6102
правки
Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Изменения
→Другие офтальмологические средства
{{Клинфарм4}}
В начале главы статьи мы вкратце рассмотрим [[Строение глаза|анатомию ]] и физиологию глаза, а также особенности [[Фармакодинамика|фармакодинамики ]] и [[Фармакокинетика|фармакокинетики ]] и путей введения офтальмологических средств. Многие из обсуждаемых здесь препаратов уже упоминались в других главах. [[Вегетотропные средства (гл. 6—10) ]] используют в диагностике анизокории и миастении, лечении глаукомы, при проведении офтальмологических операций (в том числе в лазерной хирургии). [[Антибиотики (антимикробные средства)|Антимикробные средства (гл. 43—50) ]] назначают при флегмоне глазницы, конъюнктивите, кератите, эндофтальмите, ретините, увейте. [[Витамины ]] и [[микроэлементы]], применяемые как вспомогательные средства, обсуждаются в гл. 63 и 64, а противовоспалительные средства, которые важны в лечении увеита, ретинита, неврита зрительного нерва, — в гл. 53. Мы уделим внимание искусственным слезам и другим увлажняющим средствам, назначаемым при ксероф-тальмииксерофтальмии, а также осмотическим средствам, применяемым для снижения внутриглазного давления (см. также гл. 29). Кроме того, рассматриваются перспективные методы терапевтической офтальмологии: иммунотерапия, вмешательства на [[Генная терапия наследственных заболеваний|генном]], молекулярном и клеточном уровне (в том числе применение ингибиторов протеинкина-зы протеинкиназы С при диабетической ретинопатии), использование ней-ропротекторных нейропротекторных средств при глаукоме.
== Историческая справка. В Месопотамии (3000—4000 гт. до н. э.) глазные болезни связывали с вселением нечистой силы и лечили их при помощи религиозных обрядов, дополнительно используя растительные, животные и минеральные вещества. Во времена Гиппократа (460—375 гг. до н. э.) — основоположника древнегреческой медицины — были описаны сотни средств для лечения глазных болезней. Гален и Сусрута классифицировали болезни глаз по анатомическому принципу и использовали предложенные Гиппократом методы лечения (в том числе хирургические) (Duke-Elder, 1962; Albert and Edwards, 1996).==
Долгое время глазные болезни лечили эмпирически, используя препараты, предназначавшиеся для лечения внутренних заболеваний. Так, еще в начале XVII века в медицине применяли нитрат серебра. Позже Креде предложил использовать это средство для профилактики конъюнктивита у новорожденных, который часто приводил к слепоте (в то время его основным возбудителем была Neisseria gonorrhoeae). В XIX веке из растений выделили многочисленные органические вещества и стали назначать их при глазных болезнях. Алкалоиды белладонны использовали как яд, в лечении бронхиальной астмы, в косметических целях, а в начале 1800-х гт. белену и белладонну стали применять для лечения ирита. В 1832 г. был выделен атропин, который сразу нашел применение в офтальмологии. В 1875 г. был выделен пилокарпин; в 1877 г. обнаружили, что он способен снижать внутриглазное давление, и это средство стало основой безопасного и эффективного лечения глаукомы.
== Краткие сведения об анатомии и о физиологии глаза==
Глаз — это высокоспециализированный сенсорный орган. Он отделен от системного кровотока несколькими барьерами: кровь—сетчатка, кровь—водянистая влага, кровь—стекловидное тело. Благодаря такой изоляции глаз представляет собой уникальную фармакологическую лабораторию для изучения, в частности, вегетативных влияний и воспалительных процессов. Глаз — самый доступный для исследования орган. Тем не менее доставка препаратов в ткани глаза одновременно и проста, и сложна (Robinson, 1993).
=== Вспомогательные органы глаза=== [[Image:Gm66_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.1. Анатомия глазного яблока, глазницы и век.]][[Image:Gm66_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.2. Анатомия слезных органов.]]
Костным вместилищем для глазного яблока служит глазница, имеющая многочисленные расщелины и отверстия, через которые проходят нервы, мышцы, сосуды (рис. 66.1). Жировая клетчатка и соединительнотканные связки (в том числе влагалище глазного яблока, или тенонова капсула) являются его опорой, а шесть глазодвигательных мышц управляют движениями. Позади глазного яблока находится ретробульбарное пространство. Для безопасного введения препаратов под конъюнктиву, в эписклеральное (теноново) или ретробульбарное пространство нужно хорошо знать анатомию глазницы и глазного яблока. Веки выполняют ряд функций, наиболее важная из которых — защита глаза от механических и химических воздействий — возможна благодаря ресницам и обильной чувствительной иннервации. Мигание — это согласованные сокращения круговой мышцы глаза, мышцы, поднимающей верхнее веко, и мышцы Мюллера; при мигании слезная жидкость распределяется по поверхности роговицы и конъюнктивы. В среднем человек мигает 15-20 раз за минуту. Наружная поверхность века покрыта тонкой кожей, а внутренняя выстлана конъюнктивой век — богатой сосудами слизистой, которая продолжается в конъюнктиву глазного яблока. В месте перехода конъюнктивы с верхнего и нижнего век на глазное яблоко образуются верхний и нижний своды конъюнктивы. Лекарственные средства обычно вводят в нижний свод.
Слезный аппарат состоит из желез и выводящих протоков (рис. 66.2). Слезная железа расположена в верхненаружной части глазницы; кроме того, в конъюнктиве имеются мелкие добавочные слезные железы (рис. 66.1). Слезная железа иннервируется вегетативными волокнами (табл. 66.1; гл. 6). Блокадой ее парасимпатической иннервации объясняются жалобы на сухость глаз у больных, принимающих препараты с [[Блокаторы М-холинорецепторов|М-холиноблокирующим действием]], например [[антидепрессанты (гл. 19), Н]],[[Противогистаминные препараты|Н1-блокаторы ]] и [[Болезнь Паркинсона (гл. 25препараты) и |антипаркинсонические средства (гл. 22)]]. В толще хряща каждого века располагаются мейбомиевы железы (рис. 66.1), их жировой секрет препятствует испарению слезной жидкости. В случае поражения этих желез (при розовых угрях, мейбомите) структура и функция пленки слезной жидкости, покрывающей роговицу и конъюнктиву, может нарушаться. Пленку слезной жидкости можно представить в виде трех слоев. Наружный слой в основном образуют липиды, выделяемые мейбомиевыми железами. Средний слой (на него прихо- Рисунок 66.1. Анатомия глазного яблока, глазницы и век. Пути введения местных анестетиков показаны серыми иглами. Rior-dan-EvaandTabbara, 1992. дится 98%) состоит из влаги, вырабатываемой слезной железой и добавочными слезными железами. Внутренний слой, граничащий с эпителием роговицы, — это слизь, которую выделяют бокаловидные клетки конъюнктивы. Содержащиеся в слезной жидкости питательные вещества, ферменты и иммуноглобулины питают и защищают роговицу.
<table cellpadding="7" border="1">
</table>
=== Глазное яблоко=== [[Image:Gm66_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.3. А. Анатомия глазного яблока. Б. Передний отдел глаза: роговица, хрусталик, ресничное тело, радужно-роговичный угол.]]
Выделяют передний и задний отделы глаза (рис. 66.3, А). К переднему отделу относят роговицу (в том числе лимб), переднюю и заднюю камеры, трабекулярную сеточку, венозный синус склеры (шлеммов канал), радужку, хрусталик, ресничный поясок (циннову связку), ресничное тело. Задний отдел состоит из склеры, собственно сосудистой оболочки, стекловидного тела, сетчатки, зрительного нерва.
'''Передний отдел'''. Роговица прозрачна, лишена сосудов и состоит из пяти слоев: эпителия, передней пограничной пластинки (боуменовой оболочки), стромы, задней пограничной пластинки (десцеметовой оболочки), эндотелия (рис. 66.3, Б). Эпителий роговицы препятствует проникновению чужеродных веществ, в том числе лекарственных средств; его клетки располагаются в 5—6 слоев. Под базальной мембраной эпителия лежит слой коллагеновых волокон — передняя пограничная пластинка (боуменова оболочка). Примерно 90% всей толщины роговицы приходится надолго стромы. Строма гидрофильна и состоит из расположенных особым образом пластинок коллагеновых волокон, которые синтезируются плоскими от-ростчатыми клетками (разновидностью фибробластов). Затем следует задняя пограничная пластинка (десцеметова оболочка) которая является базальной мембраной эндотелия роговицы. Он, в свою очередь, образован одним слоем соединенных плот-ными контактами клеток и отвечает за процессы активного транспорта между роговицей и водянистой влагой передней камеры; как и эпителий, эндотелий является гидрофобным барьером. Таким образом, чтобы проникнуть через роговицу, лекарственное средство должно преодолеть гидрофобно-гидрофильно-гидрофобный барьер. Зона перехода роговицы в склеру называется лимбом; его ширина составляет 1—2 мм. Снаружи от лимба располагается эпителий конъюнктивы (содержит стволовые клетки), поблизости берут начало влагалище глазною яблока и эписклера, ниже проходят венозный синус склеры, трабекулярная сеточка, в том числе ее роговично-склеральная часть (рис. 66.3, Б). Как и Рисунок 66.3. А. Анатомия глазного яблока. Б. Передний отдел глаза: роговица, хрусталик, ресничное тело, радужно-роговичный угол. Riordan-Eva and Tabbara 1992. слезная жидкость, кровеносные сосуды лимба обеспечивают питание и иммунную защиту роговицы. Передняя камера вмещает около 250 мкл водянистой влаги. Радужно-роговичный угол спереди ограничен роговицей, сзади — корнем радужки. Над его вершиной расположены трабекулярная сеточка и венозный синус склеры. Задняя камера вмещает примерно 50 мкл водянистой влаги и ограничена задней поверхностью радужки, передней поверхностью хрусталика, ресничным пояском (цинковой связкой) и частью внутренней поверхности ресничного тела.
'''Реакция зрачка на лекарственные средства'''
Растворы пилокарпина указанной концентрации не выпускаются, обычно их готовит лечащий врач или фармацевт. Перед пилокарпиновой пробой нельзя проводить манипуляций на роговице (измерять внутриглазное давление или проверять ее чувствительность), чтобы не нарушить ее барьерную функцию. В норме зрачок не реагирует на пилокарпин в такой низкой концентрации; однако при синдроме Холмса—Эйди наблюдается феномен повышения чувствительности денервированных структур, из-за чего зрачок сужается.
'''Хрусталик'''. Диаметр хрусталика составляет около 10 мм. Он имеет форму двояковыпуклой линзы, прозрачен, заключен в капсулу и поддерживается волокнами ресничного пояска, отходящими от ресничного тела. В основном хрусталик состоит из хрусталиковых волокон, а эпителий, из которого они образуются, покрывает изнутри лишь переднюю часть капсулы. Образование волокон происходит на протяжении всей жизни.
'''Задний отдел'''. Доставка лекарственных средств (как при местном, так и при системном применении) в задний ототдел глаза особенно сложна из-за наличия различных барьеров (см. выше).
<tr><td>
<p>Путь введения</p></td><td>
</table>
Фармакокинетику препаратов для системного применения легко изучать, измеряя их концентрацию в крови, а при исследовании офтальмологических средств нужно получить образцы тканей и жидких сред глаза, что гораздо сложнее. По этой причине фармакокинетику офтальмологических средств изучают на животных (обычно на кроликах) (McDonald and Shadduck, 1977). [[Image:Gm66_6.jpg|250px|thumb|Рисунок 66.6. Возможные пути всасывания местных офтальмологических средств.]]'''Всасывание'''. При местном применении скорость и степень всасывания офтальмологических средств зависит от следующих факторов: времени пребывания в конъюнктивальном мешке и слезной жидкости, покрывающей роговицу, степени оттока через слезоотводящие пути, связывания с белками слезной жидкости, разрушения ферментами тканей и слезной жидкости, диффузии через роговицу и конъюнктиву (Lee, 1993). Время пребывания в конъюнктивальном мешке и на поверхности роговицы можно увеличить, меняя лекарственную форму препарата. Всасываясь со слизистой носа, куда офтальмологические средства поступают через носослезный проток, они могут попасть в кровоток, минуя печень (гл. 1), а значит, вызвать системные [[побочные эффекты]], особенно при длительном применении. Возможные пути попадания офтальмологических средств в системный кровоток схематично показаны на рис. 66.6.
Чтобы препарат оказывал местные эффекты, он должен проникнуть через роговицу либо через конъюнктиву и склеру. Поэтому после закапывания в глаз препарат появляется в водянистой влаге не сразу, а лишь через определенное время. Простая диффузия происходит благодаря градиенту концентрации между пленкой слезной жидкости и эпителием роговицы или конъюнктивы. На этот процесс влияет химическая структура вещества, в том числе размер и пространственное строение молекул. Мы уже говорили о том, что роговицу можно рассматривать как гидрофобно-гидрофильно-гидрофобный барьер (эпителий и эндотелий препятствуют проникновению гидрофильных, а строма — гидрофобных веществ). Таким образом, в идеале офтальмологический препарат должен быть амфифильным (то есть растворяться как в воде, так и в липидах).
Степень всасывания препарата приблизительно линейно зависит от его концентрации в слезной жидкости, покрывающей роговицу. При некоторых заболеваниях роговицы (например, эпителиальном или стромальном кератите, язве роговицы) всасывание может меняться. Проницаемость роговицы для нового препарата можно определить в эксперименте, а также предсказать теоретически, зная коэффициент распределения препарата между октанолом и водой (степень липофильности) или степень его ионизации (для ионизируемых препаратов). Однако это дает лишь приблизительную оценку, так как не учитываютучитываются многие другие факторы, влияющие на всасывание через роговицу (например, частота мигания, разбавление слезной жидкостью, отток через слезоотводящие пути, связывание препарата с белками и тканями, всасывание через конъюнктиву). Распределение. Офтальмологические средства могут попадать в кровоток, всасываясь через слизистую носа. Кроме того, проникая через роговицу либо через конъюнктиву и склеру, препарат накапливается в водянистой влаге, которая затем через трабекулярную сеточку оттекает в венозный синус склеры; это другой возможный путь попадания препарата в кровоток (рис. 66.3, Б). В некоторых отделах глаза большое значение имеет связывание препаратов с меланином. Например, при введении а-[[Альфа-адреностимуляторы|адреностимуляторов]] зрачок медленнее расширяется у здоровых добровольцев с темной радужкой (Obianwu and Rand, 1965). Атропин, меченный радиоактивным изотопом, в радужке обычных кроликов (не альбиносов) активно связывается с меланином (Salazar et al., 1976). Вместе с тем подмечено, что при введении атропина расширение зрачка у обычных кроликов длится дольше, чем у альбиносов, а потому полагают, что связывание с меланином — это своего рода естественное депо, обеспечивающее длительное высвобождение препарата. Препараты могут связываться также с меланином, содержащимся в пигментном эпителии сетчатки. Накопление в последнем хлорохина вызывает токсическую ретинопатию, которая сопровождается ухудшением зрения (кроме того, хлорохин вызывает помутнение роговицы и хрусталика).
<tr><td>
<p>Препарат</p></td><td>
</table>
Глазная форма опоясывающего лишая — это реактивация вируса varicella-zoster, персистирующего в ганглиях тройничного нерва. При системном применении ацикловира уменьшается тяжесть этой инфекции и риск осложнений (Cobo et al., 1986). В настоящее время ни одна из лекарственных форм ацикловира не разрешена ФДАдля применения в офтальмологии; на стадии исследования находится глазная мазь.
'''Вирусный ретинит ''' вызывают вирус простого герпеса, цитомегаловирус, аденовирусы, вирус varicella-zoster. У больных ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART) (гл. 51), ци-томегаловирусный цитомегаловирусный ретинит не прогрессирует даже после прекращения специфического (направленного на цитомегаловирус) лечения. Однако в некоторых случаях из-за увеличения числа лимфоцитов CD4 развивается увеит (Jacobson et al., 2000; Whitcup, 2000). При вирусном ретините обычно показано длительное парентеральное введение противовирусных средств. Обнаружено, что введение ганцикловира в стекловидное тело не менее эффективно, чем системное применение (Sanborn et al., 1992). Противогрибковые средства. Сегодня выпускается только одно офтальмологическое противогрибковое средство— палиеновый антибиотик натамицин. Его структурная формула следующая:
<table cellpadding="7" border="1">
<tr><td>
<p>Препарат</p></td><td>
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr>
</table>
== Противогрибковые средства ==
<tr><td>
<p>Класс/препарат</p></td><td>
</table>
'''Косоглазие'''. Это состояние возникает по разным причинам и встречается в любом возрасте. У детей косоглазие может привести к ухудшению зрения — амблиопии. К нехирургическим методам лечения амблиопии относят окклюзию глаза, ортоптические упражнения, различные оптические устройства, лекарственные средства. У детей с дальнозоркостью для зрения вдаль требуется напряжение аккомодации, что стимулирует усиленную конвергенцию, а потому иногда развивается сходящееся косоглазие. Глаз, зрительная ось которого отклонена, не способен выполнять свою функцию в полной мере, что со временем приводит к амблиопии. В некоторых таких случаях во время операции нужно сузить зрачок; с этой целью выпускаются два холиностимулято-ра для местного применения: ацетилхолин каждые 5 дней в ведущий глаз закапывают 1% раствор атропина, вызывающий паралич аккомодации, и карбахолребенок вынужден смотреть амблиопическим глазом. Первыми жалобами С другой стороны, применяют эхотиофат и другие обратимые ингибиторы АХЭ, вызывающие миоз и спазм аккомодации; при миастении могут быть двоение этом необходимость в глазах или опущение векааккомодации устраняется, из-за чего такие больные сначала приходят к офтальмологу; поставить диагноз помогает проба с эдрофонием (гл. 8)и поэтому уменьшается и конвергенция.
'''НПВС'''. Сегодня эти препараты стали применяться в офтальмологии. '''Применение'''. Для местного применения в офтальмологии разрешены четыре препарата: дикпофенак, флурбипрофен, кеторолак, супрофен. Дикпофенак и флурбипрофен обсуждаются в гл. 27. Структурные формулы кеторолака (производного пирролизина) и супрофена (арилалкано-вой кислоты) следующие:[[Image:Gm1410.jpg|250px|thumb|right| Структурные формулы кеторолака и супрофена ]]
Флурбипрофен и супрофен применяют для профилактики миоза во время операций по поводу катаракты. Кеторолак показан при сезонном аллергическом конъюнктивите. Диклофенак используют при воспалительных процессах в послеоперационном периоде. Установлено, что кеторолак (Weisz et al., 1999а) и диклофенак (Anonymous, 1997b) эффективны при кистовидном отеке желтого пятна, возникающем после операции по поводу катаракты.
К современным Нгблокаторам Н1-блокаторам для местного применения относят эмедастин, олопатадин, левокабастин, ке-тотифенкетотифен.
Кромолин предупреждает дегрануляцию тучных клеток (гл. 28). Иногда он используется при конъюнктивите, предположительно имеющем аллергическую природу (например, весеннем). При аллергических заболеваниях глаз местно применяют и другие ингибиторы дегрануляции тучных клеток — лодоксамид и пемироласт. Цитостатики и иммунодепрессанты. После хирургических вмешательств на роговице и операций по поводу глаукомы местно назначают фторурацил и митомицин. Кроме того, при некоторых системных заболеваниях, угрожающих ухудшением зрения (например, болезни Бехчета, гра-нулематозе гранулематозе Вегенера, синдроме Рейтера, ревматоидном артрите), показано системное применение [[Иммуносупрессивные препараты|иммунодепрессантов (гл. 53)]].
'''Применение'''. Фторурацил и митомицин улучшают результаты операций по поводу глаукомы, предупреждая рубцевание в послеоперационном периоде. Митомицин наносят во время операции на место удаления трабекулярной сеточки (Chen, 1983). Нужно избегать попадания ми-томицина митомицина в глазное яблоко, так как он очень токсичен. Фторурацил вводят субконъюнктивально в ходе операции или в послеоперационном периоде (Fluorouracil Filtering Surgery Study Group, 1989).
Кроме того, митомицин применяют местно после иссечения птеригия — богатой сосудами соединительнотканной мембраны, которая может наползать на роговицу (Sugar, 1992). В целом использование митомицина при описанных операциях дает неплохие результаты, но нужно учитывать риск тяжелых отдаленных офтальмологических осложнений (Rubinfeld et al., 1992; Greenfield, 1998; Hardten and Samuelson, 1999).
== Препараты, используемые в хирургической офтальмологии Вспомогательные средства при операциях на переднем отделе глаза. Гиалуронидаза катализирует реакцию деполимеризации гиалуроновой кислоты — гликозаминоглика-на межклеточного вещества соединительной ткани. Гиа-луронидазу часто используют, чтобы усилить проникновение в ткани местных анестетиков (например, при рет-робульбарной анестезии — проводниковой анестезии глазного яблока). Сама по себе гиалуронидаза не вызывает осложнений, однако при неправильно выполненной ретробульбарной инъекции можно проколоть глазное яблоко либо повредить зрительный нерв (проникнув вдоль его оболочки, местный анестетик может оказать угнетающее влияние на ЦНС).==
'''ЭДТА'''. Это комплексобразующее средство можно применять для лечения лентовидной кератопатии (удаления очагов обызвествления в передней пограничной пластинке роговицы).
'''Заменители стекловидного тела'''. В основном их используют для тампонады сетчатки после витреоэктомии с удалением эпиретинальной и задней гиалоидной мембраны при осложненной пролиферативной ретинопатии и трак-ционной тракционной отслойке сетчатки (Peyman and Schulman, 1994; Chang, 1994). С этой целью применяют газы, жидкости на основе перфторуглеродов, силиконовые масла (табл. 66.8). [[Image:Gmt66_8.jpg|250px|thumb|right|Таблица 66.8. Заменители стекловидного тела]] Многие газы расширяются, когда в них переходит растворенный в тканях кислород, углекислый газ или азот, а потому хорошо подходят для временной тампонады сетчатки. Однако их использование чревато осложнениями: повышением внутриглазного давления, попаданием газа под сетчатку, отеком роговицы, катарактой. Для всасывания газов требуется от нескольких суток (воздух) до двух месяцев (перфторпропан).
Плотности жидкостей на основе перфторуглеродов очень высоки — от 1,76 до 1,94. Благодаря этому можно выполнить тампонаду сетчатки даже в присутствии стекловидного тела, плотность которого ниже. Жидкость на основе перфторуглерода можно ввести со стороны заднего полюса при смещении хрусталика в стекловидное тело — она оттеснит хрусталик вперед, облегчая хирургические манипуляции. При длительном контакте с сетчаткой эти жидкости могут оказывать на нее токсическое действие.
Силиконовые масла широко применяют в Европе и в США для долгосрочной тампонады сетчатки (Peyman and Schulman, 1994; Parel and Villain, 1994). Они могут вызывать следующие побочные эффекты: глаукому, катаракту, отек роговицы, лентовидную кератопатию, токсическую ретинопатию.
'''Гемостатические средства и тромболитикитромболит'''ики. Неотъемлемой составляющей почти всех операций служит остановка кровотечения, обычно выполняемая путем электрокоагуляции. При некоторых офтальмологических операциях рекомендуется использовать тромбин. Введение тромбина в стекловидное тело иногда помогает купировать внутриглазное кровоизлияние, возникшее во время витреоэктомии. При введении тромбина в глазное яблоко может развиться выраженное воспаление, поэтому нужно тщательно промыть глаз после остановки кровотечения. К конъюнктиве и склере, где из-за богатого кровоснабжения остановить кровотечение бывает особенно трудно, можно прикладывать гемостатическую губку с тромбином.
Образование тромба в глазном яблоке опасно изменениями внутриглазного давления, дегенерацией сетчатки, постоянным ухудшением зрения (проявления зависят отлокализации тромба). Алтеплазу (гл. 55) используют во время офтальмологических операций для опорожнения гифемы (кровоизлияния в переднюю камеру глаза), при небольшом гемофтальме (кровоизлиянии в стекловидное тело), субретинальных тромбах. Ее вводят также субконъюнктивально или в камеры глаза для растворения тромбов, препятствующих оттоку водянистой влаги (Ortiz etal., 1988). Основное осложнение при использовании алтеплазы — кровотечение.
Многие препараты применяют при офтальмологическом обследовании (мидриатики, местные анестетики, красители), во время операций (мидриатики и средства, сужающие зрачок, местные анестетики), в дифференциальной диагностике анизокории (рис. 66.5), заболеваний сетчатки (красители для в/в введения). Вегетотропные средства мы уже обсуждали, а диагностическое и лечебное применение красителей (для местного и в/в введения) и местных анестетиков рассмотрим ниже. Обследование переднего отдела глаза и слезного аппарата. Из заболеваний переднего отдела глаза и слезного аппарата наиболее часто встречаются слезотечение, повреждения роговицы и конъюнктивы. В их диагностике используют красители флюоресцеин и бенгальский розовый, выпускаемые в виде 2% щелочного раствора и пропитанных полосок бумаги. Флюоресцеин помогает выявить дефекты эпителия роговицы и конъюнктивы, а также возникшую после травмы или операции утечку водянистой влаги. При слезотечении его используют для оценки состояния слезоотводящих путей. Флюоресцеин применяют также в ходе измерения внутриглазного давления (при помощи аппланационного тонометра) и при подборе мягких и жестких контактных линз.
Бенгальский розовый окрашивает только нежизнеспособные ткани роговицы и конъюнктивы. Это свойство ценно для выявления повреждений, возникших вследствие герпетического кератита, паралича Белла, офгальмопатии Грейвса при диффузном токсическом зобе, ксерофталь-мии, ожогов век, осложнившихся контрактурами кожи. Обследование заднего отдела глаза и фотодинамическая терапия. При помощи ангиографии с флюоресцеином или индоцианином зеленым можно оценить целость пигментного эпителия и барьера кровь—сетчатка. Эти препараты (структурные формулы см. ниже) токсичнее всех других диагностических средств. Они часто вызывают тошноту, а у предрасположенных людей — тяжелые аллергические реакции.[[Image:Gm1413.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы флюоресцеина и индоцианина зеленого]]
В 2000 г. вертепорфин был разрешен ФДА для фотодинамической терапии экссудативно-геморрагической формы возрастной дегенерации желтого пятна с субре-тинальными неоваскулярными мембранами (Fine et al., 2000; Anonymous 1999). В скором времени ФДА собирается разрешить этот препарат и для фотодинамической терапии субретинальных мембран при злокачественной близорукости и гистоплазмозе глаз. Вертепорфин представляет собой смесь двух региоизомеров (I и II). Его структурная формула следующая:
Вертепорфин вводят в/в и после его попадания в собственно сосудистую оболочку проводят лазерное облучение. В зависимости от размера неоваскулярной мембраны, наличия скрытых мембран и риска рецидивов может потребоваться несколько сеансов фотодинамической терапии. Активация препарата в присутствии кислорода приводит к образованию свободных радикалов, вызывающих повреждение сосудов, активацию тромбоцитов, образование тромба и окклюзию сосудов субретиналь-ной неоваскулярной мембраны. Т1/2 вертепорфина составляет 5—6 ч, он выводится в основном с калом, и лишь менее 0,01% — с мочой. К побочным эффектам относят головную боль, воспаление в месте инъекции, нарушения зрения. Препарат вызывает временную фотосенсибилизацию, поэтому больные должны избегать попадания прямого солнечного или яркого искусственного света на кожу и глаза в течение 5 сут после сеанса терапии.[[Image:Gm1413_1.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы региоизомеров вертепорфина]]
== Местные и общие анестетики==
Из [[Местные анестетики|местных анестетиков ]] в офтальмологии применяют кокаин, проксиметакаин, тетракаин (гл. 15). Проксиме-такаин Проксиметакаин и тетракаин используют местно при измерении внутриглазного давления, удалении инородных тел конъюнктивы и роговицы, вмешательствах на слезоотводящих путях. Тетракаин применяют местно при хирургическом лечении нарушений рефракции (с использованием эксимерного лазера или помещением колец в строму роговицы). Интраназальное введение кокаина в сочетании с другими местными анестетиками применяют при зондировании слезоотводящих путей.
Лидокаин и бупивакаин обычно используют для инфи-льтрационной и ретробульбарной [[Анестезия в предоперационный период|анестезии перед операцией (химическая структура и фармакология описаны в гл. 15)]]. При их применении возможны следующие осложнения: аллергические реакции, прокол глазного яблока, попадание препарата в сосуды и субдуральное пространство. При операциях по поводу катаракты, выполняемых под местной анестезией, в переднюю камеру вводят 1% раствор лидокаина (без консервантов) или наносят на поверхность роговицы 2% лидокаиновый гель.
Общие анестетики важны при проведении операций и офтальмологического обследования. Почти все ингаляционные анестетики и другие препараты, которые оказывают угнетающее влияние на ЦНС, вызывают снижение внутриглазного давления (противоположным эффектом обладает только кетамин). У больных с разрывом глазного яблока нужно избегать деполяризующих мио-миорелаксантов, способных вызвать сокращение глазодвигательных мышц и выпадение содержимого глазного яблока.
'''Применение'''. Авитаминоз А проявляется ксерофтальмией кератомаляцией (истончением роговицы, которое может привести к ее перфорации) и гемералопией; симптомы проходят после назначения ретинола (WHO/UNICEF/IVAGG Task Force, 1988). При перфорации роговицы сразу наступает необратимая слепота. Полагают, что [[витамин А ]] участвует в дифференцировке эпителия и может играть некоторую роль в заживлении повреждений эпителия роговицы. Пока не доказано, что при сухом кератоконъюнк-тивите кератоконъюнктивите в отсутствие авитаминоза А эффективно местное применение ретинола. Действенность ретинола и а-то-коферола [[токоферол]]а оценивали и при пигментной дегенерации сетчатки; в настоящее время таким больным рекомендуется принимать ежедневно 15 000 ME ретинола пальмитата под наблюдением офтальмолога и избегать высоких доз а-токоферола (Sandberg et al., 1996; Berson et al., 1993).
[[Курение и бодибилдинг|Табачно]]-[[Алкоголь: вред, действие на организм|алкогольная ]] амблиопия обычно сопровождается атрофией височных половин дисков зрительных нервов, проявляясь снижением остроты зрения и образованием характерных скотом (Lessell, 1994). Это заболевание, называемое также алиментарной нейропатией зрительного нерва, часто необратимо.
Гиперорнитинемия с кольцевидной атрофией сетчатки наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлена недостатком митохондриальной орнитинаминотрансферазы. Характерно повышение уровня орнитина в плазме, ухудшение сумеречного зрения, прогрессирующая атрофия сетчатки, сопровождаемая постепенным сужением полей зрения. Полагают, что при этом заболевании может быть эффективен пиридоксин (Weleberand Kennaway, 1981).
<table cellpadding="7" border="1">
<tr><td>
<p>Авитаминоз</p></td><td>
<p></p></td></tr>
<tr><td>
<p>А ([[ретинол]])</p></td><td>
<p>Конъюнктива (бляшки Бито, сухость) Роговица (кератомаляция, точечный кератит)</p></td><td>
<p>Сетчатка (ухудшение сумеречного зрения, нарушение синтеза родопсина), пигментный эпителий (гипопигментация)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>В, В1 ([[тиамин]])</p></td><td>
<p></p></td><td>
<p>Зрительный нерв (атрофия височных половин дисков зрительных нервов с соответствующими дефектами полей зрения)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>В<sub>6</sub> ([[пиридоксин]])</p></td><td>
<p>Роговица (неоваскулярные мембраны)</p></td><td>
<p>Сетчатка (кольцевидная атрофия)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>В1<sub>2</sub> В12 ([[цианокобаламин]])</p></td><td>
<p></p></td><td>
<p>Зрительный нерв (атрофия височных половин дисков зрительных нервов с соответствующими дефектами полей зрения)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>С ([[аскорбиновая кислота]])</p></td><td>
<p>Хрусталик (катаракта) (?)</p></td><td>
<p></p></td></tr>
<tr><td>
<p>Е ([[токоферол]])</p></td><td>
<p></p></td><td>
<p>Сетчатка, в том числе пигментный эпителий (дегенерация желтого пятна) (?)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>[[Фолиевая кислота]]</p></td><td>
<p></p></td><td>
<p>Окклюзия центральной вены сетчатки</p></td></tr>
<tr><td>
<p>[[Витамин К|К]]</p></td><td>
<p>Конъюнктива (кровоизлияния) Передняя камера (гифема)</p></td><td>
<p>Сетчатка (кровоизлияния)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>[[Цинк]]</p></td><td>
<p></p></td><td>
<p>Сетчатка, пигментный эпителий (дегенерация желтого пятна) (?)</p></td></tr>
</table>
Сегодня много внимания уделяют использованию [[Антиоксиданты|антиоксидантов ]] (особенно аскорбиновой кислоты и а-токоферола) и микроэлементов для профилактики катаракты (Chylak, 1994) и защиты сетчатки от предположительно вызываемого ультрафиолетовым облучением свободнорадикального окисления (Egan and Seddon, 1994; West etal., 1994). Полагают, что образующиеся при этом свободные радикалы могут участвовать в патогенезе катаракты и дегенерации желтого пятна. Интересно, что содержание аскорбиновой кислоты в водянистой влаге человека в 25 раз выше, чем в плазме (De Berardinis et al., 1965). Это удивительное наблюдение позволяет предположить, что витамин С играет некоторую роль в защите глаз от ультрафиолетового облучения. Недавнее испытание «случай—контроль» показало, что при гомоцистеинемии (содержании гомоцистеина в плазме более 11 мкмоль/л) возрастает риск окклюзии центральной вены сетчатки — полиэтиологического заболевания, опасного потерей зрения (Vine, 2000). Сегодня для снижения риска тромбообразования больным с гомоцистеинемией рекомендуют ежедневно принимать [[Мультивитамины|поливитамины]], содержащие 400 мкг фолиевой кислоты (Omennetal., 1998).
Увлажняющие мази содержат белый вазелин, вазелиновое масло, водный или спиртовой раствор ланолина, иногда консерванты. При использовании этих очень вязких средств возникает выраженная нечеткость зрения, из-за чего их назначают в основном на ночь или в тяжелых случаях.
Все вышеописанные средства имеют лишь отдаленное сходство с покрывающей роговицу пленкой слезной жидкости, которую в настоящее время принято рассматривать как трехслойный барьер (см. выше). Эффективность искусственных слез при ксерофтальмии еще не доказана ни водном испытании. По этой причине ФДА разрешило их использовать только в качестве безрецептурных препаратов. Глазная эмульсия циклоспорина в разных дозах при умеренной и тяжелой ксерофтальмии сейчас проходит 2-ю и 3-ю фазы клинических испытаний (Sail et al., 2000; Stevenson et al., 2000). По-видимому, циклоспорин уменьшает как объективные, так и субъективные симптомы ксерофтальмии, но пока не разрешен для лечения этого заболевания.
'''Применение'''. При многих глазных и внутренних заболеваниях нарушается целость пленки слезной жидкости,покрывающей роговицу. Так, при блефарите, розовых угрях, рубцующем пемфигоиде, химических ожогах, дистрофиях роговицы могут возникать повреждения роговицы и изменения состава слезной жидкости. При ксерофтальмии нужно прежде всего лечить основное заболевание, а дополнительно можно назначить искусственные слезы. К внутренним заболеваниям, которые могут проявляться ксерофтальмией, относят синдром Шегре-на, ревматоидный артрит, авитаминоз А, синдром Стивенса—Джонсона, трахому. Их лечение не всегда помогает устранить ксерофтапьмию; иногда приходится длительно применять искусственные слезы, прибегать к временному или постоянному закрытию (прижиганию) слезных точек.
Из [[Осмотические средства и ингибиторы карбоангидразы. Из диуретики|осмотических средств ]] в офтальмологии применяют глицерин, изосор-бидизосорбид, маннитол (гл. 29), гипертонический раствор NaCl. С их появлением для купирования приступов глаукомы перестали использовать мочевину. [[Ингибиторы карбоангидразы ]] для приема внутрь (ацетазоламид, метазоламид) — ценное дополнение к местным средствам, используемым при глаукоме. Фармакология диуретиков этого класса описана в гл. 29, а их применение при глаукоме мы обсуждали выше. Кроме того, ингибиторы карбоангидразы показаны при головной боли у больных с идиопатической внутричерепной гипертензией и при нейропатии зрительного нерва, также возникающей на фоне внутричерепной гипертензии.
'''Применение'''. Иногда глицерин, изосорбид, маннитол назначают, чтобы быстро купировать приступ глаукомы. Изредка их применяют для уменьшения объема стекловидного тела (путем дегидратации) непосредственно перед операцией на переднем отделе глаза. Многие больные во время приступа глаукомы не могут принять препарат внутрь из-за тошноты. В этом случае предпочтительным может быть в/в введение маннитола или ацетазоламида. Все эти средства нужно осторожно применять у больных с сердечной или почечной недостаточностью. Больным сахарным диабетом лучше назначать изосорбид, а не глицерин, так как последний быстро метаболизируется до глюкозы.
Отек роговицы — признак повреждения ее эндотелия. Прежде всего нужно выявить и устранить причину отека. Применяют местные осмотические средства, которые иногда позволяют отсрочить трансплантацию роговицы или даже обойтись без нее. К таким средствам относятся гипертонический раствор NaCl и мази с NaCl. Кроме того, используют глицерин; однако он вызывает боль при контакте с роговицей и конъюнктивой, поэтому его применяют только в экстренных ситуациях для оценки состояния радужно-роговичного угла. В целом, если причина отека роговицы — приступ глаукомы, то для снижения внутриглазного давления показан прием внутрь осмотических средств; глицерин же при местном применении лишь на некоторое время восстанавливает прозрачность роговицы. Напротив, снижение внутриглазного давления после приема осмотических средств внутрь приводит к более стойкому устранению отека, позволяя хорошо разглядеть радужно-роговичный угол при гониоскопии, а также радужку, что требуется для выполнения лазерной иридотомии.
== Перспективы Прогресс в изучении патогенеза хронических заболеваний глаз иммунной природы, сопровождающихся ксерофтальмией, увеитом, или кератомаляцией, позволит эффективнее лечить такие заболевания. Вскоре появятся новые методы лечения ксерофтальмии, а искусственные слезы и прижигание слезных точек уйдут в прошлое. В патогенез ксерофтальмии вносят вклад дефицит андроге-==
В клинических испытаниях оценивают также эффективность иммунотерапии увеитов (Whitcup and Nussenb-latt, 1997). При этих заболеваниях прием внутрь антигенов сетчатки не оказывает статистически значимого влияния на частоту рецидивов (Nussenblatt et al., 1997). Согласно результатам недавнего неконтролируемого неслепого предварительного испытания, гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-2 (даклизу-маб, гл. 53даклизумаб) могут предупреждать развитие увеита даже в отсутствие общепринятой иммуносупрессивной терапии (Nussenblatt et al., 1999). Дальнейшие научные исследования и клинические испытания должны привести к появлению таких методов лечения увеитов, которые будут гораздо избирательнее, чем системная иммуносупрессивная терапия.
Уже выявлены различные биохимические и генетические дефекты при наследственных дегенерациях сетчатки, в том числе пигментной дегенерации (Sharma and Ehinger, 1999). Предлагались различные способы их лечения: многочисленные нейротрофины и факторы роста (Frassonetal., 1999; LaVailetal., 1998), витамин А (см. выше), антисмысловая генотерапия с использованием ри-бозимов (Crooke, 1999), трансплантация пигментного эпителия (Weisz et al., 1999b) и собственно сетчатки (Мо-hand-Said et al., 2000).
Возможно, ингибиторы протеинкиназы С помогут предупредить образование неоваскулярных мембран при диабетической ретинопатии (Seo et al., 1999). Есть мнение, что сосудистые осложнения сахарного диабета отчасти обусловлены опосредованной фактором роста эндотелия активацией протеинкиназы С (Aiello et al., 1997). Продолжаются клинические испытания, в которых оценивают избирательные ингибиторы протеинкиназы С для приема внутрь с целью профилактики осложнений диабетической ретинопатии (Jirousek et al., 1996).
Для профилактики нейропатии зрительного нерва при глаукоме важно выявить факторы, препятствующие гибели ганглиозных клеток сетчатки. Нейропротекторные средства могут влиять на трофические факторы, возбуждающие медиаторы и связанные с ними сигнальные системы, свободные радикалы, кровоток в дисках зрительных нервов, развитие ишемических повреждений (Levin, 1999). В экспериментах на крысах с хроническим повышением внутриглазного давления (Neufeld et al., 1999) и передавливанием зрительного нерва (Yoles et al., 1999) доказано, что существуют и внеглазные механизмы снижения внутриглазного давления. В опытах на животных эффективность препаратов можно оценивать по числу ганглиозных клеток и их аксонов (по данным гистологического исследования), но функциональная и клиническая значимость этих показателей пока не установлены. Если в качестве критериев эффективности при изучении нейропротекторных средств использовать прогрессирование глаукоматозной экскавации зрительного нерва и изменения зрения, то на проведение таких клинических испытаний уйдет много лет. Напротив, косвенные показатели (снижение внутриглазного давления) можно оце нить оценить быстро. Так, в течение суток можно измерить фармакокинетические параметры препаратов, снижающих внутриглазное давление, а за несколько месяцев — определить их эффективность и побочное действие. Обширные исследования в этой области помогут лучше понять патогенез глаукомы.
Разрабатываются также новые способы доставки препаратов к радужно-роговичному углу, сетчатке, зрительному нерву.
== Читайте также ==
*[[Строение глаза]]
*[[Глаукома]]
*[[Тренировка глаз]]