Антиагреганты

Средства, препятствующие агрегации тромбоцитов

Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.

Южаков Антон Густота крови и антиагреганты

Коллаген, тромбин, АДФ и тромбоксан А2 являются важнейшими медиаторами, осуществляющими активацию и агрегацию тромбоцитов. Первый важный этап активации тромбоцитов происходит через прямой контакт с коллагеном, который может связываться с различными белками на мембранах тромбоцитов. Гликопротеин GP IV является важнейшим «коллагеновым рецептором» в мембране тромбоцитов. Активация вызывает изменение формы тромбоцитов и влияет на секрецию веществ, накапливаемых во внутриклеточных гранулах (например, АДФ, серотонин). Кроме того, GP IV стимулирует циклооксигеназу (ЦОГ-1), в результате из арахидоновой кислоты образуется и высвобождается тромбоксан А2.

Способность тромбоцитов к агрегации можно уменьшить при помощи различных фармакологических средств: ацетилсалициловая кислота (АСК) блокирует опосредованный ЦОГ-1 синтез тромбоксана. Низкие суточные дозы АСК (75-100 мг) достаточны для развития данного эффекта. Показаниями к применению являются: профилактика повторного инфаркта миокарда и ишемия мозга. Побочные эффекты: нельзя исключить повреждения слизистой желудка или провокации приступов бронхиальной астмы.

Альтернативой аспирина являются антагонисты АДФ-рецептора тиклопидин или клопидогрел, применяемые также перорально. Подобно АСК эти препараты тормозят тромбообразование. Под действием цитохрома Р450 оба препарата из неактивной формы превращаются в печени в активные метаболиты, которые ковалентно связываются с субъединицей P2Y12 АДФ-рецептора тромбоцита. Вызванная АДФ агрегация тромбоцитов сокращает продолжительность жизни тромбоцитов (примерно 7-10 суг). Тиклопидин вызывает тяжелые побочные явления: нейтропению, тромбоцитолению. Клопидогрел переносится лучше.

Антагонисты интегрина GP НЬ/Ша. Эти препараты применяются только парентерально в стационаре, в том числе для перкуторной баллонной дилатации коронарных сосудов при стенокардии. Они блокируют фибриноген-связывающий белок и препятствуют образованию тромбоцитарно-фибриновой сети. Поскольку абциксимаб долго удерживается на GP НЬ/Ша, его действие длится 24-28 ч после приема, пока снова не будет возможна агрегация тромбоцитов. Эффект эптифибатида и тирофибана длится в течение более короткого времени. Так как GPIIb/llla-антагонисты тормозят активацию тромбоцитов, при терапии возникает опасность кровотечения.

Пресистемное действие ацетилсалициловой кислоты (АСК)

АСК препятствует агрегации тромбоцитов посредством ацетилирования и ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) (Б). Эта реакция очень специфична: необратимое ацетилирвоание фермента в крови происходит в зоне чревного нерва, т. е. до попадания в печень. Поскольку АСК подвергается пресистемному деацетилированию, то она не воздействует на ЦОГ, локализованную на участках после прохождения печени (например, в эндотелии). Кроме того, тромбоциты не могут синтезировать ЦОГ самостоятельно, так как не имеют ядра. Поэтому воздействие АСК на них особенно сильное.

Антиагреганты

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Помимо образования тромбоцитарного тромба в местах повреждения сосудов тромбоциты участвуют и в патологическом тромбообразовании при инфаркте миокарда, инсультах и тромбозах периферических сосудов. В последние годы разработаны мощные ингибиторы функции тромбоцитов. Благодаря тому что механизм действия многих веществ неодинаков, при использовании комбинации препаратов происходит суммирование или взаимное усиление их действия. Появление этих препаратов произвело революцию в кардиологии, существенно снизив риск тромбозов и повторных стенозов при проведении ангиопластики и установлении стентов.

Аспирин

Окисленные метаболиты арахидоновой и сходных с ней полиненасышенных жирных кислот — так называемые эйкозаноиды — оказывают большое влияние на процессы воспаления, заживления ран, на аллергические реакции и гемостаз. Блокада синтеза эйказоноидов лежит в основе действия многих анальгетиков, противовоспалительных средств и антиагрегантов.

Основной эйкозаноид, синтезируемый тромбоцитами, — тромбоксан А2, нестойкое вещество, стимулятор агрегации тромбоцитов и мощный вазоконстриктор. Аспирин блокирует его образование, ковалентно ацетилируя остаток серина вблизи активного центра циклооксигеназы, синтезирующей циклический эндопероксидный предшественник тромбоксана А2. Так как новые молекулы белков в тромбоцитах не синтезируются, это действие необратимо и сохраняется до конца жизни тромбоцитов (7—10 сут). Таким образом, повторный прием аспирина приводит к кумуляции его антиагрегантного действия. Полная инактивация циклооксигеназы тромбоцитов достигается ежедневным приемом 160 мг аспирина; при этой дозе другие эффекты препарата не проявляются. Многочисленные испытания установили, что оптимальная доза аспирина в качестве антиагреганта составляет 160—320 мг/сут (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, 1994а; Patrono et al., 1998). Большие дозы не только не усиливают действие препарата, но могут даже его ослабить из-за ингибирования продукции простациклина, которая при меньших дозах почти не страдает. Кроме того, при этом возрастает риск осложнений, особенно кровотечений.

В качестве антиагрегантов испытывались и другие ингибиторы синтеза простагландинов, особенно ингибиторы тромбоксансинтетазы. Теоретически эти препараты лучше, так как не подавляют образование простациклина — эйкозаноида, который синтезируется эндотелием и препятствует тромбозам. Однако при этом накапливаются циклические эндопероксиды, которые сами стимулируют агрегацию тромбоцитов, снижая эффективность лечения. В целом эти средства уступают аспирину по цене, безопасности и силе действия.

Дипиридамол

Это сосудорасширяющее средство в сочетании с варфарином препятствует развитию эмболии при протезировании клапанов сердца, а в сочетании с аспирином снижает риск тромбозов при склонности к тромбообразованию. В виде монотерапии препарат малоэффективен; в ряде клинических испытаний добавление дипиридамола к аспирину не давало дополнительных преимуществ (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, 1994а, b, с). Однако недавние исследования показали, что это сочетание снижает риск инсультов у больных с ишемическим инсультом или преходящей ишемией мозга в анамнезе (Diener et al., 1996). Недавно был выпущен комбинированный препарат, содержащий 200 мг дипиридамола длительного действия и 25 мг аспирина. Антиагрегантное действие дипиридамола основано на ингибировании фосфодиэстеразы и блокаде обратного захвата аденозина (последний, стимулируя пуриновые А2-ре-цепторы, активирует аденилатциклазу). Оба эффекта приводят к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ в тромбоцитах. Сегодня это средство (в сочетании с варфарином) рекомендовано лишь для первичной профилактики эмболий при протезировании клапанов сердца.

Тиклопидин

Стимуляторами пуриновых рецепторов служат внеклеточные нуклеотиды. Пуриновые Р2У-рецепторы тромбоцитов относятся к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками и содержащих семь трансмембранных доменов. Р2У1-рецептор сопряжен с Gq-белком. Связывание АДФ этим рецептором вызывает расщепление ФИФ2, изменение формы и агрегацию тромбоцитов. Связывание АДФ с Р2У12-рецептором, сопряженным с Gi-белком, ингибирует аденилатциклазу, снижая содержание цАМФ. Судя по фармакологическим исследованиям, для активации тромбоцитов нужна стимуляция обоих рецепторов (Daniel et al., 1998; Jin and Kunapuli, 1998), поэтому блокада любого из них нарушает функцию тромбоцитов. Представитель тиенопиридинов тиклопидин (рис. 55.5) блокирует Р2У12-рецепторы, сопряженные с Gj-белком. По-видимому, препарат представляет собой предшественник, превращаемый микросомальными ферментами печени в еще не установленный активный метаболит. Тиклопидин обладает высокой биодоступностью и быстро всасывается. Антиагрегантное действие достигает максимума не ранее чем через 8— 11 сут после начала лечения. Поэтому в некоторых исследованиях для ускорения действия препарата использовали насыщающую дозу в 500 мг (обычная доза — по 250 мг 2 раза в сутки). Антиагрегантное действие сохраняется в течение нескольких суток после отмены препарата.

Побочные эффекты. Самые частые их них — тошнота, рвота и понос, а самый опасный — агранулоцитоз (примерно у 1 % больных); описана также тромбоцитопения. Поэтому в первые месяцы лечения нужно регулярно проводить анализы крови. Изредка встречается тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, обычно проходящая после отмены тиклопидина (Quinn and Fitzgerald, 1999).

Показания. Тиклопидин применяют для вторичной профилактики ишемического инсульта, причем по эффективности он по меньшей мере не уступает аспирину (Patrono et al., 1998). Тиклопидин облегчает также течение нестабильной стенокардии. Так как по механизму действия он отличается от аспирина, в сочетании их действие должно суммироваться или даже усиливаться. Об этом свидетельствует очень низкий (менее 1%) риск тромбозов стента на фоне этих препаратов в первый месяц после баллонной коронарной ангиопластики с установкой стента (Leon etal., 1998).

Клопидогрель

Этот тиенопиридин близок по строению к тиклопидину, но менее токсичен. Лейкопению и тромбоцитопению он вызывает реже, хотя недавно был описан случай тромботической тромбоцитопенической пурпуры (Bennett et al., 2000). Так как этот препарат менее популярен, чем тиклопидин, а побочные эффекты редки, оценить их истинный риск сложно. Подобно тиклопидину, клопидогрель нуждается в превращении в активное вещество и начинает действовать не сразу. Средняя доза клопидогреля составляет 75 мг/сут; можно использовать насыщающую дозу в 300 мг. При вторичной профилактике инсульта препарат не уступает по эффективности аспирину, а их сочетание оказывает такое же действие, как и сочетание аспирина с тиклопидином (Quinn and Fitzgerald, 1999).

Блокаторы гликопротеида Ilb/IIIa

Гликопротеид Ilb/Illa (другое название — аIIbβ3-интегрин) — интегральный белок клеточной мембраны тромбоцитов. Этот димер служит рецептором для фибриногена и фактора фон Виллебранда и необходим для связывания тромбоцитов с чужеродными поверхностями и друг с другом. На неактивированных тромбоцитах участки связывания для фибриногена и фактора фон Виллебранда отсутствуют, но они формируются под действием тромбина, коллагена и тромбоксана А2. Подавление связывания с гликопротеидом IIb/IIIа препятствует агрегации тромбоцитов, вызываемой любыми факторами. Таким образом, блокаторы гликопротеида IIb/IIIа обладают сильным антиагрегант-ным действием, отличным по механизму от действия аспирина и тиенопиридинов. Из разрабатываемых препаратов пока применяются следующие три.

Рисуиок 55.5. Структурные формулы тиклопидина и клопидогреля.

Абциксимаб

Этот препарат представляет собой Fab-фрагменты гуманизированных моноклональных антител к гликопротеиду IIb/IIIа. Он связывается также с рецептором витронектина (аvβ3-интегрином) на тромбоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Препарат с успехом применяют в сочетании с баллонной коронарной ангиопластикой при коронарном тромбозе. По данным нескольких крупных испытаний (Scarborough et al.,1999), в сочетании с аспирином и гепарином он уменьшает частоту повторных стенозов, инфаркта миокарда и летальность примерно на 50%. Т1/2 свободных Fab-фрагментов составляет примерно 30 мин, но антиагрегантное действие Fab-фрагментов, связанных с гликопротеидом IIb/IIIа, сохраняется еще в течение 18—24 ч после окончания инфузии (при измерении in vitro). Препарат вводят в дозе 0,25 мг/кг в/в струйно с последующей инфузией со скоростью 0,125 мкг/кг/мин в течение 12 ч и более. Проводятся испытания эффективности абциксимаба и при других состояниях, в частности во время тромболизиса.

Побочные эффекты. Основной побочный эффект абциксимаба — кровоточивость, а противопоказания к его применению те же, что и у тромболитиков (табл. 55.1). Риск тяжелых геморрагических осложнений, поданным разных авторов, составляет 1 — 10%, в зависимости от одновременно вводимой дозы гепарина. Примерно у 2% больных число тромбоцитов падает ниже 50 000 мкл1 (предположительно из-за появления при связывании препарата новых антигенных детерминант, к которым в организме имеются антитела). Из-за длительного последействия абциксимаба при тяжелой кровоточивости или необходимости в проведении экстренной операции больным переливают тромбоциты, что восстанавливает способность тромбоцитов к нормальной агрегации, поскольку концентрация свободного препарата в крови после окончания введения быстро падает. Некоторым больным проводился повторный курс лечения, причем снижения эффективности и аллергических реакций не наблюдалось. Использование препарата ограничивается его высокой стоимостью (одна доза — 1500 долларов).

Эптифибатид

Это циклический пептид, который блокирует на гликопротеиде IIb/IIIа участки связывания с последовательностью Apr—Гли—Асп (RGD-связывающие участки), что нарушает агрегацию тромбоцитов. Эптифибатид вводят в дозе 135—180 мкг/кг в/в струйно с последующей инфузией со скоростью 0,5—2 мкг/кг/мин в течение до 72 ч. Препарат применяют при нестабильной стенокардии и коронарной ангиопластике. В последнем случае он уменьшает риск инфаркта миокарда и летальность на 20%. Хотя прямых сравнений препаратов не проводилось, представляется, что абциксимаб действует сильнее, чем эптифибатид. Возможная причина заключается в том, что эптифибатид специфичен по отношению к гликопротеиду Ilb/IIIa и не связывается с рецептором витронектина. Действие препарата непродолжительно, агрегация тромбоцитов восстанавливается спустя 6—12 ч после окончания инфузии.

Побочные эффекты. Как и в случае с абциксимабом, основной побочный эффект — кровоточивость. В клинических испытаниях частота тяжелых кровотечений была около 10% (при назначении плацебо с гепарином — 9%). Тромбоцитопения отучалась лишь в 0,5—1% случаев.

Тирофибан

Это непептидный низко молекулярный ингибитор гликопротеида IIb/IIIа, сходный с эптифибатидом. Тирофибан обладает непродолжительным действием, и его применяют при нестабильной стенокардии к инфаркте миокарда без патологических зубцов Q. Как и эптифибатид, тирофибан по сравнению с плацебо снижает риск инфаркта миокарда и летальность на 20%. Побочные эффекты обоих препаратов сходны. Тирофибан также специфичен по отношению к гликопротеиду IIb/IIIа и не связывается с рецептором витронектина.

Разрабатываемые препараты

В настоящее время разрабатываются еще несколько блокаторов гликопротеида IIb/IIIа lля парентерального применения, а также несколько препаратов для приема внутрь. Результаты испытаний последних пока разочаровывают. Возможно, это связано с недостаточно отработанными дозами и показаниями к назначению. Видимо, для достижения сопоставимых с абциксимабом результатов низкомолекулярные блокаторы гликопротеидаIIb/IIIа нужно комбинировать с блокаторами рецепторов витронектина. Однако применять более мощные средства нужно осторожно, так как усиление лечебного действия одновременно повышает и риск основного побочного действия — кровоточивости.

Читайте также

• Лечение тромбозов
• Гепарин
• Гирудин
• Фибринолитики
• Тромбообразование
• Заменители плазмы
• Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов
• Средства, влияющие на свертывание крови
• Гемостатики (коагулянты, ингибиторы фибринолиза)
• Средства, уменьшающие проницаемость сосудов
• Противосвертывающая система крови
• Антикоагулянты прямого действия
• Антикоагулянты непрямого действия
• Средства, влияющие на фибринолиз