5 ммоль/л (Sikkink and Fleming, 1992).

Поджелудочная железа. Злоупотребление алкоголем — ведущая причина острого и хронического панкреатита в США. Как правило, он возникает при длительном злоупотреблении алкоголем, но может развиться и после однократного употребления большой дозы. Для острого алкогольного панкреатита типичны внезапная боль в животе, тошнота, рвота и повышение активности ферментов поджелудочной железы в сыворотке и моче. В диагностике панкреатита все шире используется КТ. Большинство случаев не смертельны, но при панкреонекрозе иногда развиваются шок, почечная и дыхательная недостаточность, возможен летальный исход. Лечение — инфузионная терапия, часто аспирация желудочного содержимого через назогастральный зонд и назначение наркотических анальгетиков. Причиной острого алкогольного панкреатита считают прямое токсическое действие этанола на метаболизм ацинозных клеток поджелудочной железы. Важная роль, очевидно, принадлежит эфирам жирных кислот и цитокинам (Schenkerand Montalvo, 1998).

Примерно в 70% случаев рецидивирующий алкогольный панкреатит переходит в хронический. Хронический панкреатит характеризуется недостаточностью эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы, основное лечение — заместительная терапия. При гипергликемии обычно показан инсулин. При нарушенном всасывании назначают препараты ферментов поджелудочной железы — панкрелипазу, панкреатическую амилазу и панкреатин. Средняя доза панкрелипазы — 4000— 24 ООО ME с каждым приемом пищи. Часто хронический панкреатит сопровождается упорной болью. Поскольку алкоголизм нередко сочетается с наркоманией, надо по возможности избегать назначения наркотических анальгетиков и использовать другие способы обезболивания: НПВС, трициклические антидепрессанты, физические упражнения, методы релаксации, самовнушение. Если курс наркотических анальгетиков все же необходим, следует заключить с больным договор о лечении и регулярно контролировать, не возникла ли опиоидная зависимость, поскольку ее риск при алкоголизме повышен.

Печень. Этанол оказывает различные дозозависимые повреждающие эффекты на печень (Fickert and Zatloukal, 2000). Первичные алкогольные поражения печени — жировая дистрофия, гепатит и цирроз. Гепатотоксическое действие этанола проявляется даже при полноценном питании (Lieber, 1994). Жировая инфильтрация начинается рано, подчас даже у здоровых, сравнительно мало пьющих людей. Ее патогенез связан с подавлением цикла Кребса и окисления жиров, что, в свою очередь, частично обусловлено усиленным образованием НАДН под действием алкогольдегидрогеназы и альдегидцегидрогеназы.

В основе алкогольного цирроза лежит фиброз печеночной ткани вследствие некроза и хронического воспаления: здоровая ткань замещается соединительной. Кроме того, этанол обладает прямым действием на купферовские клетки печени, вызывая отложение коллагена вокруг печеночных венул (Wornerand Lieber, 1985). При длительном употреблении алкоголя купферовские клетки трансформируются в миофибробластоподобные клетки, образующие коллаген (Lieber, 1998). Характерный патоморфологический признак алкогольного цирроза — тельца Меллори; их образование связывают с изменением цитокератинов, содержащихся в промежуточных филаментах (Denk et al., 2000). В основе этого лежит ряд молекулярных механизмов.

Как показали эксперименты на приматах, фосфолипиды наиболее подвержены перекисному окислению под действием этанола. В митохондриях печени уменьшается концентрация лецитина, что сопровождается снижением активности оксидаз и потребления кислорода (Lieber et al., 1994а, b). Цитокины (такие, как трансформирующий фактор роста р и ФНОа) усиливают фибриногенез и фиброзное перерождение печени (McClain et al., 1993). Ацетальдегид обладает рядом неблагоприятных эффектов: он снижает содержание глутатиона (Lieber, 2000), витаминов и микроэлементов, замедляет транспорт и секрецию белков из-за подавления полимеризации тубулина (Lieber, 1997b). При алкогольном циррозе печени особенно выражено гепатотоксическое действие парацетамола, поскольку этанол усиливает образование токсичных метаболитов парацетамола в микросомах (Whitcomb and Block, 1994; Seeffet al., 1986). Между тем некоторые больные алкоголизмом употребляют большие дозы парацетамола в качестве анальгетика. Этанол усиливает также внутриклеточное образование гидроксиэтильных свободных радикалов (Mantle and Preedy, 1999), и есть данные об участии эндотоксинов в возникновении и прогрессировании алкогольных поражений печени (Bode et al., 1987). Гепатит С способствует переходу алкогольного поражения в терминальную стадию цирроза печени (Regev and Jeffers, 1999).

Разрабатываются различные пути лечения алкогольных поражений печени. Преднизолон увеличивает продолжительность жизни больных с печеночной энцефалопатией (Lieber, 1998). В экспериментах на приматах показано благоприятное действие некоторых компонентов пищи, таких, как S-аденозилметионин и полиненасыщенный лецитин; ведутся их клинические испытания. Апробировались также оксандролон, пропилтиоурацил (Orrego et al., 1987), колхицин (Lieber, 1997b), однако ни один из этих препаратов не утвержден ФДА для лечения алкогольных поражений печени. Основной современный метод лечения печеночной недостаточности, в том числе алкогольного происхождения, — трансплантация печени. Как свидетельствуют долгосрочные наблюдения, продолжительность жизни при болезнях печени алкогольной и неалкогольной этиологии одинакова. При гепатите С на фоне алкоголизма иногда эффективен интерферон (McCullough and O’Connor, 1998).

Витамины и микроэлементы[править]

В алкогольных напитках почти отсутствуют белки, витамины и многие другие компоненты пищи. Поэтому злоупотребление алкоголем предрасполагает к истощению и авитаминозу. Для больных алкоголизмом характерны расстройства, вызванные голоданием, а также нарушением всасывания и метаболизма практически всех компонентов пищи. В этиологии алкогольной полинейропатии, корсаковского синдрома и энцефалопатии Вернике основное значение придают дефициту витаминов группы В (особенно тиамина), но не исключено и прямое токсическое действие этанола (Harper, 1998). Алкогольная энцефалопатия при циррозе печени и печеночной недостаточности связана также с нарушенной детоксикационной функцией печени. На фоне недостаточного потребления ретиноидов и каротиноидов усиливается метаболизм ретинола за счет индукции микросомальных ферментов печени (Leo and Lieber, 1999). Поскольку ретинол и этанол конкурируют за алкогольдегидрогеназы, ретинол может спровоцировать токсическое поражение печени, и назначать его продолжающим пить больным надо осторожно. Длительное употребление алкоголя усиливает свободнорадикальное окисление в печени, что также усугубляет ее алкогольное поражение. Благоприятное действие на печень в таких случаях может оказать антиоксидант а-токоферол (Nordmann, 1994). При алкогольной миопатии концентрация а-токоферола в плазме ниже, чем у больных алкоголизмом без миопатии.

Длительное злоупотребление алкоголем способствует также остеопорозу. Не ясно, каким образом этанол уменьшает массу костной ткани, но известно, что он подавляет активность остеобластов. В ответ на введение этанола концентрации ПТГ и ионов кальция в плазме вначале снижаются, затем уровень ПТГ компенсаторно повышается, но содержание ионов кальция при этом не нормализуется. Патогенез гипокальциемии у больных алкоголизмом и угнетающее влияние этанола на обновление кости также, видимо, не связаны с изменениями уровня ПТГ (Sampson, 1997). Определенную роль может играть витамин D. Поскольку он активируется путем гидроксилирования в печени, при алкогольных поражениях печени дефицит активного витамина D может привести к нарушению всасывания кальция в кишечнике и его почечной реабсорбции.

У больных алкоголизмом снижена концентрация магния в плазме и в головном мозге, что повышает риск поражений головного мозга, в частности инсульта (Altura and Altura, 1999). Из-за внутриклеточной нехватки магния страдают энергетические процессы в цитоплазме и митохондриях, а это ведет к перегрузке кальцием и ишемии. Общее содержание магния при алкоголизме несомненно снижено, но в отношении ионизированного магния (физиологически активной формы) это однозначно не установлено (Hristova et al., 1997). Магния сульфат иногда применяют для лечения алкогольного абстинентного синдрома, но его эффективность не доказана (Ers-tad and Cotugno, 1995).

Половая функция[править]

Вопреки распространенному мнению о стимулирующем действии алкоголя на половую функцию чаще наблюдается противоположное. Как и многие вызывающие пристрастие вещества, алкоголь оказывает растормаживающее действие и вначале может повысить половое влечение. Однако длительное употребление больших доз обычно подавляет половую функцию. У бросивших пить половая функция обычно восстанавливается, если нет выраженной атрофии половых желез (Sikkink and Fleming, 1992).

Импотенцию способны вызвать и однократное, и хроническое злоупотребление алкоголем. Повышенная концентрация этанола в крови снижает половое возбуждение, замедляет эякуляцию, снижает ощущение оргазма. Около половины больных алкоголизмом страдают импотенцией; другие осложнения — атрофия яичек и мужское бесплодие. Патогенез этих нарушений сложен, играют роль и гипоталамические расстройства, и токсичность этанола для клеток Лейдига. Концентрация тестостерона снижена лишь у части больных, тогда как многие имеют нормальные уровни тестостерона и эстрогенов. Алкогольным поражениям печени сопутствует гинекомастия, ее механизм — подавление клеточной реакции на эстрогены и ускоренный метаболизм тестостерона.

Половые расстройства у страдающих алкоголизмом женщин изучены меньше. Многие женщины жалуются на сниженное половое влечение, сухость влагалища, дисменорею. Нередко их яичники атрофичны, не содержат созревающих фолликулов, По некоторым данным, у женщин, страдающих алкоголизмом, снижена фертильность. Отягощающие сопутствующие заболевания — нервная анорексия и нервная булимия. У бросивших пить мужчин и женщин без выраженной печеночной недостаточности и атрофии половых желез нарушения половой функции обратимы (O’Farrell et al., 1997).

Кровь и иммунная система[править]

Хроническое злоупотребление алкоголем — фактор риска различных анемий. Из-за хронических кровопотерьи дефицита железа может развиться микроцитарная анемия. Часто (и не только на фоне авитаминоза) наблюдается макроцитарная анемия с увеличением среднего эритроцитарного объема. Будучи хроническим заболеванием, алкоголизм влияет на кроветворение, что может привести к нормохромной анемии. При тяжелых алкогольных поражениях печени в крови можно видеть эхиноциты, шизоциты и кольцевые сидеробласты. При алкогольной сидеробластной анемии эффективен пиридоксин (Wartenberg, 1998). Кроме того, этанол вызывает обратимую тромбоцитопению (число тромбоцитов обычно больше 20 000 мкл-1). Кровотечения не характерны, если не нарушены механизмы свертывания, связанные с витамином К,. Основным механизмом тромбоцитопении считают усиленный распад тромбоцитов в селезенке и костном мозге.

Этанол действует также на нейтрофилы и лимфоциты (Schirmer et al., 2000). Наблюдаются лейкопения, измененное соотношение различных популяций лимфоцитов, подавление пролиферации Т-лимфоцитов, нарушение образования иммуноглобулинов. Эти изменения также могут участвовать в патогенезе алкогольных поражений печени. У некоторых больных подавляется хемотаксис лейкоцитов к очагу воспаления, что отчасти объясняет низкую сопротивляемость больных алкоголизмом некоторым инфекционным заболеваниям, таким, как пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae, листериоз, туберкулез. Еще один механизм действия этанола на лимфоидные клетки — нарушение регуляторной функции цитокинов, в частности ИЛ-2. Этанол, по-видимому, влияет на развитие ВИЧ-инфекции. В экспериментах in vitro показано, что он подавляет функцию лимфоцитов CD4 и образование ИЛ-2 под действием конканавалина А, а также активирует репродукцию ВИЧ. Кроме того, злоупотребляющие алкоголем часто ведут беспорядочную половую жизнь, увеличивающую риск заражения.

Тератогенное действие: фетальный алкогольный синдром[править]

Давно предполагалось, что употребление алкоголя во время беременности вредно для потомства, но доказано это было лишь во второй половине XX века. В 1968 г. французские ученые отметили у потомства страдающих алкоголизмом женщин общие признаки нарушения развития, позже названные фетальным алкогольным синдромом (Lemoine et al., 1968; Jones and Smith, 1973). Это самое тяжелое из всех последствий повреждающего действия алкоголя на плод. Характерная картина фетального алкогольного синдрома у новорожденных включает в себя следующую триаду нарушений: 1) совокупность че-репно-лицевых аномалий, 2) симптомы поражения ЦНС, 3) внутриутробное и постнатальное отставание в росте (Lemoine et al., 1968; Jones and Smith, 1973). Со временем у ребенка могут проявиться расстройства слуха и речи (Church and Kaltenbach, 1997). Если нет полной картины фетального алкогольного синдрома, но развитие (физическое, умственное либо то и другое) нарушено, говорят об алкогольном поражении плода либо о связанной с алкоголем задержке развития. Распространенность фетального алкогольного синдрома в среднем составляет 0,5—1 на 1000 новорожденных, а у темнокожего населения США и индейцев достигает 2—3 на 1000 новорожденных. Главная причина различий не в расовой принадлежности, а в худшем социально-экономическом положении (Abel, 1995). Еще чаще встречаются алкогольные поражения плода. Таким образом, употребление алкоголя во время беременности — важная проблема здравоохранения.

Типичные для фетального алкогольного синдрома черепно-лицевые аномалии — микроцефалия, удлиненный сглаженный губной желобок, укороченные глазные щели, эпикант, уплощенная средняя часть лица. При МРТ обнаруживается гипоплазия базальных ядер, мозолистого тела, полушарий головного мозга и мозжечка (Mattson et al., 1992). Тяжесть расстройств зависит от частоты употребления и доз алкоголя. Черепно-лицевые аномалии возникают при употреблении алкоголя матерью в I триместре беременности. У экспериментальных мышей введение этанола в соответствующие периоды беременности вызывает сходные черепные аномалии.

Поражение ЦНС проявляется гиперактивностью, нарушением внимания, умственной отсталостью и сниженной способностью к обучению. В развитых странах фетальный алкогольный синдром — самая распространенная из предотвратимых форм умственной отсталости (Abel and Sokol, 1987). У детей с этим заболеванием снижен коэффициент интеллекта (IQ). Хотя умственные способности с возрастом улучшаются, отставание по IQ сохраняется и в старших возрастных группах, то есть внутриутробное действие алкоголя необратимо. Показатели психомоторного развития грудных детей зависят от доз алкоголя, потребляемых их матерями во время беременности. В то же время у детей женщин, употреблявших одинаковые дозы, эти показатели широко варьируют. Главным фактором, определяющим тяжесть поражения у детей, считают величину максимальной сывороточной концентрации этанола в крови беременной, хотя это и не доказано. Вместе с тем есть данные, что даже умеренное употребление алкоголя (по 2 стандартные порции ежедневно) во II триместре беременности приводит в последующем (в возрасте 6 лет) к плохой школьной успеваемости (Goldschmidt et al., 1996). Играет роль и возраст женщины: при одинаковых дозах алкоголя риск поражений плода выше, если беременная старше 30 лет (Jacobson et al., 1996).

Даже у детей с нормальным интеллектом, не имеющих черепно-лицевых аномалий, внутриутробное действие этанола обычно не проходит бесследно, проявляясь синдромом дефицита внимания и гиперактивностью. Возможен дефицит внимания без гиперактивности; возможно, эти два расстройства не всегда взаимосвязаны. Внутриутробное действие этанола — фактор риска подросткового алкоголизма (Baer et al., 1998). Кроме того, употребление алкоголя во время беременности, особенно в I триместре, резко повышает риск самопроизвольного аборта.

У экспериментальных животных наблюдаются аналогичные последствия внутриутробного действия этанола: гиперактивность, двигательные нарушения, плохая обучаемость. Во внутриутробном периоде этанол влияет на экспрессию широкого спектра белков и на процесс миграции нейронов, в результате чего нарушается количественный и качественный нейронный состав различных областей головного мозга. Уязвимость отдельных групп нейронов различна в разные сроки беременности. Играют роль и генетические факторы: так, разные линии крыс имеют неодинаковую чувствительность к внутриутробному действию этанола. Наконец, сопутствующая наркомания у беременной (например, употребление кокаина и алкоголя) значительно утяжеляет поражение плода и повышает риск самопроизвольного аборта и мертворождения.

Метаболизм алкоголя: гипогликемия, гиперлактатемия и жировой гепатоз[править]

Умеренное употребление алкоголя полезно для здоровья, но избыточное приносит вред. В цитозоле клеток содержится фермент алкогольдегидрогеназа, который быстро преобразует этанол в ацетальдегид. В ходе этой реакции кофермент НАД+ восстанавливается до НАДН. В результате соотношение НАДН/НАД+ в цитозоле увеличивается. Ацетальдегид транспортируется в митохондрии, где он окисляется ацетальдегиддегидрогеназой, и образуется ацетат. При этой реакции повышается соотношение НАДН/НАД+ в митохондриях.

Гипогликемия[править]

При высоком соотношении НАДН/НАД+ в цитозоле оксалоацетат не вступает в глюконеогенез, а восстанавливается до малата. И если вам приходилось употреблять спиртное на голодный желудок, то вы, несомненно, знакомы с неприятными последствиями падения концентрации глюкозы в крови. Ведь глюкоза — это главный источник энергии для головного мозга! А для завзятого алкоголика, который регулярно пренебрегает пищей и употребляет только спирт, гипогликемия может иметь весьма серьезные последствия, — вплоть до комы.

Лактацидоз[править]

При повышенном соотношении НАДН/НАД+ в цитозоле лактатдегидрогеназа восстанавливает пируват до лактата. К тому же малат, образующийся, как было описано выше, также превращается в лактат. Таким образом, избыточное употребление спирта приводит к развитию лак-тацидоза.

Ингибирование цикла Кребса[править]

На рис. показано, что при высоком соотношении НАДН/ НАД+ в митохондриях оксалоацетат восстанавливается до малата под действием малатдегидрогеназы. Кроме того, в этих условиях приостанавливается окисление а-кетоглутарата и изоцитрата. В результате цикл Кребса ингибируется.

Жировой гепатоз[править]

Жировой гепатоз (ожирение печени) развивается вследствие нарушения метаболизма при избыточном употреблении алкоголя. Причина его развития — повышенное соотношение НАДН/НАД+ в митохондриях, при котором блокируется β-окисление жирных кислот.

На рис. показано, что в митохондриях печени ацетальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в ацетат. В этой же реакции НАД+ восстанавливается НАДН, и значение дроби НАДН/НАД+ повышается. Из-за высокого значения НАДН/НАД+ блокируется окисление β-гидроксиацил-КоА в гидроксиацил-КоА-дегидрогеназной реакции, и в результате ингибируется β-окисление жирных кислот.

Однако в печень продолжают поступать жирные кислоты, образующиеся после расщепления липидов, поступающих с пищей. Поскольку β-окисление жирных кислот невозможно, они образуют сложные эфиры с глицеролом и в виде триацилглицеролов накапливаются в печени. Это состояние называется жировым гепатозом.

Метанол и этиленгликоль образуют токсичные продукты[править]

Метанол используется как антифриз, а также добавляется в качестве денатурирующего агента. Аналогичным образом этиленгликоль используется в качестве антифриза, преимущественно в автомобилях. Оба вещества сами по себе не являются токсичными, но после их попадания в организм они быстро метаболизируются алкогольдегидрогеназой до метаболитов (муравьиной и щавелевой кислоты), которые, в свою очередь, являются потенциально опасными. Фомепизол (4-метилпиразон) ингибирует алькогольдегидрогеназу и используется в медицине для лечения отравлений метанолом и этиленгликолем.

Применение этанола в клинике[править]

Обезвоженным этанолом (абсолютным спиртом) обкалывают нервы и симпатические ганглии при упорной боли, связанной с невралгией тройничного нерва, неоперабельными злокачественными новообразованиями и другими причинами. Для обезболивания этанол вводят также эпидурально, субарахноидально и паравертебрально в поясничную область. При болезнях сосудов ног паравертебральные поясничные инъекции этанола разрушают симпатические ганглии, вызывая вазодилатацию, уменьшая боль и способствуя заживлению трофических язв.

Этанол внутрь используют только при отравлениях метанолом и этиленгликолем. Метанол (принятый случайно или намеренно) поражает сетчатку и зрительный нерв вплоть до слепоты. Токсичность метанола обусловлена его метаболитом — муравьиной кислотой. Лечение включает в себя коррекцию ацидоза с помощью бикарбоната натрия, гемодиализ и введение этанола как средства, конкурирующего с метанолом за алкогольдегидрогеназу.

Ни в лечении алкогольного абстинентного синдрома, ни в акушерстве (для подавления преждевременных схваток) этанол сейчас не применяют. В некоторых клиниках его все еше используют для профилактики абстинентного синдрома у больных алкоголизмом в послеоперационном периоде, но для этого предпочтительнее использовать бензодиазепины в комбинации с галоперидолом или клонидин (Spies and Rommelspacher, 1999).

Механизмы действия этанола на ЦНС[править]

Этанол нарушает равновесие между возбуждающими и тормозными системами головного мозга. Он действует как агонист тормозных медиаторов ЦНС либо как антагонист возбуждающих (отсюда расслабление, расстройство координации и сонливость после употребления алкоголя). Прежде основным считалось неспецифическое действие этанола на липиды клеточных мембран, но сейчас показано, что его главные мишени на молекулярном уровне — белки. Возможных точек приложения для этанола в белковых молекулах много, очевидно, он действует одновременно на целую группу белков, обеспечивающих возбудимость нейронов. Главной задачей стало обнаружение белков, чувствительных к низким, но достаточным для поведенческих эффектов концентрациям этанола (5—20 ммоль/л).

Ионные каналы. К этанолу чувствительны ионные каналы ЦНС, принадлежащие к разным типам, в частности хемочувствительные каналы; каналы, связанные с рецепторами через G-белки; потенциалзависимые каналы. Главная роль в центральном торможении принадлежит ГАМКд-рецепторам. Их активность усиливают многие транквилизаторы, снотворные и анестетики, в частности барбитураты, бензодиазепины и ингаляционные анестетики (Mehta and Ticku, 1999). Есть немало биохимических, элекгрофизиологических и нейропсихологических свидетельств того, что именно эти рецепторы — одна из главных мишеней этанола. Показано, например, что блокатор ГАМ КА-рецепторов бикукуллин, как и блокаторы бензодиазепиновых рецепторов (расположенных, в свою очередь, на ГАМКА-рецёпторах), уменьшают тягу экспериментальных животных к алкоголю (Harris et al., 1998). Кроме того, введение мусцимола (стимулятора ГАМКд-рецепторов) в определенные участки лимбической системы крыс вызывает в опытах с оперантным обусловливанием те же эффекты, что и этанол (Mihic, 1999). Чувствительность ГАМКд-рецепторов к этанолу зависит от их фосфорилирования, особенно с участием протеинкиназы С.

Нейрональные N-холинорецепторы — еще одна важная мишень этанола (Narahashi et al., 1999). Он способен как уменьшать, так и увеличивать активность этих рецепторов — в зависимости от дозы и от соотношения субъединиц рецептора. Влияние этанола на эти рецепторы представляет особый интерес, поскольку пристрастия к алкоголю и к никотину у человека взаимосвязаны (Collins, 1990). Установлено также, что никотин усиливает тягу к алкоголю у экспериментальных животных (Smith etal., 1999). Еще одна группа рецепторов, сопряженных с ионными каналами, — серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Как показали электрофизиологические исследования, этанол способствует их активации (Lovinger, 1999).

Выделяют две группы ионотропных возбуждающих глутаматных рецепторов: 1) NMDA-рецепторы, 2) АМРА- и каинатные рецепторы). Этанол снижает активность NMDA- и каинатных рецепторов, тогда как AMРА-рецепторы в основном устойчивы к его действию (Weiner et al., 1999). Чувствительность к этанолу глутаматных рецепторов, как и ГАМКд-рецепторов, зависит от их фосфорилирования. Внутриклеточная ти-розинкиназа Fyn фосфорилирует глутаматные NMDA-рецепторы, тем самым снижая их чувствительность к этанолу (Anders et al., 1999). Вероятно, именно из-за этого у мышей, лишенных тирозинкиназы Fyn в результате нулевой мутации, резко усилено снотворное действие этанола. Глутаматным NMDA-рецепторам принадлежит важнейшая роль в посттетанической потенциации — одном из клеточных механизмов памяти. Этанол подавляет посттетаническую потенциацию, причем, очевидно, действуя не только на глутаматные NMDA-рецепторы (Schuramers et al., 1997).

Основные исследования в области молекулярных механизмов влияний этанола на нейроны были посвящены хемочувствительным каналам, однако в последнее время было показано, что и другие ионные каналы чувствительны к этанолу даже в его умеренных, «физиологических* концентрациях. Этанол увеличивает ток через Са -зависимые калиевые каналы высокой проводимости в нервных окончаниях, расположенных в нейрогипофизе (Dopico et al., 1999). Возможно, отчасти по этой причине употребление алкоголя сопровождается снижением секреции окситоцина и АДГ. Кроме того, этанол подавляет кальциевые каналы N- и P/Q-типа, причем фосфорилирование каналов протеинкиназой А препятствует этому действию (Solem et al.,1997). Наконец, этанол в малых дозах увеличивает ток через сопряженные с G-белком калиевые каналы аномального выпрямления Kir, регулирующие синаптическую проводимость и частоту импульсации в нейронах (Lewohl et al., 1999; Kobayashiet al., 1999).

Киназы и другие ферменты, осуществляющие внутриклеточную передачу сигнала. Как уже говорилось, на активность многих рецепторов влияет фосфорилирование с участием протеинкиназ. Поведенческие последствия этого ясно видны у мышей с нулевой мутацией, вызывающей дефицит у-изофермента протеинкиназы С: у них ослаблено влияние этанола на поведение, a in vitro этанол не усиливает действие ГАМК (Harris et al., 1995). Данные о прямом влиянии этанола на протеинкиназу С противоречивы (Stubbs and Slater, 1999), возможно, из-за разной чувствительности к этанолу отдельных изоферментов. По некоторым данным, этанол вмешивается также в процессы внутриклеточной передачи сигнала с участием митоген-активируемых протеинкиназ, тирозинкиназ и рецепторов нейротрофических факторов (Valenzuela and Harris, 1997). Кроме того, он влияет на перемещение протеинкиназ С и А внутри клеток (Constantines-cu et al., 1999).

Этанол активирует некоторые из 9 известных изоферментов аденилатциклазы, особенно аденилатциклазу типа VII (Taba-koff and Hoffman, 1998), что ускоряет образование цАМФ и активацию протеинкиназы А. Видимо, этанол активирует Gs-бeлок, а также способствует взаимодействию этого белка с аденилатциклазой. Активность аденилатциклазы снижена не только у больных алкоголизмом (Parsian et al., 1996), но даже у их здоровых родственников, то есть, возможно, низкая активность аденилатциклазы — маркер предрасположенности к алкоголизму (Menningeret al., 1998).

Толерантность и зависимость[править]

Толерантностью называют ослабление физиологической и психологической реакции на алкоголь. Существует острая толерантность, проявляющаяся в том, что объективные и субъективные признаки опьянения при одинаковых концентрациях этанола в крови выражены гораздо сильнее в фазу всасывания (минуты после употребления алкоголя), то есть во время увеличения концентрации этанола в крови, чем в фазу выведения (часы после употребления алкоголя), когда концентрация этанола в крови снижается за счет метаболизма. Хроническая толерантность, в отличие от острой, во многом связана с индукцией ферментов, осуществляющих метаболизм этанола. Она развивается при длительном злоупотреблении алкоголем.

Физическая зависимость выражается в появлении алкогольного абстинентного синдрома после отказа от употребления алкоголя. Его симптомы и тяжесть зависят от доз и продолжительности предшествующего употребления алкоголя. Характерны прерывистый сон, бессонница, вегетативные расстройства (перевозбуждение симпатической нервной системы), тремор, в тяжелых случаях — эпилептические припадки. По прошествии 2 сут или более может развиться алкогольный делирий (белая горячка) со спутанностью сознания, с галлюцинациями, тахикардией и лихорадкой, иногда с летальным исходом. Психической зависимостью называют неудержимую тягу к алкоголю, определяющую все поведение больных.

Толерантность к алкоголю и физическая зависимость от него изучаются на экспериментальных моделях. Выведены линии мышей с разной подверженностью толерантности и зависимости, ведется поиск ответственных за это генов (Crabbe et al., 1999). Нейробиологические механизмы толерантности и зависимости не полностью изучены. Считается, что при длительном употреблении алкоголя страдают синаптическая и внутриклеточная передача сигнала, очевидно, из-за изменения экспрессии генов. При хроническом повреждении алкоголем различных систем (в основном тех же, на которые алкоголь действует и при однократном употреблении) формируются приспособительные либо патологические реакции, способствующие развитию толерантности и зависимости. В частности, этанол влияет на передачу сигнала глутаматными рецепторами, рецепторами ГАМК, а также внутриклеточными системами, например с участием протеинкиназы С (Diamond and Gordon, 1997). Неврологические проявления алкогольного абстинентного синдрома частично связаны с активацией глутаматных NMDA-рецепторов (Tabakoff and Hoffman, 1996; Chandler etal., 1998). Введение АДГ поддерживает толерантность у длительно получавших алкоголь животных даже после его отмены. Этот эффект связывают с активацией V1-рецепторов (Hoffman et al., 1990).

Пока не известны нейробиологические основы превращения разумного, контролируемого употребления алкоголя в непреодолимое пристрастие. Один из предполагаемых механизмов — постепенное истощение дофаминергической системы подкрепления, ослабление удовольствия от алкоголя и попытка усилить его растущими дозами. Кроме того, префронтальная кора особенно подвержена токсическому действию алкоголя, и ее поражение усугубляет эмоционально-волевые расстройства у больных алкоголизмом (Pfefferbaum et al., 1998). При длительном употреблении алкоголя нарушение исполнительных функций, за которые отвечает префронтальная кора, возможно, приводит к расстройству суждений и самоконтроля, что выражается в непреодолимом стремлении к употреблению алкоголя. Важно отметить, что у бросивших пить неврологические расстройства обратимы (по крайней мере; частично) — обратное развитие претерпевают даже атрофические изменения головного мозга. У продолжающих пить эти нарушения неизбежно нарастают (Pfefferbaum et al., 1998). Раннее выявление и лечение алкоголизма может предотвратить тяжелое поражение ЦНС, усиливающее, в свою очередь, пристрастие к алкоголю.

Читайте также[править]