Недостаток гормона роста (соматотропина)

Недостаток гормона роста

Давно известно, что важнейшая причина низкорослости у детей — дефицит гормона роста (СТГ). Уже более 30 лет при тяжелом дефиците СТГ у детей с успехом применяют заместительную терапию. Дефицит СТГ у взрослых, напротив, был описан относительно недавно; он характеризуется увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (возможно, за счет перераспределения жира и гиперлипопротеидемии), снижением мышечной массы и переносимости физической нагрузки, а также нарушением социальной адаптации. С появлением рекомбинантного СТГ большее внимание стали уделять заместительной терапии СТГ у взрослых. Считается (хотя и не доказано окончательно), что она показана, по крайней мере, при выраженных клинических проявлениях дефицита СТГ. Кроме того, заместительная терапия СТГ дает некоторый эффект и одобрена ФДА при ВИЧ-кахексии. СТГ не следует применять при острых тяжелых состояниях, вызванных осложнениями после кардиохирургических и абдоминальных операций, а также при множественных травмах и острой дыхательной недостаточности, поскольку в контролируемых клинических испытаниях было показано, что в этих случаях введение СТГ увеличивает смертность. Кроме того, СТГ не следует применять при подозрении на злокачественные новообразования и до завершения противоопухолевой терапии.

Диагностика дефицита СТГ

У детей дефицит СТГ проявляется низкорослостью и сниженной для данного возраста скоростью роста. Чаще всего при этом наблюдается изолированный дефицит СТГ, а его причиной считается поражение гипоталамуса. Простое определение концентрации СТГ в сыворотке неинформативно, поэтому для диагностики дефицита СТГ проводят стимуляционные пробы. Дефицит СТГ (после исключения других причин) следует заподозрить при отклонении роста от нормального более чем на 2—2,5 стандартного отклонения, отставании костного возраста, скорости роста ниже 25-го процентиля, а также если ожидаемый окончательный рост значительно меньше среднего роста родителей (Vance and Mauras, 1999). Диагноз подтверждается при концентрации СТГ в сыворотке после проведения стимуляционных проб (например, с аргинином, леводофой, глюкагоном или гипогликемической пробы с инсулином) ниже 10 мкг/л; при значениях менее 5 мкг/л дефицит считается тяжелым.

У взрослых в 90% случаев причиной дефицита СТГ служит органическое поражение гипофиза при секретирующих или несекретирующих аденомах, а также после хирургического лечения или лучевой терапии объемных образований гипофиза. При множественном дефиците гормонов гипофиза почти всегда отмечается и дефицит СТГ. В соответствии с критериями ФДА нормальный уровень СТГ при проведении стимуляционных проб должен составлять не менее 5 мкг/л при определении методом РИА и 2,5 мкг/л при определении иммунорадиометрическим или иммунохемилюминесцентным методом. Общество по изучению СТГ считает критерием дефицита уровень СТГ менее 3 мкг/л при проведении гипогликемической пробы с инсулином (Anonymous, 1998).

Лечение дефицита СТГ

Этот гормон обладает высокой видоспецифичностью; из гормонов животных организм человека чувствителен только к СТГ приматов. Раньше СТГ для заместительной терапии получали из человеческих гипофизов (трупный материал), но в очень ограниченном количестве. К тому же существовали опасения, что применение полученного таким образом гормона сопряжено с повышенным риском болезни Крейтцфельдта—Якоба. С появлением рекомбинантного СТГ эти трудности исчезли.

Сейчас в разных странах имеется много препаратов рекомбинантного СТГ. Рекомбинантный СТГ, идентичный человеческому гормону, называют соматропином, а его производное, содержащее дополнительный остаток метионина на N-конце, носит название соматрем. Хотя разные препараты слегка отличаются по составу и источнику получения, физиологическое действие и активность у них примерно одинаковы. Обычно эти препараты вводят п/к, вечером; несмотря на то чтоТ!/2СТГ в сыворотке составляет всего 20 мин, его биологическая активность снижается наполовину лишь через 9—17 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Новые препараты поставляются в виде заполненных шприцев для самостоятельного введения; эта лекарственная форма не требует хранения в холодильнике и реже вызывает раздражение в месте введения. Кроме того, ФДА одобрило соматропин длительного действия, который вводят в/м один или два раза в месяц. Заметных преимуществ какого-либо из этих препаратов перед другими пока не выявлено.

При дефиците СТГ помимо рекомбинантного СТГ назначают рекомбинантный соматолиберин — серморелин; он одобрен ФДА для лечения идиопатического дефицита СТГ. Серморелин представляет собой N-концевой фрагмент человеческого соматолиберина, состоящий из 29 аминокислотных остатков (в соматолиберине их 44) и обладающий такой же биологической активностью, как и нативный соматолиберин. Серморелин обычно хорошо переносится и более дешев, чем соматропин, но в клинических испытаниях было показано, что в рекомендованных дозах он несколько менее эффективен. Кроме того, серморелин неэффективен при поражении аденогипофиза (Anonymous, 1999). Поэтому перед началом лечения необходимо удостовериться в увеличении уровня СТГ по меньшей мере до 2 мкг/л в ответ на введение пробной дозы серморелина. В последующем серморелин вводят в дозе 30 мкг/кг/сут п/к; для оценки эффективности лечения необходимо регулярно измерять рост больного. Серморелин применяют также в диагностических целях для дифференциальной диагностики поражений гипоталамуса и гипофиза, однако клиническое значение пробы с серморелином пока не установлено.

Соматропин широко применяют как при врожденном, так и при приобретенном дефиците СТГ у детей. Кроме того, он одобрен ФДА для увеличения окончательного роста при синдроме Тернера и при ХПН у детей, однако в последнем случае его эффективность не доказана. Дозы зависят от показаний и конкретного препарата; обычно они составляют 20—40 мкг/кг п/к 1 раз в сутки или 6 раз в неделю. При синдроме Тернера с частичной резистентностью к СТГ применяют более высокие дозы (до 375 мкг/кг/нед). Эффективность лечения, а также соблюдение врачебных предписаний можно оценить по уровню ИФР-I в сыворотке; однако в более долгосрочной перспективе эффективность лечения нужно контролировать путем точного измерения роста. Наиболее заметное увеличение скорости роста происходит в первые два года лечения, хотя соматропин продолжают вводить до полного прекращения роста. Учитывая влияние СТГ на плотность костной ткани и последствия дефицита СТГ у взрослых, лечение, возможно, следует продолжать и дольше. Однако у многих детей с дефицитом СТГ, особенно с изолированным идиопатическим дефицитом СТГ, к моменту прекращения лечения результаты стимуляционных проб нормализуются. Поэтому продолжать лечение соматропином после прекращения роста следует только в случае отрицательного результата стимуляционных проб.

Дозы соматропина, ранее рекомендованные для взрослых, сейчас считаются слишком высокими, поскольку ведут к избыточному увеличению уровня ИФР-I и чаще оказывают побочные эффекты. Согласно рекомендации ФДА, начальная доза соматропина должна составлять 3—4 мкг/кг п/к 1 раз в сутки, а максимальная — 25 мкг/кг/сут для больных до 35 лет и 12,5 мкг/кг/сут в более старшем возрасте. Общество по изучению СТГ рекомендует начинать с дозы 150—300 мкг/сут вне зависимости от веса (Anonymous, 1998). В дальнейшем дозу корректируют, ориентируясь на уровень ИФР-I, который должен приближаться к нормальным значениям для данного пола и возраста. При высоких значениях ИФР-I или устойчивых побочных эффектах дозу снижают, а если уровень ИФР-I не достигает нормальных значений в течение 2 мес, дозу повышают. В клинических испытаниях соматропина при ВИЧ-кахексии использовали значительно более высокие дозы, такие, как 100 мкг/кг/сут.

Как говорилось выше, у некоторых детей с нарушением роста отмечается резистентность к СТГ при высоком уровне гормона в сыворотке, в основе чего обычно лежит врожденный дефект рецептора СТГ. В этом случае эффективен рекомбинантный ИФР-I, который назначают в дозе 40—120 мкг/кг п/к 1—2 раза в сутки (Ranke et al., 1999). Хотя эффективность такого лечения не вызывает сомнений, конкретные схемы лечения пока не разработаны.

Побочные эффекты

У детей побочные эффекты соматропина проявляются очень редко. Иногда, обычно в течение первых 8 нед лечения, развивается внутричерепная гипертензия, проявляющаяся застойным диском зрительного нерва, нарушением зрения, головной болью, тошнотой и рвотой. В связи с этим перед началом лечения и периодически во время лечения следует проводить офтальмоскопию. Сообщалось о развитии лейкозов у детей на фоне лечения соматропином, однако причина возможного увеличения риска лейкозов пока не установлена: она может быть связана с состояниями, лежащими в основе дефицита СТГ (такими, как синдром Дауна, лучевая терапия опухолей ЦНС). Тем не менее считается, что лечение детей соматропином не следует начинать в течение года после лечения новообразований, в том числе лейкозов, а после лечения медуллобластом и эпенди-мом — в течение 2 лет (Blethen et al., 1996). Имеются сообщения о повышенной заболеваемости инсулинонезависимым сахарным диабетом, что, возможно, связано с контринсулярным действием СТГ (Gutfield et al., 2000).

У взрослых при лечении соматропином возникают такие побочные эффекты, как отеки, синдром запястного канала, артралгия и миалгия. Эти реакции чаще возникают у пожилых и тучных больных и обычно исчезают при снижении дозы. Хотя СТГ, как контринсулярный гормон, теоретически может нарушать толерантность к глюкозе, при использовании рекомендованных доз это не имеет существенного клинического значения.