Вверх

Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга

Изменения

Перейти к: навигация, поиск

Лечение вирусных заболеваний

739 байт добавлено, 10 лет назад
Нет описания правки
== Лекарственные средства и вирусы ==
'''Читайте также''':[[Противовирусные средства (препараты)]]
== Биология вирусов и их чувствительность к лекарствам ==
Вирусные инфекции могут поражать любой орган человека. Большинство вирусных инфекций протекает бессимптомно, но если инфекция носит симптоматический характер, ее тяжесть варьирует в широких пределах: от кратковременного заболевания, такого как [[Простуда|насморк]], до продолжительной, потенциально фатальной инфекции, например вызываемой [[Препараты для лечения ВИЧ-инфекции|вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) ]] типа 1.
'''Вирусы можно избирательно ингибировать с помощью лекарств'''
*преимущественной ингибицией этапов, свойственных также клеткам организма-хозяина, включая транскрипцию и трансляцию.
 [[Image:Ph_6_1.jpg|250px|thumb|right|Рис. 6.1 Место действия антивирусных препаратов в цикле репликации вирусов (кроме ВИЧ). ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота.]]
Потенциальную терапевтическую эффективность [[Противовирусные средства (препараты)|антивирусного препарата]] можно оценить in vitro, однако прогностическое значение этих данных существенно ниже, чем в случае определения in vitro лекарственной чувствительности бактерий. Отсутствие стандартизированных методов тестирования in vitro и недостаточное знание фармакокинетических и фармакодинамических отношений затрудняют точное определение соотношения между концентрацией лекарства и антивирусным эффектом.
Таблица 6.1 '''Места приложения действия современных антивирусных препаратов (за исключением действующих на ВИЧ)'''
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td>
<p></p></td><td>
<p></p></td><td><p>'''Препараты'''</p></td></tr>
<tr><td>
<p>'''Этапы репликации вируса'''</p></td><td>
<p>Нуклеозидные</p></td><td>
<p>Ненуклеозидные</p></td></tr>
</table>
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td colspan="7">
<p>Таблица 6.2 Лекарственные препараты, используемые для лечения распространенных вирусных инфекций (кроме ВИЧ)</p></td></tr>
<p>Грипп (А, В)</p></td><td>
<p>Гепатит (HBV, HCV)</p></td><td>
<p>Вирус</p><p>папилломы человека (HPV)</p></td><td><p>Вирус</p><p>саркомы</p><p>Капоши</p><p>(HHV-8)</p></td><td><p>Цитомегало-вирус Цитомегаловирус (CMV)</p></td><td>
<p>Вирусы</p>
<p>простого герпеса (HSV-1, HSV-2)</p></td><td>
<p>Вирус</p><p>ветряной оспы (VZV)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>А:</p>
<p>Амантадин Римантадин </p><p> А и В:</p>
<p>Интерфероны</p>
<p>Рибавирин</p>
В участке-мишени М2 легко возникают однонуклеотидные мутации. Это может препятствовать связыванию лекарства с участком-мишенью, в результате возникает резистентность к обоим веществам и, соответственно, клинический эффект отсутствует. Резистентные к амантадину и римантадину вирусы-мутанты сохраняют чувствительность к занамивиру и оселтамивиру.
По счастливой случайности было обнаружено, что амантадин обладает [[Болезнь Паркинсона (препараты)|антипаркинсонической активностью (см. главу 8)]]. Римантадин лишен этого свойства.
'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. В табл. 6.3 представлены некоторые фармакокинетические параметры амантадина и римантадина у здоровых молодых взрослых людей и лиц преклонного возраста (> 65 лет).
Амантадин и римантадин предназначены только для перорального приема. Их фармакокинетические характеристики определяются высокими показателями рКа и липофильности, а также почти полной ионизацией при низком pH в желудке и медленной, но относительно полной абсорбцией из тонкой кишки. Эти препараты обладают большим объемом распределения, который у римантадина приблизительно в 3 раза больше, чем у амантадина. Концентрация обоих веществ в плазме при стационарном состоянии имеет сходную величину (~ 300 мг/л); оба препарата выводятся из плазмы посредством процессов первого порядка; рекомендуемые дозы того и другого сходны.
 [[Image:Ph_6_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 6.2 Амантадин и римантадин связываются внутри ионного канала, образуемого трансмембранным белком М2 в оболочке вириона. В результате возникает стерическая блокада, препятствующая транспорту ионов Н+ и декапсидации.]]
Амантадин выводится почти исключительно через почки за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, причем почечный клиренс превышает клиренс креатинина. Римантадин подвергается интенсивному гидроксилированию, конъюгации и глюкуронизации до выделения через почки. Для пациентов с заболеваниями почек существенное значение имеет уменьшение дозы амантадина. Если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 10 мл/мин, дозу римантадина снижают на 50% — до 100 мг/сут. Почечный клиренс амантадина повышается при подкислении мочи; это может иметь значение для повышения экскреции у пациентов при передозировке, поскольку во время гемодиализа удаляется менее 5% вещества. На концентрацию римантадина гемодиализ также не влияет.
Таблица 6.3 '''Фармакокинетические параметры амантадина и римантадина у здоровых молодых взрослых людей и лиц преклонного возраста (> 65 лет)'''
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td rowspan="2">
<p>Параметры</p></td><td colspan="3">
=== Интерфероны ===
'''ХИМИЯ'''. Интерфероны (IFN) составляют семейство цитокинов (см. главу 9), вызывающих сложные внутриклеточные антивирусные, антипролиеративные и иммуномодулирующие эффекты. Лучше всего известен их антивирусный эффект (впервые описан в 1957 г.) как феномен вирусной интерференции, состоящий в ингибиции роста разнообразных вирусов в клетках под влиянием медиаторов, секретируемых другими инфицированными клетками того же вида. Три основных класса IFN (rIFN-а, rIFN-β и rIFN-y) различаются по структуре, биологическим функциям и антигенности (табл. 6.4).
IFN — это белки, которые получают с помощью рекомбинантной (г) технологии, а также путем химического синтеза (консенсусный, с). rIFN-CC представлен двумя подтипами — 2а и 2b, различающихся одной аминокислотой. IFN-a и IFN-β обладают в основном антивирусными свойствами, а IFN-y — преимущественно иммуномодулирующими. rIFN-a и rIFN-β предназначены для лечения хронических инфекций, вызываемых HBV, HCV, HPV и HHV-8, а rIFN-β эффективен также при лечении рассеянного склероза. Поскольку IFN являются белками, их следует вводить парентерально; для лечения хронической инфекции, вызванной HBV и HCV, необходимы подкожные инъекции (их может делать сам пациент) 3 раза в неделю на протяжении 24-48 нед.
Таблица 6.4 '''Классификация и характеристики интерферонов человека'''
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td>
<p></p></td><td colspan="3">
=== Фомивирсен ===
[[Image:Ph_6_3.jpg|250px|thumb|right|Рис. 6.3 Химическая структура аналогов нуклеозидов дезоксигуанозина и дезоксицитидина — ингибиторов репликации ДНК вируса герпеса.]]
Фомивирсен — первый антисмысловой препарат, разрешенный для клинического применения в США. Фомивирсен используют для лечения инфекции глаз, вызванной штаммами цитомегаловируса (CMV), резистентными к ганцикловиру, цидофовиру и фоскарнету.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Сообщается, что до 25% пациентов страдают иритом, витритом и повышением внутриглазного давления. Хотя фомивирсен показан для пациентов, которые не отвечают на цидофовир или нетолерантны к нему, у таких пациентов существует повышенный риск воспаления глаз.
 
Рис. 6.3 Химическая структура аналогов нуклеозидов дезоксигуанозина и дезоксицитидина — ингибиторов репликации ДНК вируса герпеса.
Данные об онкогенности и канцерогенности фомивирсена отсутствуют.
Ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир рассматриваются вместе, т.к. в основном их используют для лечения пациентов с инфекциями, вызванными HSV и VZV. Ганцикловир и цидофовир обсуждаются вместе по причине их применения в первую очередь для терапии CMV-инфекции.
 [[Image:Ph_6_5.jpg|250px|thumb|right|Рис. 6.5 Ферментативное превращение ацикловира в его моно-, ди- и трифосфатные формы. Тимидинкиназа вируса простого герпеса (HSV-TK) катализирует образование ацикловир-монофосфата. Клеточные киназы превращают монофосфат в ди-и трифосфаты. Ацикловиртрифосфат — его активная антивирусная форма. ГМФ — гуанозинмонофосфат [<ref>Elion GB. Mechanism of action and selectivity of acyclovir. Am J Med 1982; Acyclovir Symposium: 7-13</ref>]]][[Image:Ph_6_4jpg|250px|thumb|right|Рис. 6.4 Схема терминации синтеза ДНК-цепи ацикловиртри-фосфата. Отсутствие молекулы З'-С и ее группы ОН на ациклической молекуле рибозы препятствует образованию 3'-5'-фос-фодиэфирной фосфодиэфирной связи, необходимой для элонгации ДНК-цепи. ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота [<ref>Elion GB. Mechanism of action and selectivity of acyclovir. Am J Med 1982; Acyclovir Symposium: 7-13</ref>]].
'''Механизмы антивирусного действия ацикловиртрифосфата'''
Дозы лекарства необходимо прогрессивно снижать вместе с повышением степени почечной дисфункции, начиная даже с незначительного уменьшения клиренса креатинина. Фоскарнет не метаболизируется, поэтому нет необходимости корригировать его дозировку при заболеваниях печени.
'''КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ'''. Фоскарнет представляет собой тринатрийфосфоноформат — пирофосфатный аналог, ингибирующий репликацию HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6 и HHV-8, а также ВИЧ и HBV. Однако его '''КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ''' клиническое применение ограничено инфекциями, вызываемыми CMV и некоторыми HSV.
Фоскарнет, вводимый в/в, используют для лечения CMV-ретинита у пациентов со СПИДом, а также мукокутанных HSV-инфекций, резистентных к ацикловиру. При сравнении с в/в введением ганцикловира в случаях лечения CMV-ретинита у пациентов со СПИДом оказалось, что фоскарнет не только устраняет ретинит, но также повышает выживаемость, вероятно, благодаря антиретровирусному эффекту.
Фоскарнет эффективен при лечении резистентной к ганцикловиру CMV-инфекции, а также в случае других CMV-инфекций у ВИЧ-пациентов, особенно при инфекциях ЖКТ, легких, центральной нервной системы и неврологических инфекциях с поражением корешков спинного мозга. Фоскарнет способен предотвращать у реципиентов заболевания, вызываемые CMV, костного мозга, однако уже развившаяся CMV-пневмония у этих пациентов не поддается лечению фоскарнетом.
'''Свойства фоскарнета''', единственного ненуклеозидного ингибитора репликации вирусов герпеса
*Для антивирусного эффекта не требуется внутриклеточный метаболизм препарата
Абакавир ассоциируется с реакцией гиперчувствительности по типу идиосинкразии. Наиболее часто эта реакция возникает в первые 6 нед терапии (> 85%) и сопровождается лихорадкой, сыпью, простудными явлениями, кашлем и другими расстройствами дыхательной системы, тошнотой, рвотой и другими симптомами со стороны ЖКТ. Прием лекарства следует прекратить и не возобновлять, поскольку повторное возникновение этой реакции может вызвать летальный сердечнососудистый коллапс. Другие токсические эффекты, специфичные для различных агентов, перечислены в табл. 6.6.
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td colspan="2">
<p>Основные дозолимитирующие токсические эффекты NRTI ВИЧ-1</p></td></tr>
Таблица 6.7 '''Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ'''
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td>
<p>Параметры</p></td><td>
Цикл репликации ВИЧ и различные уровни, на которых лекарства могут интерферировать с этим процессом, показаны на рис. 6.6. Используемые в настоящее время препараты для лечения ВИЧ-инфекции действуют на 3 этапа репликации ВИЧ -слияние, обратную транскрипцию и протеолитическое созревание. Стандартную терапию анти-ВИЧ сейчас проводят в виде тройственной терапии, обычно называемой высокоактивной антиретровирусной терапией. Она заключается в использовании комбинации ингибитора протеаз или NNRTI с двумя NRTI. Однако такую терапию пациенты часто переносят плохо, лечение обходится дорого и при неправильном применении может привести к развитию полимедикаментозной резистентности. Кроме того, пациенты не всегда готовы выполнять жесткие требования при проведении этого типа терапии, поэтому сейчас проводятся интенсивные исследования с целью получения новых анти-ВИЧ препаратов, мишенью для которых служит третий фермент ВИЧ — интеграза (см. рис. 6.6). Несколько ингибиторов интегразы проходят начальные клинические испытания.
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td colspan="3">
<p>Таблица 6.8 Примеры лекарственных средств, метаболизируемых ферментами CYP и взаимодействующих с антиретровирусными PI при одновременном применении(что дает клинически существенные побочные эффекты), а также альтернативные лекарства</p></td><td>
<p></p></td></tr>
</table>
[[Image:Ph_6_6.jpg|250px|thumb|right|Рис. 6.6]]'''Описание к Рис. 6.6 ''' Цикл репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и мишени для лекарств. Мишенями для современных антивирусных препаратов являются процессы прикрепления/слияния ВИЧ с наружной мембраной клеток организма-хозяина и вирусные ферменты — обратная транскриптаза или протеаза. Интеграза, третий вирусный фермент, катализирует два этапа в цикле репликации вируса. Интеграза катализирует процессинг З'-концов вирусной кДНК (этап З'-процессинга); после этого интеграза остается связанной в комплексе с концами вирусной кДНК, образуя преинтеграционные комплексы (PIC). После транслокации PIC в ядро интеграза катализирует вставку (этап переноса цепи) концов вирусной кДНК в хромосому организма-хозяина. ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота; РНК — рибонуклеиновая кислота [<ref>PommierY, Johnson АА, Marchand С. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Nat Review Drug Discovery 2004; 4: 236-248]</ref>.
== Взаимодействия с цитохромом Р-450 ==
**[[Препараты для лечения гриппа]]
**[[Препараты для лечения ВИЧ-инфекции]]
 
== Источники ==
 
<references/>

Навигация