Грелин

Грелин

Грелин («ghre-» переводится как рост) - липофильный гормон, секретируемый клетками слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника и стимулирующий потребление пищи. Гормон способствует выделению гормона роста, регулирует аппетит, влияет на углеводный и липидный обмены. Кроме того, он оказывает кардиопротекторный эффект при ишемии, усиливает вазодилатацию и регулирует артериальное давление.

Грелин идентифецирован в 1999 году благодаря своей способности увеличивать секрецию гормона роста из гипофиза. Концентрация грелина повышается в период голодания и с потерей веса. Предварительные отчеты показывают что у людей с синдромом Прадера - Вилли уровень грелина выше на голодный желудок и отсутствует нормальное снижение гормона после приема пищи .

На основе грелина созданы различные производные пептиды, которые нашли широкое применение в бодибилдинге. Среди них:

• GHRP-2
• GHRP-6
• Ипаморелин

Роль грелина и лептина в регуляции пищевого поведения(прямые линии - стимуляция, пунктирные - подавление, ? - предположительные связи)

В последующем было установлено, что грелин оказывает целый ряд кардинальных эффектов на гомеостаз:

1) усиление чувства голода и стимулирование потребления пищи;

2) координация моторики желудка и двенадцатиперстной кишки;

3) подавление активности репродуктивной системы;

4) регуляция циклов сон-бодрствование и поведенческих реакций;

5) моделирование эндокринной и экзокринной функции поджелудочной железы;

6) кардиопротективное действие;

7) антипролиферативное действие в неопластических клетках;

8) участие в реакциях иммунитета;

9) стимуляция секреции пролактина, АКТГ, антидиуретического гормона.

В настоящее время общепризнанна важнейшая роль грелина как индикатора дефицита энергии. Гормон преимущественно секретируется адипоцитами белой жировой ткани, кроме того, источниками его синтеза являются плацента, эпителий грудных желез, скелетная мускулатура и слизистая желудка. К настоящему времени установлено, что грелин сигнализирует о голодании, тем самым способствуя увеличению приема пищи и, соответственно, массы тела, т. е. является орексигенным гормоном. Реципрокные взаимоотношения лептина и грелина проявляются на уровне нейронов гипоталамуса, имеющих специфические рецепторы к каждому из этих пептидов.

Гиперсекреция грелина вызывает развитие ожирения. Однако с развитием тучности уровень гормона в крови снижается и возникает стойкая гипогрелинемия. У пациентов с ожирением в отличие от лиц с нормальной массой тела после еды уровень грелина не снижается. В этом заключается одна из причин того, что у больных с ожирением не возникает чувства сытости после приема пищи; это служит причиной полифагии у тучных людей.

В крови и желудке присутствуют две формы грелина: активная — связанная с октановой кислотой, и неактивная дезацилированная форма. Дезацилированный грелин, присутствующий в сыворотке в значительно больших количествах, чем ацилированная форма, по всей видимости, лишен каких бы то ни было эндокринных эффектов. Тем не менее, он обладает некоторой кардиопротективной и антипролиферативной активностью, возможно, за счет связывания с особыми подтипами рецептора секретагогов гормона роста.

Грелин на сегодняшний момент — единственный гормон, который оказывает свое орексигенное действие и при периферическом введении.

У человека уровень грелина повышается непосредственно перед приемом пищи и быстро снижается после еды, таким образом, грелин является индикатором краткосрочного энергетического баланса и сигналом для инициации приема пищи. Концентрация грелина снижается при ожирении и, напротив, увеличивается при кахексии. Необходимо отметить, что у тучных больных постпрандиальное снижение содержания грелина отсрочено по времени, что вносит определенный вклад в развитие ожирения. Ежедневное подкожное введение грелина приводит к увеличению массы тела, причем отмечается значительный прирост жировой ткани без каких-либо изменений «тощей» (мышечной) массы тела. В условиях эксперимента инъекции грелина не только стимулируют прием пищи, но и увеличивают его продолжительность.

Роль грелина в регуляции ССС

Наличие грелиновых рецепторов в миокарде и сосудистой стенке предполагает существование регуляторного влияния грелина на ССС. Так, в экспериментах было установлено, что грелин улучшает сократимость миокарда при патологических состояниях, уменьшает размер инфаркта и нивелирует ослабление сокращения функции левого желудочка на фоне реперфузионной ишемии [19]. Внутривенные или подкожные инъекции грелина увеличивают сердечный выброс, улучшают сократимость миокарда и вызывают значительное снижение среднего артериального давления без изменения сердечного ритма у здоровых людей [46].

Грелин улучшает функции и снижает ремоделирование левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, грелин снижает системное сосудистое сопротивление и увеличивает сердечный выброс и сердечный индекс у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [46]. Замечено, что лечение грелином в течение трех недель увеличивает массу тела, мышечную массу и силу сокращения сердечной мышцы [30]. Эти результаты предполагают, что гре-лин может нивелировать атрофию мышц у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Он также, по-видимому, может эффективно применяться при лечении тяжелых катаболических состояний, характеризующихся потерей веса и мышечной массы и устойчивых к длительному лечению пищевыми добавками.

Отмечена отрицательная корреляция между уровнем плазменного грелина и кровяным давлением, что может свидетельствовать о том, что грелин подавляет симпатическую активность и снижает артериальное давление, влияя на центральную нервную систему [42]. Эта гипотеза подтверждается исследованиями, показывающими, что грелин значительно уменьшает уровень плазменного норадреналина [57]. Было выявлено снижение периферического сопротивления на фоне внутривенного введения грелина в супрафизиологической дозе [20]. Возможно, снижение артериального давления обусловлено прямым действием грелина на эндотелий или гладкомышечные элементы сосудистой стенки [70]. Существует предположение, что грелин нормализует эндотелиальную дисфункцию у больных с метаболическим синдромом путем увеличения биодоступности оксида азота (NO) [60]. Молекулярный механизм действия грелина на сосуды заключается в стимуляции выработки NO с использованием сигнального пути, опосредуемого СГС^Ы, PI-3 киназы, AKT и eNOS [61].

Тесауро М. и соавт. [61] изучили влияние грелина на баланс между NO и эндотелином-1, сосудосуживающим пептидом, вырабатываемым сосудистыми эндотелиальными клетками у лиц с ожирением и метаболическим синдромом. В отсутствие грелина, сосудорасширяющий ответ на введение антагониста рецептора эндотелина-BQ-123 был выше у больных с метаболическим синдромом по сравнению с контролем, тогда как введение ингибитора NO-синтазы вызывало менее выраженную вазоконстрикцию у пациентов по сравнению со здоровыми людьми. Таким образом, у пациентов с метаболическим синдромом грелин способствует поддержанию баланса между сосудосуживающим (эн-дотелин 1) и сосудорасширяющим (NO) соединениями. При этом его влияние может затрагивать как центральные, так и периферические сосуды [61].

Многочисленные исследования показали, что грелин обладает кардиопротекторным действием, которое заключается в подавлении клеточного апоптоза в сердечнососудистой системе. Грелин, по-видимому, способен предотвращать апоптоз кардиомиоцитов путем подавления арабинозид цитозининового индуктора апоптоза (AraC) [29]. Кроме того, введение грелина предотвращает первичный апоптоз в кардиомиоцитах за счет стимуляции синтеза антител к анти-ФАС агонистам. Известно, что грелин стимулирует фосфорилирование тирозина и активирует ERK-1/2 и Akt в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках. Активация этих двух путей также вовлечена в антиапоптотический эффект грелина. Грелин может модулировать внутриклеточный энергетический баланс, стимулируя 5'-AMP активированную протеинкиназу (AMPK), выполняющую центральную роль в регулировании энергетического обмена в клетках, особенно в анаэробных условиях [36]. Влияние грелина на активность AMPK может иметь важное значение в механизме кардиопротекции при повреждениях постишемической реперфузии [20].

Роль грелина в развитии ожирения,

инсулинорезистентности и сахарного

диабета 2 типа

Показано, что концентрация грелина снижается при различных метаболических патологиях, включая ожирение, СД2 [3]. Экспериментальные данные позволили доказать важную роль грелина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта. Центральный и периферический пулы диацилгрелина значительно снижают потребление пищи и уменьшают опорожнение желудка у мышей [3]. У крыс диацилгрелин снижает двигательную активность антрального отдела [10]. Кроме того, диацилгрелин участвует в гипоталамической регуляции пищевого поведения [63].

Было высказано предположение, что на изменение уровня грелина в связи с приемом пищи влияют два обстоятельства. Во-первых, интенсивность постпран-диального снижения уровня грелина пропорциональна времени, в течение которого человек чувствует себя голодным, а во-вторых, как следствие пониженного уровня грелина, скорость опорожнения желудка не уменьшается, и в результате чувство сытости не возникает [27]. Без чувства сытости тучные люди едят больше, чем им нужно, и, следовательно, это приводит к увеличению массы тела [38].

Уровень плазменного грелина регулируется питанием и метаболическими факторами. На самом деле, он увеличивается на фоне ограничения питания (недостаточное питание, анорексия и кахексия) и уменьшается на фоне приема пищи и переедания. Эти данные согласуются с результатами исследований, показывающих снижение циркулирующего грелина у больных с ожирением и метаболическим синдромом [49]. Поэтому закономерно, что циркулирующие уровни грелина увеличиваются у тучных людей, когда они теряют вес [54].

Хотя все формы ожирения у человека характеризуются чрезмерно низким уровнем грелина, единственным исключением является синдром Прадера-Вилли. Это комплексное генетическое заболевание, характеризующееся задержкой умственного развития, гиперфагией, невысоким ростом, связанным с дефицитом гормона роста, и мышечной гипотонией [12]. У этих больных чрезмерный аппетит вызывает прогрессивное ожирение, которое необычно сочетается с высоким уровнем грелина в том же диапазоне, как и у пациентов с нервной анорексией.

В недавнем исследовании предположено, что на продукцию грелина влияет уровень липидов, а не фактор приема пищи в ответ на голод [53]. Было показано, что выработка грелина ингибируется не растяжением желудка, а внутривенным введением глюкозы [64]. В отличие от вышеописанного эффекта, инфузия липидов не изменяет уровень грелина, в то время как при оральном применении жиров наблюдается снижение уровня грелина, хотя не в той степени, как в ответ на введение глюкозы [16]. Кроме того, было показано, что грелин вызывает увеличение уровня глюкозы, и этот эффект может быть связан с активацией гликогенолиза и глюконеоге-неза в печени [13].

Существуют различия в тощаковой и постпранди-альной концентрации грелина как у здоровых людей с нормальной массой тела, так и у людей с избыточной массой тела. Уровень постпрандиального грелина снижается пропорционально калорийности еды у людей с нормальным весом [64], но не у тучных людей [15], у которых рацион питания не в состоянии снизить уровень грелина. Показано, что общее количество грелина плазмы и его неацелированной формы ниже у тучных пациентов с метаболическим синдромом по сравнению с соответствующими показателями у лиц с нормальным весом [65]. В основном, это объясняется повышением ИМТ и появлением компонентов метаболического синдрома в ответ на развитие ожирения [65]. Среди тучных пациентов плазменные уровни грелина ниже у инсулинрезистентных лиц по сравнению с инсулинчув-ствительными лицами [59]. У пациентов с избыточным весом и ожирением отношение AG/UAG ниже у инсу-линчувствительных по сравнению с таковым у инсулин-резистентных [3].

Пациенты с синдромом поликистоза яичников (СПКЯ), сопровождающимся ожирением и метаболическими изменениями [37], имеют более низкий уровень грелина по сравнению с пациентами, имеющими нормальный ИМТ [56].

Положительная корреляция наблюдается между уровнем плазменного грелина и концентрацией липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [37].

Действие инсулина и глюкозы на грелиновую

секрецию

Клинические исследования показали, что инсулин, а также оральное и внутривенное введение глюкозы могут подавлять секрецию грелина у здоровых лиц с нормальным и избыточным весом [59]. Уровни инсулина и HOMA-IR отрицательно коррелируют с уровнями общего и неацелированного (UAG) грелина, в то время как с уровнем ацелированного грелина (АГ), напротив, наблюдаются положительные корреляции [3]. Физиологическое увеличение уровня инсулина может играть ключевую роль в регулировании постпранди-альной концентрации грелина в плазме. Показано, что индуцированное приемом пищи снижение грелина отсутствует в случае тяжелого дефицита инсулина [16]. Увеличение инсулина после орального или внутривенного введения глюкозы усиливает тормозное влияние глюкозы на концентрацию грелина. Однако до сих пор неясно, инсулин или глюкоза оказывает прямой ингибирующий эффект на секрецию грелина [38]. Снижение уровня грелина после пероральной нагрузки глюкозой зависит от пола, степени ожирения и уровня резистентности к инсулину. Концентрация грелина выше у женщин, чем у мужчин [25].

Влияние грелина на метаболизм глюкозы

и инсулина

Существует точка зрения, что не только инсулин и глюкоза влияют на выработку грелина, но и наоборот — грелин может участвовать в регуляции метаболизма глюкозы и инсулина. Было показано, что AG отвечает за повышение чувствительности к инсулину, а UAG имеет противоположный эффект [81]. Однако в других исследованиях было показано, что введение грелина нарушает метаболизм инсулина и глюкозы, что приводит к росту концентрации глюкозы и снижению уровня инсулина [7]. Именно AG способен снижать инсулин и, как следствие этого, вызывать рост уровня глюкозы [21]. Было высказано предположение, что UAG лишен каких-либо эндокринных эффектов, но в состоянии противодействовать последствиям воздействия AG на секрецию инсулина. Был показан стимулирующий эффект UAG на секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы [24]. Относительное превышение AG по сравнению с UAG наблюдается при инсулинорезистентности [3]. Возможно, соотношение UAG/AG может быть диагностическим критерием развития метаболического синдрома. Гипергликемический эффект грелина может быть опосредован через активацию катехоламин-индуцированного [44]. Интересно, что AG стимулирует глюконеогенез в гепатоцитах, тогда как UAG оказывает тормозной эффект на этот процесс [21].

Показано, что грелин может модулировать секрецию инсулина непосредственно в поджелудочной железе [1]. Он способен подавлять секрецию инсулина в изолированных островках in vitro [50], грелин способствует выживанию клеток INS-1E (в-клетки типа INS-1E), и человеческих островков Лангерганса. Грелин предотвращает апоптоз в-клеток островка Лангерганса и способствует их росту. В эксперименте было показано, что грелин подавляет действие инсулина, направленное на снижение эндогенной продукции глюкозы, но усиливает действие инсулина на распределение глюкозы [24].

Точные механизмы, посредством которых инсулин регулирует секрецию грелина, пока не описаны. Тем не менее, можно сделать заключение, что гиперин-сулинемия по принципу обратной связи подавляет секрецию грелина.

Влияние грелина на жировую ткань

Грелин, по-видимому, способствует липогенезу и аккумуляции энергии в жировой ткани [52]. Длительное введение грелина приводит к увеличению массы жировой ткани у грызунов и человека. Грелин (AG и UAG) стимулирует накопление липидов в висцеральной жировой ткани и повышает экспрессию генов PPARg, SREBP1, ацетил-КоА карбоксилазы, липопротеинлипазы, пе-рилипина в дифференцирующихся адипоцитах [35] и стимулирует липогенез. Такое введение подавляло высвобождение норадреналина в бурой жировой ткани, усиливало поглощение глюкозы и триглицеридов, а также оказывало антиапоптический эффект на адипоциты [62]. Кроме того, грелин снижает экспрессию разобщающих молекул и, таким образом, оказывает «энергосберегающее» воздействие на жировую ткань. Грелин стимулирует дифференцировку преадипоцитов и подавляет липолиз in vitro [11]. Показано также, что он усиливает липогенез в костном мозге [62].

Действие грелина на иммунную систему.

Противовоспалительное действие грелина

Учитывая широкое распространение грелиновых рецепторов в клетках иммунной системы, была высказана гипотеза, что грелин обладает иммунорегуляторными свойствами. Согласно опубликованным данным, грелин обладает мощным противовоспалительным действием. В частности, он способен снижать в иммунокомпетентных клетках экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1p, IL-6 и TNF-а). Интересно, что увеличение экспрессии грелина и его рецепторов наблюдается в Т-лимфоцитах после их активации [15].

Грелиновые агонисты способны снижать продукцию IL-6 и тормозить развитие воспаления суставов у крыс [23]. Значительное уменьшение циркулирующих провоспалительных цитокинов было отмечено у крыс в результате введения грелина при хронической патологии почек [13]. Грелин ингибирует экспрессию NF-kB в эндотелиальных клетках, а также подавляет продукцию ими провоспалительных цитокинов в ответ на действие липополисахарида [40]. Предполагается, что противовоспалительные эффекты грелина могут играть важную роль в предотвращении кардиометаболических расстройств, связанных с хроническим системным воспалением.

Терапевтический потенциал системы грелин-O-ацетилтрансферазы (GOAT)/

грелин по борьбе с ожирением

и инсулинорезистентностью

Увеличение распространенности ожирения во всем мире является серьезным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2. Поэтому разработка стратегий по борьбе с эпидемией ожирения является важной проблемой здравоохранения. В связи с этим, различные формы грелина (AG и UAG), а также модификаторы их действия могут быть использованы при разработке фармакологических методов лечения ожирения и диабета [55]. В частности, показано, что антагонисты грелиновых рецепторов блокируют секрецию гормона роста и тем самым улучшают течение диабета, поскольку усиливается глюкозозависимая выработка инсулина, происходит потеря веса и подавляется аппетит [74]. При химической или иммунологической блокаде грелиновых рецепторов — GHRP — снижается аппетит и, соответственно, происходит потеря массы тела [4]. В последнее время был разработан новый класс

L-РНК-антагонистов гормонов — spiegelmers (SPMs) [72]. Показано, что antighrelin Spiegelmer NOX-B11-3 через нейтрализацию секреции гормона роста способен значительно снижать прием пищи и таким образом препятствовать развитию ожирения у экспериментальных животных [30]. Многообразие метаболических функций грелина требует, однако, крайней осторожности в использовании терапевтических подходов, направленных на блокаду его действия.