24 300
правок
Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Изменения
Новая страница: «== Отравление свинцом. Лечение == {{Клинфарм4}} Как природные, так и промышленные источники …»
== Отравление свинцом. Лечение ==
{{Клинфарм4}}
Как природные, так и промышленные источники свинца распространены повсеместно. В последние 20 лет существенно сократилось использование этилированного бензина, и содержание свинца в крови населения снизилось. Основные источники свинца в быту—свинцовая краска и загрязненная свинцом питьевая вода. Клинически выраженное отравление может быть обусловлено как бытовым, так и производственным контактом со свинцом.
Свинец может высвобождаться при контакте кислых пищевых продуктов и напитков (томатный и фруктовые соки, кока-кола, сидр, маринад и т. д.) с неправильно глазурованной глиняной посудой. Загрязненные таким образом пища и напитки становились причиной смертельных свинцовых отравлений. У детей свинцовое отравление часто обусловлено проглатыванием частиц свинцовых красок, преимущественно свинцовых белил (карбонат свинца) и свинцового сурика (окись свинца). До Второй мировой войны эти краски широко использовались для окраски наружных и внутренних частей зданий и до сих пор сохранились в старых постройках. Содержание свинца в таких Красках колеблется от 5 до 40% сухого веса. У детей младшего возраста отравление чаще всего бывает вызвано поеданием имеющих сладкий вкус свинцовых белил (ими окрашивали подоконники и дверные коробки). В 1955 г. Американская ассоциация по стандартизации ограничила допустимое содержание свинца в красках для игрушек, мебели и внутренних отделочных работ (не более 1% в пересчете на сухой вес), а в 1978 г. Комиссия по безопасности потребительских товаров запретила применение красок с содержанием свинца выше 0,06% для окраски жилых домов и близлежащих построек. Причиной свинцовых отравлений могут быть реконструкция и снос старых зданий, сопровождающиеся рассеянием содержащей свинец пыли или дыма. В периоды экономических потрясений (например, во время Первой и Второй мировых войн) отмечались случаи отравлений, обусловленных применением в качестве топлива деревянных и резиновых корпусов использованных автомобильных аккумуляторов. Кроме того, источником отравлений могут быть свинцовые игрушки, неудаленные пули, проходящая через свинцовые трубы питьевая вода, содержащие свинец художественные краски, пепел и дым от сгорания окрашенных свинцовыми красками деревянных изделий, отходы ювелирных работ, производство бытовых аккумуляторов и свинцовые шрифты. Еще один источник свинца — самогон: при его изготовлении в качестве конденсатора часто используют автомобильные радиаторы, а части аппарата соединяют свинецсодержащим припоем.
Вероятность свинцового отравления на производстве за последние 50—60 лет значительно снизилась благодаря введению соответствующих нормативов и программ медицинского наблюдения. Наибольшему риску подвержены плавильщики, которые контактируют с парами и пылью, содержащими оксид свинца, и рабочие аккумуляторных заводов.
По сравнению с 1940-ми гг. сократились и бытовые контакты со свинцом. В те времена каждый американец получал около 500 мкг свинца в сутки, а в 2000 г. поступление свинца составляло уже менее 20 мкг/сут. Тому есть несколько причин. Пищу и напитки теперь реже расфасовывают в запаянные свинцом емкости; в водопроводных системах меньше используют свинцовые трубы и свинцовый припой. Кроме того, появился неэтилированный бензин, а население стало лучше осведомлено об опасности, связанной с использованием в помещениях свинцовых красок (Национальный исследовательский совет, 1993). Уровень свинца в крови американцев снизился с 13 мкг% в 1980-х гг. менее чем до 5 мкг% (Pirkle et al., 1998). Тем не менее у многих детей, живущих в центральной части больших городов, содержание свинца в крови превышает 10 мкг%.
== Всасывание, распределение и выведение ==
Свинец всасывается преимущественно в ЖКТ и дыхательных путях. Степень всасывания в ЖКТ с возрастом меняется: у взрослых всасывается приблизительно 10% свинца, а у детей — до 40%. О транспорте свинца через слизистую кишечника известно мало. Предполагается, что свинец конкурируете кальцием за транспортную систему, так как степень всасывания свинца находится в обратной зависимости от потребления кальция с пищей. При низком содержании в пище железа всасывание свинца в ЖКТ тоже усиливается. Всасывание свинца через дыхательные пути зависит как от физического состояния металла (пары или твердые частицы), так и от его концентрации. В виде твердых частиц свинец всасывается в дыхательных путях примерно на 90% (Goyer and Clarkson, 2001).
В крови около 99% свинца связывается гемоглобином эритроцитов, и лишь 1—3% находится в плазме и проникает в ткани. Неорганический свинец поначалу откладывается в мягких тканях, особенно в печени и канальцевом эпителии почек. Со временем металл перераспределяется и накапливается в костях, зубах и волосах. В итоге примерно 95% свинца находится в костях. В головном мозге неорганический свинец откладывается в очень небольших количествах, преимущественно в коре и базальных ядрах.
Свинец накапливается в костях в виде среднего фосфата. В остальном его отложение в костной ткани очень похоже на отложение кальция. Связанный в костях свинец не оказывает токсического действия. Длинные трубчатые кости обычно содержат больше свинца, чем плоские, но, если отравление произошло недавно, часто бывает наоборот (Kehoe, 1961а, Ь). Сначала свинец откладывается преимущественно в эпифизах длинных трубчатых костей, особенно растущих. На рентгенограммах растущих костей появляются свинцовые линии — кольца повышенной плотности в ядрах окостенения эпифизарных хрящей и поперечные полосы в диафизах. Обнаружение подобных изменений у детей заставляет заподозрить свинцовое отравление.
Распределение свинца в организме зависит от тех же факторов, что и распределение кальция. Так, при повышенном потреблении фосфатов отложение свинца в костях усиливается, а содержание этого металла в мягких тканях уменьшается. Напротив, снижение потребления фосфатов способствует высвобождению свинца из костей и накоплению этого металла в мягких тканях. Такой же эффект наблюдается в том случае, если содержание кальция в рационе увеличивается, а содержание фосфатов — нет, поскольку кальций конкурирует за них со свинцом. Витамин D содействует отложениюсвинцавкостях только при достаточном количестве фосфатов. В противном случае в костях откладывается кальций. ПТГ и дигидротахистерол мобилизуют свинец из костей, увеличивают его концентрацию в крови и экскрецию с мочой.
У лабораторных животных свинец выводится преимущественно с калом, а также с желчью и мочой (Gregus and Klaassen,1986). У человека выведение свинца осуществляется преимущественно почками (Kehoe, 1987), а концентрация свинца в моче прямо пропорциональна его концентрации в плазме. Однако из-за того, что в крови металл находится преимущественно в эритроцитах, количество свинца, выводящегося с мочой, невелико. Кроме того, свинец выводится с молоком, потом, волосами, при стрижке ногтей и проникает через плаценту.
Т1/2 свинца в крови составляет 1—2 мес. Следовательно, стационарное состояние достигается примерно через 6 мес. В стационарном состоянии, которое в норме устанавливается еще в раннем детстве, скорость поступления свинца равна скорости его экскреции, а концентрация металла в мягких тканях относительно постоянна. Однако в костях содержание свинца увеличивается (Gross et al., 1975), a Tw2 в них может достигать 20-30 лет. Поскольку скорость экскреции свинца невелика, даже небольшое увеличение его суточного поступления может привести к положительному балансу свинца. В среднем в организм поступает около 0,2 мг свинца в сутки, а положительный баланс устанавливается, когда этот показатель возрастает примерно до 0,6 мг. Поступление свинца в таком количестве в течение жизни обычно не вызывает симптомов отравления. Однако при дальнейшем увеличении суточного поступления свинца время, за которое накапливается токсическая концентрация металла, резко сокращается. Так, при потреблении 25 мг свинца в сутки симптомы отравления появляются примерно через 4 года, а при потреблении 35 мг/сут — уже через несколько месяцев. Причиной служит слишком медленное отложение свинца в костях, из-за чего металл накапливается в мягких тканях.
== Острое свинцовое отравление ==
Подобное состояние встречается сравнительно редко и обусловлено проглатыванием растворимых в кислотах соединений свинца или вдыханием паров металла. Местное действие свинца проявляется вяжущим ощущением и металлическим вкусом во рту, жаждой. Появляются тошнота, боль в животе и рвота. Рвотные массы могут быть молочно-белого цвета из-за присутствия в них хлорида свинца. Боль в животе сильная, но по характеру иная, чем при хроническом свинцовом отравлении. Сульфид свинца придает стулу черный цвет; нередки понос или запор. При быстром всасывании большого количества свинца значительные потери жидкости через ЖКТ могут привести к шоку. Неврологические симптомы включают парестезию, головную боль и мышечную слабость. Иногда возникает гемолитический криз, сопровождающийся тяжелой анемией и гемоглобинурией. Поражение почек проявляется олигурией и изменениями в анализе мочи. Через 1—2 сут может наступить смерть. У выживших больных со временем обычно появляются симптомы хронического свинцового отравления.
== Хроническое свинцовое отравление ==
Проявления хронического свинцового отравления (сатурнизма) можно разделить на шесть групп: желудочно-кишечные, нервно-мышечные, симптомы поражения ЦНС, гематологические, почечные и прочие. Эти симптомы могут наблюдаться по отдельности или в сочетании друг с другом. Нервно-мышечные нарушения и поражение ЦНС, как правило, возникают при относительно быстром поступлении в организм большого количества свинца, а желудочно-кишечные нарушения — при длительном контакте с металлом в небольших дозах. Поражение ЦНС чаще встречается у детей, а желудочно-кишечные нарушения — у взрослых. Желудочно-кишечные нарушения. Важным ранним признаком свинцового отравления служат нарушения функции ЖКТ, обусловленные воздействием свинца на гладкие мышцы кишечника. Желудочно-кишечным нарушениям обычно предшествуют общие симптомы (снижение аппетита, неприятные ощущения в мышцах, недомогание, головная боль). Довольно рано возникает запор, особенно у взрослых, но возможен и понос. Один из первых признаков свинцового отравления — стойкий металлический вкус во рту. По мере усиления интоксикации снижение аппетита и запор становятся более выраженными. Наибольшие страдания причиняют больному свинцовые колики — сильные приступообразные, обычно очень мучительные, боли в животе, обусловленные спазмом кишечника (Janin et al., 1985). Мышцы передней брюшной стенки напряжены, особенно сильная болезненность отмечается в области пупка. Если колики не слишком тяжелые, достаточно просто прекратить контакт со свинцом. Для облегчения боли применяют глюконат кальция в/в (как правило, он эффективнее морфина).
=== Нервно-мышечные нарушения ===
Более 50 лет назад свинцовый паралич был распространенным профессиональным заболеванием среди маляров и других рабочих, контактировавших со свинцом. В настоящее время в США он встречается редко. Свинцовый паралич развивается на поздних стадиях подострого отравления. Задолго до развития паралича появляются мышечная слабость и утомляемость; иногда это единственные симптомы отравления. Мышечная слабость или паралич могут появляться после длительной физической нагрузки. Обычно поражаются наиболее интенсивно работающие мышцы (разгибатели предплечья, запястья и пальцев, глазодвигательные мышцы). Висячая кисть и, реже, свисание стопы в сочетании с анамнестическими сведениями о контакте со свинцом почти всегда свидетельствуют о свинцовом отравлении. Чувствительность обычно не нарушена. Описаны дегенеративные изменения в телах мотонейронов и их аксонах.
=== Симптомы поражения ЦНС ===
Свинцовая энцефалопатия — самое тяжелое проявление свинцового отравления. Чаще всего она развивается у детей. К ранним признакам свинцовой энцефалопатии относятся неуклюжесть движений, головокружение, атаксия, частые падения, головная боль, бессонница, беспокойство и раздражительность. По мере прогрессирования энцефалопатии возникают возбуждение, спутанность сознания, делирий, тонико-клонические припадки, сонливость и кома. Характерна рвота, часто — фонтаном. Нарушается зрение. Подобная клиническая картина бывает при повышенном внутричерепном давлении, но декомпрессионная трепанация черепа не приводит к улучшению. В то же время может возникнуть отек головного мозга, требующий соответствующего лечения. Иногда наблюдается поражение мозговых оболочек (свинцовый менингит). В ткани головного мозга обнаруживают точечные кровоизлияния, глиоз, очаги некроза; у обезьян описана демиелинизация. Смертность при свинцовой энцефалопатии достигает 25%. Если лечение комплексобразующими средствами начинают после появления симптомов острой энцефалопатии, примерно у 40% выживших наблюдаются различные неврологические осложнения: умственная отсталость, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки, детский церебральный паралич, атрофия зрительного нерва, торсионная дистония (Chisolm and Barltrop, 1979).
У детей свинцовое отравление иногда приводит к явно выраженным прогрессирующим нарушениям психомоторного развития . В течение первых 12—18 мес жизни или несколько дольше ребенок развивается нормально, а затем постепенно утрачивает двигательные и речевые навыки. Возможны выраженные поведенческие расстройства (синдром нарушения внимания с гиперактивностью, агрессивное поведение), плохо поддающиеся лечению эпилептические припадки. Расстройства восприятия существенно затрудняют обучение. При концентрации свинца в цельной крови более 60 мкг% (2,9 мкмоль/л) на рентгенограммах длинных трубчатых костей появляются множественные затемнения — свинцовые линии (см. выше). До недавних пор считалось, что свинцовое отравление встречается преимущественно среди детей городских трущоб. На самом деле длительному воздействию малых доз свинца, содержащегося в пище, воздухе и пыли, подвергаются все дети. У многих из них концентрация свинца в крови повышена, что проявляется слабо выраженными симптомами поражения ЦНС (трудности в обучении, снижение IQ, поведенческие расстройства). При более низких концентрациях свинца в крови повышается частота синдрома нарушения внимания с гиперактивностью и незначительно, хотя и статистически значимо, снижается IQ (Needle-man et al., 1990; Baghurst et al., 1992; Bellinger et al., 1992; Banks et al., 1997). Некоторые дети старшего возраста и подростки, у которых в грудном и младшем детском возрасте концентрация свинца в крови была повышена, не способны концентрировать внимание, обучаться чтению и не в состоянии закончить среднюю школу. В большинстве исследований отмечено, что с ростом уровня свинца в крови на 1 мкг% (в интервале от 5 до 35 мкг%) IQ снижается на 2—4 балла. Поэтому Центр по контролю заболеваемости рекомендует регулярно определять концентрацию свинца в крови у детей начиная с возраста 6 мес, а в случае, если она составляет 10 мкг% и выше, принимать меры по выявлению и ликвидации источников свинца. Лечение комплексобразующими средствами показано при уровне свинца в крови выше 25 мкг%.
=== Гематологические нарушения ===
При уровне свинца в крови 80 мкг% и выше возникает базофильная зернистость эритроцитов. Считается, что она обусловлена нарушением распада мРНК вследствие ингибирования свинцом 5'-нуклеотидазы. Однако этот признак не патогномоничен для свинцового отравления.
Более распространенный симптом хронического свинцового отравления — гипохромная микроцитарная анемия. Чаще всего она развивается у детей и по морфологическим признакам сходна с железодефицитной анемией. Предполагают, что анемия обусловлена двумя причинами: укороченным сроком жизни эритроцитов и ингибированием синтеза гема.
Синтез гема нарушается даже при воздействии очень низких доз свинца. Поскольку участвующие в этом процессе ферменты широко распространены в тканях млекопитающих, каждая клетка, вероятно, синтезирует свой собственный гем, который включается затем в состав гемсодержащих белков — гемоглобина, миоглобина, цитохромов и катапазы. Свинец влияет на несколько этапов синтеза гема (рис. 67.1). Хорошо изучено ингибирование аминолевулинатдегидратазы и феррохелатазы — ферментов, содержащих сульфгидрильную группу. Феррохелатаза катализирует конечный этап синтеза гема — встраивание в протопорфирин иона железа. При ингибировании феррохелатазы накапливающийся в избытке протопорфирин занимает место гема в молекуле гемоглобина. Вместо железа в молекулу протопорфирина встраивается цинк, образуя интенсивно флюоресцирующий комплекс, который может служить диагностическим признаком свинцового отравления. И у человека, и у экспериментальных животных при свинцовом отравлении в эритроцитах накапливаются протопорфирин IX и не связанное с гемом железо, в плазме и моче повышается концентрация 5-аминолевулиновой кислоты. Кроме того, усиливается выведение с мочой копропорфирина III - продукта окисления копропорфириногена Ш (правда, остается неясным, обусловлено ли это ингибированием ферментов или другими факторами). Почечная экскреция порфобилиногена и уропорфирина повышается только при тяжелом отравлении. Характер экскреции порфиринов и некоторых предшественников гема при свинцовом отравлении иной, чем при острой перемежающейся порфирии и острых заболеваниях печени (табл. 67.1). Уменьшение содержания гема в клетках по механизму отрицательной обратной связи способствует усилению активности аминолевулинатсинтазы.
Рисунок 67.1. Влияние свинца на синтез гема. Свинец нарушает несколько этапов синтеза гема. Черными прямоугольниками обозначены реакции, ингибирование которых доказано. Если же доказательств ингибирующего действия свинца недостаточно, реакции обозначены серыми прямоугольниками.
Определение уровня предшественников гема в крови и моче — чувствительный метод диагностики недавнего отравления неорганическими солями свинца. Для диагностики свинцового отравления измеряют также активность аминолевулинатдегидратазы в гемолизате и концентрацию 8-аминолевулиновой кислоты в моче, хотя эти показатели менее чувствительны, чем уровень свинца в крови.
=== Симптомы поражения почек ===
Поражение почек при свинцовом отравлении не столь ярко выражено, как поражение ЦНС и ЖКТ. Тем не менее возможны как обратимое нарушение функции почечных канальцев, так и необратимая свинцовая нефропатия с поражением интерстициальной ткани (Goyerand Clarkson, 2001). Обратимые нарушения, как правило, наблюдаютсяу детей при остром свинцовом отравлении, а необратимая нефропатия чаще развивается при длительном контакте со свинцом на производстве. Клинические проявления нефропатии — протеинурия, гематурия и цилиндрурия — напоминают синдромом Фанкони (Craswell, 1987; Bernard and Becker, 1988). При свинцовой нефропатии значительно чаще, чем при любой другой хронической болезни почек, развиваются гиперурикемия и подагра. Характерный гистологический признак — внутриядерные включения, представляющие собой комплекс свинца с белком. Они появляются на ранней стадии нефропатии и исчезают после лечения комплексобразующими средствами. Такие включения обнаруживают в осадке мочи рабочих, контактирующих со свинцом на производстве (Schumann et al., 1980).
=== Другие проявления ===
Для хронического свинцового отравления характерны пепельный цвет лица, бледность губ, легкое перераспределение пигмента в сетчатке. Из-за сгорбленной осанки, снижения мышечного тонуса и истощения больные выглядят значительно старше своих лет. На деснах появляется черная, сероватая или сине-черная свинцовая кайма — отложение сульфида свинца вдоль десневого края; ее можно удалить при тщательной чистке зубов. Темная кайма вдоль десневого края возникает и при отложении ртути, висмута, серебра, таллия или железа. Существует взаимосвязь между концентрацией свинца в крови и величиной АД. Считается, что повышение АД при свинцовом отравлении обусловлено незначительными изменениями обмена кальция или нарушением функции почек (Staes-sen, 1995). Кроме того, свинец влияет на метаболизм витамина D (Rosen et al., 1980; Mahaffey et al., 1982). Сообщалось, что при контакте со свинцом снижается число сперматозоидов (Ler-da, 1992). Предполагается (хотя пока и не доказано), что свинец оказывает канцерогенное действие (Cooper and Gaffey, 1975); описано несколько случаев почечноклеточного рака у лиц, контактирующих со свинцом на производстве (Baker et al., 1980; Kazantzis, 1986).
'''Степень увеличения почечной экскреции порфиринов и некоторых предшественников гема при свинцовом отравлении и других заболеваниях'''
<table border="1">
<tr><td rowspan="2">
<p>Заболевание</p></td><td colspan="4">
<p>Пирролы</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Дельта-</p>
<p>аминолевулиновая</p>
<p>кислота</p></td><td>
<p>Порфобилиноген</p></td><td>
<p>Уропорфирин</p></td><td>
<p>Копропорфирин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Свинцовое отравление</p></td><td>
<p>+++</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>+</p></td><td>
<p>+++ ’</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Острая перемежающаяся порфирия</p></td><td>
<p>++++</p></td><td>
<p>++++</p></td><td>
<p>От + до ++++</p></td><td>
<p>От + до +++</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Острый гепатит</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>От + до +++</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Острое алкогольное поражение печени</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>±</p></td><td>
<p>От + до +++</p></td></tr>
</table>
0 — норма, от + до ++++ — степень увеличения экскреции. Chisolm, 1967.
== Диагностика свинцового отравления ==
В отсутствие четких анамнестических указаний на контакт со свинцом отравление легко может остаться нераспознанным. Вдобавок по клинической картине оно сходно с другими заболеваниями. Например, свинцовая энцефалопатия напоминает дегенеративные заболевания головного мозга. Свинцовые колики при физикальном исследовании не всегда удается отличить от других заболеваний ЖКТ. При подозрении на свинцовое отравление определяют уровень свинца в крови и концентрацию протопорфирина в эритроцитах. Как уже было отмечено, даже в низких концентрациях свинец ингибирует несколько ферментов, участвующих в синтезе гема. Накопление субстратов этих ферментов имеет диагностическое значение. Так, в моче определяют уровни 6-аминолеву-линовой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах — комплекс протопорфирина с цинком. Для выявления свинцового отравления у детей рекомендуется определять уровень свинца в крови, а не концентрацию протопорфирина в эритроцитах, так как последняя не позволяет диагностировать отравление, если уровень свинца в крови ниже 25 мкг%.
С тех пор как в США перестали применять свинцовые краски и этилированный бензин, средний уровень свинца в крови у детей уменьшился с 17 мкг% в 1970-х гг. до6мкг% в 1990-х гг. (Schoen, 1993). Повышение уровня свинца в крови — признак свинцового отравления (рис. 67.2). У детей при концентрации свинца в крови выше 10 мкг% повышается риск нарушений развития. У взрослых с концентрацией свинца в крови ниже 30 мкг% симптомы отравления, как правило, отсутствуют, но наблюдается снижение активности аминолевулинатдегидрата-зы, небольшое увеличение экскреции 6-аминолевулиновой кислоты с мочой и увеличение концентрации протопорфирина в эритроцитах. При уровне свинца в крови от 30 до 75 мкг% помимо перечисленных выше изменений лабораторных показателей возникают неспецифичные, слабо выраженные клинические признаки интоксикации. Типичная картина свинцового отравления развивается при концентрации свинца в цельной крови выше 75 мкг% (Kehoe, 1961а, Ь), а свинцовая энцефалопатия — при концентрации выше 100 мкг%. У больных со среднетяжелой и тяжелой анемией результаты измерения концентрации свинца в крови следует интерпретировать с поправкой на сниженный гематокрит.
Концентрация свинца в моче у взрослых в норме составляет менее 80 мкг/л, или 0,4 мкмоль/л (Kehoe, 1961а, b; Goldwaterand Hoover, 1967). При свинцовом отравлении она обычно колеблется от 150 до 300 мкг/л (0,7—1,4 мкмоль/л). Однако при свинцовой нефропатии или почечной недостаточности иной этиологии экскреция свинца с мочой может оставаться в пределах нормы, даже если его уровень в крови значительно повышен.
Поскольку свинцовое отравление развивается исподволь, постепенно, улиц, длительно контактирующих со свинцом, рекомендуется периодически оценивать содержание металла в организме. Если контакт со свинцом произошел давно, для оценки содержания свинца в организме прежде широко применяли пробу с ЭДТА. Проба заключается в однократном введении ка-льциево-динатриевой соли ЭДТА в дозе 50 мг/кг в/в. После этого в течение 8 ч собирают мочу. Проба считается положительной, если экскреция свинца с мочой в расчете на 1 мг ЭДТА превышает 0,6 мкг. У детей с концентрацией свинца в крови 25—45 мкг% проба с ЭДТА позволяет определить, необходимо ли лечение комплексобразующими средствами. При клинически выраженном свинцовом отравлении или уровне свинца в крови выше 45 мкг% пробу не проводят, а сразу назначают комплексобразующие средства в терапевтических дозах (см. ниже). В будущем содержание свинца в организме, возможно, будут определять in vivo с помощью нейтронно-активационного анализа и флюорометрии; пока эти методы используют только в научных исследованиях.
== Отравление органическими соединениями свинца ==
Тетраэтилсвинец и тетраметилсвинец — жирорастворимые соединения, легко всасывающиеся через кожу, ЖКТ и легкие. Предполагают, что токсическое действие тетраэтилсвинца обусловлено его превращением в организме в триэтилсвинец и неорганический свинец.
При отравлении тетраэтилсвинцом поражается главным образом ЦНС (Seshia et al., 1978). Больные жалуются на бессонницу, ночные кошмары, снижение аппетита, тошноту, рвоту, понос, головную боль, мышечную слабость и эмоциональную неуравновешенность. Затем возникают раздражительность, беспокойство и тревожность (к этому моменту, как правило, уже развиваются гипотермия, брадикардия и артериальная гипотония). При длительном контакте с тетраэтилсвинцом или крат ковременном воздействии больших доз этого вещества наблю даются галлюцинации, атаксия, гиперкинезы и острый психоз.
Рисунок 67.2. Симптомы свинцового отравления у детей и взрослых при разных концентрациях свинца в крови.
Диагноз отравления тетраэтилсвинцом ставится на основании клинической картины и данных анамнеза. Экскреция свинца с мочой бывает заметно повышена, но его концентрация в крови остается почти нормальной. Анемия и базофильная зернистость эритроцитов наблюдаются редко. Органические соединения свинца практически не влияют на обмен порфиринов; концентрация протопорфирина в эритроцитах увеличивается не всегда (Garrettson, 1983). В тяжелых случаях может наступить смерть (в течение нескольких часов или позднее, спустя несколько недель). Больные, пережившие острую фазу отравления, обычно полностью выздоравливают, хотя возможно остаточное поражение ЦНС.
== Лечение свинцового отравления ==
Важнейшее условие — прекращение контакта со свинцом. При остром свинцовом отравлении показана симптоматическая терапия. При эпилептических припадках применяют диазепам (гл. 17 и 21). Поддерживают водно-электролитный баланс; при отеке головного мозга применяют маннитол и дексаметазон. До начала терапии комплекс-образующими средствами определяют концентрацию свинца в крови или, по крайней мере, берут пробу крови для последующего анализа.
Комплексобразующие средства назначают при клинически выраженном отравлении или при концентрации свинца в крови выше 50—60 мкг% (около 2,5 мкмоль/л). Используют четыре препарата: капьциево-динатриевую соль ЭДТА, димеркапрал, пеницилламин и сукцимер. При свинцовой энцефалопатии обычно назначают калышево-динатриевую соль ЭДТА в сочетании с димеркапролом.
'''Калъциево-динатриевая соль ЭДТА'''. Начинают с введения 30— 50 мг/кг/сут в 2 приема. Препарат вводят в/м глубоко либо путем в/в инфузии. Первую дозу ЭДТА вводят через 4 ч после первой дозы димеркапрола. Продолжительность курса лечения — до 5 сут подряд. Курсовая доза не должна превышать 500 мг/кг. После двухдневного перерыва можно провести дополнительный курс. Во время лечения необходимо следить за диурезом, так как хелатный комплекс кальциево-динатриевой соли ЭДТА со свинцом нефротоксичен. Терапевтический эффект наступает очень быстро: свинцовые колики обычно исчезают в течение 2 ч, парестезия и тремор — через 4—5 сут. Спустя 4—9 сут нормализуется экскреция копропорфирина с мочой, исчезает базо-фильная зернистость эритроцитов и свинцовая кайма на деснах. Наиболее интенсивно свинец выводится с мочой после введения первой дозы ЭДТА
'''Димеркапрол'''. Препарат вводят в/м в дозе 4 мг/кг каждые 4 ч в течение первых 48 ч, затем каждые 6 ч в течение следующих 48 ч и, наконец, каждые 6—12 ч на протяжении 7 сут. Комбинированное лечение димеркапролом и кальциево-динатриевой солью ЭДТА эффективнее, чем монотерапия каждым из этих препаратов (Chisolm, 1973).
'''Пеницилламин'''. В отличие от кальциево-динатриевой соли ЭДТА и димеркапрола, пеницилламин принимают внутрь. Доза составляет 250 мг 4 раза в сутки в течение 5 сут. При длительном лечении пеницилламином суточная доза не должна превышать 40 мг/кг.
'''Сукцимер'''. Этот препарат тоже принимают внутрь, но по эффективности и безопасности он превосходит пеницилламин. Сукцимер разрешен к применению при свинцовом отравлении у детей. Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг каждые 8 ч в течение первых 5 сут, а затем 10 мг/кг каждые 12 ч в течение 2 нед.
Через 2 нед после окончания курса лечения любыми комп-лексобразующими средствами необходимо определить концентрацию свинца в крови. Если она вновь повысилась, курс лечения повторяют.
При отравлении органическими соединениями свинца лечение симптоматическое. Комплексобразующие средства усиливают (хотя и незначительно) экскрецию неорганического свинца, образующегося при метаболизме его органических соединений (Boyd et а!., 1957).
{{Клинфарм4}}
Как природные, так и промышленные источники свинца распространены повсеместно. В последние 20 лет существенно сократилось использование этилированного бензина, и содержание свинца в крови населения снизилось. Основные источники свинца в быту—свинцовая краска и загрязненная свинцом питьевая вода. Клинически выраженное отравление может быть обусловлено как бытовым, так и производственным контактом со свинцом.
Свинец может высвобождаться при контакте кислых пищевых продуктов и напитков (томатный и фруктовые соки, кока-кола, сидр, маринад и т. д.) с неправильно глазурованной глиняной посудой. Загрязненные таким образом пища и напитки становились причиной смертельных свинцовых отравлений. У детей свинцовое отравление часто обусловлено проглатыванием частиц свинцовых красок, преимущественно свинцовых белил (карбонат свинца) и свинцового сурика (окись свинца). До Второй мировой войны эти краски широко использовались для окраски наружных и внутренних частей зданий и до сих пор сохранились в старых постройках. Содержание свинца в таких Красках колеблется от 5 до 40% сухого веса. У детей младшего возраста отравление чаще всего бывает вызвано поеданием имеющих сладкий вкус свинцовых белил (ими окрашивали подоконники и дверные коробки). В 1955 г. Американская ассоциация по стандартизации ограничила допустимое содержание свинца в красках для игрушек, мебели и внутренних отделочных работ (не более 1% в пересчете на сухой вес), а в 1978 г. Комиссия по безопасности потребительских товаров запретила применение красок с содержанием свинца выше 0,06% для окраски жилых домов и близлежащих построек. Причиной свинцовых отравлений могут быть реконструкция и снос старых зданий, сопровождающиеся рассеянием содержащей свинец пыли или дыма. В периоды экономических потрясений (например, во время Первой и Второй мировых войн) отмечались случаи отравлений, обусловленных применением в качестве топлива деревянных и резиновых корпусов использованных автомобильных аккумуляторов. Кроме того, источником отравлений могут быть свинцовые игрушки, неудаленные пули, проходящая через свинцовые трубы питьевая вода, содержащие свинец художественные краски, пепел и дым от сгорания окрашенных свинцовыми красками деревянных изделий, отходы ювелирных работ, производство бытовых аккумуляторов и свинцовые шрифты. Еще один источник свинца — самогон: при его изготовлении в качестве конденсатора часто используют автомобильные радиаторы, а части аппарата соединяют свинецсодержащим припоем.
Вероятность свинцового отравления на производстве за последние 50—60 лет значительно снизилась благодаря введению соответствующих нормативов и программ медицинского наблюдения. Наибольшему риску подвержены плавильщики, которые контактируют с парами и пылью, содержащими оксид свинца, и рабочие аккумуляторных заводов.
По сравнению с 1940-ми гг. сократились и бытовые контакты со свинцом. В те времена каждый американец получал около 500 мкг свинца в сутки, а в 2000 г. поступление свинца составляло уже менее 20 мкг/сут. Тому есть несколько причин. Пищу и напитки теперь реже расфасовывают в запаянные свинцом емкости; в водопроводных системах меньше используют свинцовые трубы и свинцовый припой. Кроме того, появился неэтилированный бензин, а население стало лучше осведомлено об опасности, связанной с использованием в помещениях свинцовых красок (Национальный исследовательский совет, 1993). Уровень свинца в крови американцев снизился с 13 мкг% в 1980-х гг. менее чем до 5 мкг% (Pirkle et al., 1998). Тем не менее у многих детей, живущих в центральной части больших городов, содержание свинца в крови превышает 10 мкг%.
== Всасывание, распределение и выведение ==
Свинец всасывается преимущественно в ЖКТ и дыхательных путях. Степень всасывания в ЖКТ с возрастом меняется: у взрослых всасывается приблизительно 10% свинца, а у детей — до 40%. О транспорте свинца через слизистую кишечника известно мало. Предполагается, что свинец конкурируете кальцием за транспортную систему, так как степень всасывания свинца находится в обратной зависимости от потребления кальция с пищей. При низком содержании в пище железа всасывание свинца в ЖКТ тоже усиливается. Всасывание свинца через дыхательные пути зависит как от физического состояния металла (пары или твердые частицы), так и от его концентрации. В виде твердых частиц свинец всасывается в дыхательных путях примерно на 90% (Goyer and Clarkson, 2001).
В крови около 99% свинца связывается гемоглобином эритроцитов, и лишь 1—3% находится в плазме и проникает в ткани. Неорганический свинец поначалу откладывается в мягких тканях, особенно в печени и канальцевом эпителии почек. Со временем металл перераспределяется и накапливается в костях, зубах и волосах. В итоге примерно 95% свинца находится в костях. В головном мозге неорганический свинец откладывается в очень небольших количествах, преимущественно в коре и базальных ядрах.
Свинец накапливается в костях в виде среднего фосфата. В остальном его отложение в костной ткани очень похоже на отложение кальция. Связанный в костях свинец не оказывает токсического действия. Длинные трубчатые кости обычно содержат больше свинца, чем плоские, но, если отравление произошло недавно, часто бывает наоборот (Kehoe, 1961а, Ь). Сначала свинец откладывается преимущественно в эпифизах длинных трубчатых костей, особенно растущих. На рентгенограммах растущих костей появляются свинцовые линии — кольца повышенной плотности в ядрах окостенения эпифизарных хрящей и поперечные полосы в диафизах. Обнаружение подобных изменений у детей заставляет заподозрить свинцовое отравление.
Распределение свинца в организме зависит от тех же факторов, что и распределение кальция. Так, при повышенном потреблении фосфатов отложение свинца в костях усиливается, а содержание этого металла в мягких тканях уменьшается. Напротив, снижение потребления фосфатов способствует высвобождению свинца из костей и накоплению этого металла в мягких тканях. Такой же эффект наблюдается в том случае, если содержание кальция в рационе увеличивается, а содержание фосфатов — нет, поскольку кальций конкурирует за них со свинцом. Витамин D содействует отложениюсвинцавкостях только при достаточном количестве фосфатов. В противном случае в костях откладывается кальций. ПТГ и дигидротахистерол мобилизуют свинец из костей, увеличивают его концентрацию в крови и экскрецию с мочой.
У лабораторных животных свинец выводится преимущественно с калом, а также с желчью и мочой (Gregus and Klaassen,1986). У человека выведение свинца осуществляется преимущественно почками (Kehoe, 1987), а концентрация свинца в моче прямо пропорциональна его концентрации в плазме. Однако из-за того, что в крови металл находится преимущественно в эритроцитах, количество свинца, выводящегося с мочой, невелико. Кроме того, свинец выводится с молоком, потом, волосами, при стрижке ногтей и проникает через плаценту.
Т1/2 свинца в крови составляет 1—2 мес. Следовательно, стационарное состояние достигается примерно через 6 мес. В стационарном состоянии, которое в норме устанавливается еще в раннем детстве, скорость поступления свинца равна скорости его экскреции, а концентрация металла в мягких тканях относительно постоянна. Однако в костях содержание свинца увеличивается (Gross et al., 1975), a Tw2 в них может достигать 20-30 лет. Поскольку скорость экскреции свинца невелика, даже небольшое увеличение его суточного поступления может привести к положительному балансу свинца. В среднем в организм поступает около 0,2 мг свинца в сутки, а положительный баланс устанавливается, когда этот показатель возрастает примерно до 0,6 мг. Поступление свинца в таком количестве в течение жизни обычно не вызывает симптомов отравления. Однако при дальнейшем увеличении суточного поступления свинца время, за которое накапливается токсическая концентрация металла, резко сокращается. Так, при потреблении 25 мг свинца в сутки симптомы отравления появляются примерно через 4 года, а при потреблении 35 мг/сут — уже через несколько месяцев. Причиной служит слишком медленное отложение свинца в костях, из-за чего металл накапливается в мягких тканях.
== Острое свинцовое отравление ==
Подобное состояние встречается сравнительно редко и обусловлено проглатыванием растворимых в кислотах соединений свинца или вдыханием паров металла. Местное действие свинца проявляется вяжущим ощущением и металлическим вкусом во рту, жаждой. Появляются тошнота, боль в животе и рвота. Рвотные массы могут быть молочно-белого цвета из-за присутствия в них хлорида свинца. Боль в животе сильная, но по характеру иная, чем при хроническом свинцовом отравлении. Сульфид свинца придает стулу черный цвет; нередки понос или запор. При быстром всасывании большого количества свинца значительные потери жидкости через ЖКТ могут привести к шоку. Неврологические симптомы включают парестезию, головную боль и мышечную слабость. Иногда возникает гемолитический криз, сопровождающийся тяжелой анемией и гемоглобинурией. Поражение почек проявляется олигурией и изменениями в анализе мочи. Через 1—2 сут может наступить смерть. У выживших больных со временем обычно появляются симптомы хронического свинцового отравления.
== Хроническое свинцовое отравление ==
Проявления хронического свинцового отравления (сатурнизма) можно разделить на шесть групп: желудочно-кишечные, нервно-мышечные, симптомы поражения ЦНС, гематологические, почечные и прочие. Эти симптомы могут наблюдаться по отдельности или в сочетании друг с другом. Нервно-мышечные нарушения и поражение ЦНС, как правило, возникают при относительно быстром поступлении в организм большого количества свинца, а желудочно-кишечные нарушения — при длительном контакте с металлом в небольших дозах. Поражение ЦНС чаще встречается у детей, а желудочно-кишечные нарушения — у взрослых. Желудочно-кишечные нарушения. Важным ранним признаком свинцового отравления служат нарушения функции ЖКТ, обусловленные воздействием свинца на гладкие мышцы кишечника. Желудочно-кишечным нарушениям обычно предшествуют общие симптомы (снижение аппетита, неприятные ощущения в мышцах, недомогание, головная боль). Довольно рано возникает запор, особенно у взрослых, но возможен и понос. Один из первых признаков свинцового отравления — стойкий металлический вкус во рту. По мере усиления интоксикации снижение аппетита и запор становятся более выраженными. Наибольшие страдания причиняют больному свинцовые колики — сильные приступообразные, обычно очень мучительные, боли в животе, обусловленные спазмом кишечника (Janin et al., 1985). Мышцы передней брюшной стенки напряжены, особенно сильная болезненность отмечается в области пупка. Если колики не слишком тяжелые, достаточно просто прекратить контакт со свинцом. Для облегчения боли применяют глюконат кальция в/в (как правило, он эффективнее морфина).
=== Нервно-мышечные нарушения ===
Более 50 лет назад свинцовый паралич был распространенным профессиональным заболеванием среди маляров и других рабочих, контактировавших со свинцом. В настоящее время в США он встречается редко. Свинцовый паралич развивается на поздних стадиях подострого отравления. Задолго до развития паралича появляются мышечная слабость и утомляемость; иногда это единственные симптомы отравления. Мышечная слабость или паралич могут появляться после длительной физической нагрузки. Обычно поражаются наиболее интенсивно работающие мышцы (разгибатели предплечья, запястья и пальцев, глазодвигательные мышцы). Висячая кисть и, реже, свисание стопы в сочетании с анамнестическими сведениями о контакте со свинцом почти всегда свидетельствуют о свинцовом отравлении. Чувствительность обычно не нарушена. Описаны дегенеративные изменения в телах мотонейронов и их аксонах.
=== Симптомы поражения ЦНС ===
Свинцовая энцефалопатия — самое тяжелое проявление свинцового отравления. Чаще всего она развивается у детей. К ранним признакам свинцовой энцефалопатии относятся неуклюжесть движений, головокружение, атаксия, частые падения, головная боль, бессонница, беспокойство и раздражительность. По мере прогрессирования энцефалопатии возникают возбуждение, спутанность сознания, делирий, тонико-клонические припадки, сонливость и кома. Характерна рвота, часто — фонтаном. Нарушается зрение. Подобная клиническая картина бывает при повышенном внутричерепном давлении, но декомпрессионная трепанация черепа не приводит к улучшению. В то же время может возникнуть отек головного мозга, требующий соответствующего лечения. Иногда наблюдается поражение мозговых оболочек (свинцовый менингит). В ткани головного мозга обнаруживают точечные кровоизлияния, глиоз, очаги некроза; у обезьян описана демиелинизация. Смертность при свинцовой энцефалопатии достигает 25%. Если лечение комплексобразующими средствами начинают после появления симптомов острой энцефалопатии, примерно у 40% выживших наблюдаются различные неврологические осложнения: умственная отсталость, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки, детский церебральный паралич, атрофия зрительного нерва, торсионная дистония (Chisolm and Barltrop, 1979).
У детей свинцовое отравление иногда приводит к явно выраженным прогрессирующим нарушениям психомоторного развития . В течение первых 12—18 мес жизни или несколько дольше ребенок развивается нормально, а затем постепенно утрачивает двигательные и речевые навыки. Возможны выраженные поведенческие расстройства (синдром нарушения внимания с гиперактивностью, агрессивное поведение), плохо поддающиеся лечению эпилептические припадки. Расстройства восприятия существенно затрудняют обучение. При концентрации свинца в цельной крови более 60 мкг% (2,9 мкмоль/л) на рентгенограммах длинных трубчатых костей появляются множественные затемнения — свинцовые линии (см. выше). До недавних пор считалось, что свинцовое отравление встречается преимущественно среди детей городских трущоб. На самом деле длительному воздействию малых доз свинца, содержащегося в пище, воздухе и пыли, подвергаются все дети. У многих из них концентрация свинца в крови повышена, что проявляется слабо выраженными симптомами поражения ЦНС (трудности в обучении, снижение IQ, поведенческие расстройства). При более низких концентрациях свинца в крови повышается частота синдрома нарушения внимания с гиперактивностью и незначительно, хотя и статистически значимо, снижается IQ (Needle-man et al., 1990; Baghurst et al., 1992; Bellinger et al., 1992; Banks et al., 1997). Некоторые дети старшего возраста и подростки, у которых в грудном и младшем детском возрасте концентрация свинца в крови была повышена, не способны концентрировать внимание, обучаться чтению и не в состоянии закончить среднюю школу. В большинстве исследований отмечено, что с ростом уровня свинца в крови на 1 мкг% (в интервале от 5 до 35 мкг%) IQ снижается на 2—4 балла. Поэтому Центр по контролю заболеваемости рекомендует регулярно определять концентрацию свинца в крови у детей начиная с возраста 6 мес, а в случае, если она составляет 10 мкг% и выше, принимать меры по выявлению и ликвидации источников свинца. Лечение комплексобразующими средствами показано при уровне свинца в крови выше 25 мкг%.
=== Гематологические нарушения ===
При уровне свинца в крови 80 мкг% и выше возникает базофильная зернистость эритроцитов. Считается, что она обусловлена нарушением распада мРНК вследствие ингибирования свинцом 5'-нуклеотидазы. Однако этот признак не патогномоничен для свинцового отравления.
Более распространенный симптом хронического свинцового отравления — гипохромная микроцитарная анемия. Чаще всего она развивается у детей и по морфологическим признакам сходна с железодефицитной анемией. Предполагают, что анемия обусловлена двумя причинами: укороченным сроком жизни эритроцитов и ингибированием синтеза гема.
Синтез гема нарушается даже при воздействии очень низких доз свинца. Поскольку участвующие в этом процессе ферменты широко распространены в тканях млекопитающих, каждая клетка, вероятно, синтезирует свой собственный гем, который включается затем в состав гемсодержащих белков — гемоглобина, миоглобина, цитохромов и катапазы. Свинец влияет на несколько этапов синтеза гема (рис. 67.1). Хорошо изучено ингибирование аминолевулинатдегидратазы и феррохелатазы — ферментов, содержащих сульфгидрильную группу. Феррохелатаза катализирует конечный этап синтеза гема — встраивание в протопорфирин иона железа. При ингибировании феррохелатазы накапливающийся в избытке протопорфирин занимает место гема в молекуле гемоглобина. Вместо железа в молекулу протопорфирина встраивается цинк, образуя интенсивно флюоресцирующий комплекс, который может служить диагностическим признаком свинцового отравления. И у человека, и у экспериментальных животных при свинцовом отравлении в эритроцитах накапливаются протопорфирин IX и не связанное с гемом железо, в плазме и моче повышается концентрация 5-аминолевулиновой кислоты. Кроме того, усиливается выведение с мочой копропорфирина III - продукта окисления копропорфириногена Ш (правда, остается неясным, обусловлено ли это ингибированием ферментов или другими факторами). Почечная экскреция порфобилиногена и уропорфирина повышается только при тяжелом отравлении. Характер экскреции порфиринов и некоторых предшественников гема при свинцовом отравлении иной, чем при острой перемежающейся порфирии и острых заболеваниях печени (табл. 67.1). Уменьшение содержания гема в клетках по механизму отрицательной обратной связи способствует усилению активности аминолевулинатсинтазы.
Рисунок 67.1. Влияние свинца на синтез гема. Свинец нарушает несколько этапов синтеза гема. Черными прямоугольниками обозначены реакции, ингибирование которых доказано. Если же доказательств ингибирующего действия свинца недостаточно, реакции обозначены серыми прямоугольниками.
Определение уровня предшественников гема в крови и моче — чувствительный метод диагностики недавнего отравления неорганическими солями свинца. Для диагностики свинцового отравления измеряют также активность аминолевулинатдегидратазы в гемолизате и концентрацию 8-аминолевулиновой кислоты в моче, хотя эти показатели менее чувствительны, чем уровень свинца в крови.
=== Симптомы поражения почек ===
Поражение почек при свинцовом отравлении не столь ярко выражено, как поражение ЦНС и ЖКТ. Тем не менее возможны как обратимое нарушение функции почечных канальцев, так и необратимая свинцовая нефропатия с поражением интерстициальной ткани (Goyerand Clarkson, 2001). Обратимые нарушения, как правило, наблюдаютсяу детей при остром свинцовом отравлении, а необратимая нефропатия чаще развивается при длительном контакте со свинцом на производстве. Клинические проявления нефропатии — протеинурия, гематурия и цилиндрурия — напоминают синдромом Фанкони (Craswell, 1987; Bernard and Becker, 1988). При свинцовой нефропатии значительно чаще, чем при любой другой хронической болезни почек, развиваются гиперурикемия и подагра. Характерный гистологический признак — внутриядерные включения, представляющие собой комплекс свинца с белком. Они появляются на ранней стадии нефропатии и исчезают после лечения комплексобразующими средствами. Такие включения обнаруживают в осадке мочи рабочих, контактирующих со свинцом на производстве (Schumann et al., 1980).
=== Другие проявления ===
Для хронического свинцового отравления характерны пепельный цвет лица, бледность губ, легкое перераспределение пигмента в сетчатке. Из-за сгорбленной осанки, снижения мышечного тонуса и истощения больные выглядят значительно старше своих лет. На деснах появляется черная, сероватая или сине-черная свинцовая кайма — отложение сульфида свинца вдоль десневого края; ее можно удалить при тщательной чистке зубов. Темная кайма вдоль десневого края возникает и при отложении ртути, висмута, серебра, таллия или железа. Существует взаимосвязь между концентрацией свинца в крови и величиной АД. Считается, что повышение АД при свинцовом отравлении обусловлено незначительными изменениями обмена кальция или нарушением функции почек (Staes-sen, 1995). Кроме того, свинец влияет на метаболизм витамина D (Rosen et al., 1980; Mahaffey et al., 1982). Сообщалось, что при контакте со свинцом снижается число сперматозоидов (Ler-da, 1992). Предполагается (хотя пока и не доказано), что свинец оказывает канцерогенное действие (Cooper and Gaffey, 1975); описано несколько случаев почечноклеточного рака у лиц, контактирующих со свинцом на производстве (Baker et al., 1980; Kazantzis, 1986).
'''Степень увеличения почечной экскреции порфиринов и некоторых предшественников гема при свинцовом отравлении и других заболеваниях'''
<table border="1">
<tr><td rowspan="2">
<p>Заболевание</p></td><td colspan="4">
<p>Пирролы</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Дельта-</p>
<p>аминолевулиновая</p>
<p>кислота</p></td><td>
<p>Порфобилиноген</p></td><td>
<p>Уропорфирин</p></td><td>
<p>Копропорфирин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Свинцовое отравление</p></td><td>
<p>+++</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>+</p></td><td>
<p>+++ ’</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Острая перемежающаяся порфирия</p></td><td>
<p>++++</p></td><td>
<p>++++</p></td><td>
<p>От + до ++++</p></td><td>
<p>От + до +++</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Острый гепатит</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>От + до +++</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Острое алкогольное поражение печени</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>0</p></td><td>
<p>±</p></td><td>
<p>От + до +++</p></td></tr>
</table>
0 — норма, от + до ++++ — степень увеличения экскреции. Chisolm, 1967.
== Диагностика свинцового отравления ==
В отсутствие четких анамнестических указаний на контакт со свинцом отравление легко может остаться нераспознанным. Вдобавок по клинической картине оно сходно с другими заболеваниями. Например, свинцовая энцефалопатия напоминает дегенеративные заболевания головного мозга. Свинцовые колики при физикальном исследовании не всегда удается отличить от других заболеваний ЖКТ. При подозрении на свинцовое отравление определяют уровень свинца в крови и концентрацию протопорфирина в эритроцитах. Как уже было отмечено, даже в низких концентрациях свинец ингибирует несколько ферментов, участвующих в синтезе гема. Накопление субстратов этих ферментов имеет диагностическое значение. Так, в моче определяют уровни 6-аминолеву-линовой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах — комплекс протопорфирина с цинком. Для выявления свинцового отравления у детей рекомендуется определять уровень свинца в крови, а не концентрацию протопорфирина в эритроцитах, так как последняя не позволяет диагностировать отравление, если уровень свинца в крови ниже 25 мкг%.
С тех пор как в США перестали применять свинцовые краски и этилированный бензин, средний уровень свинца в крови у детей уменьшился с 17 мкг% в 1970-х гг. до6мкг% в 1990-х гг. (Schoen, 1993). Повышение уровня свинца в крови — признак свинцового отравления (рис. 67.2). У детей при концентрации свинца в крови выше 10 мкг% повышается риск нарушений развития. У взрослых с концентрацией свинца в крови ниже 30 мкг% симптомы отравления, как правило, отсутствуют, но наблюдается снижение активности аминолевулинатдегидрата-зы, небольшое увеличение экскреции 6-аминолевулиновой кислоты с мочой и увеличение концентрации протопорфирина в эритроцитах. При уровне свинца в крови от 30 до 75 мкг% помимо перечисленных выше изменений лабораторных показателей возникают неспецифичные, слабо выраженные клинические признаки интоксикации. Типичная картина свинцового отравления развивается при концентрации свинца в цельной крови выше 75 мкг% (Kehoe, 1961а, Ь), а свинцовая энцефалопатия — при концентрации выше 100 мкг%. У больных со среднетяжелой и тяжелой анемией результаты измерения концентрации свинца в крови следует интерпретировать с поправкой на сниженный гематокрит.
Концентрация свинца в моче у взрослых в норме составляет менее 80 мкг/л, или 0,4 мкмоль/л (Kehoe, 1961а, b; Goldwaterand Hoover, 1967). При свинцовом отравлении она обычно колеблется от 150 до 300 мкг/л (0,7—1,4 мкмоль/л). Однако при свинцовой нефропатии или почечной недостаточности иной этиологии экскреция свинца с мочой может оставаться в пределах нормы, даже если его уровень в крови значительно повышен.
Поскольку свинцовое отравление развивается исподволь, постепенно, улиц, длительно контактирующих со свинцом, рекомендуется периодически оценивать содержание металла в организме. Если контакт со свинцом произошел давно, для оценки содержания свинца в организме прежде широко применяли пробу с ЭДТА. Проба заключается в однократном введении ка-льциево-динатриевой соли ЭДТА в дозе 50 мг/кг в/в. После этого в течение 8 ч собирают мочу. Проба считается положительной, если экскреция свинца с мочой в расчете на 1 мг ЭДТА превышает 0,6 мкг. У детей с концентрацией свинца в крови 25—45 мкг% проба с ЭДТА позволяет определить, необходимо ли лечение комплексобразующими средствами. При клинически выраженном свинцовом отравлении или уровне свинца в крови выше 45 мкг% пробу не проводят, а сразу назначают комплексобразующие средства в терапевтических дозах (см. ниже). В будущем содержание свинца в организме, возможно, будут определять in vivo с помощью нейтронно-активационного анализа и флюорометрии; пока эти методы используют только в научных исследованиях.
== Отравление органическими соединениями свинца ==
Тетраэтилсвинец и тетраметилсвинец — жирорастворимые соединения, легко всасывающиеся через кожу, ЖКТ и легкие. Предполагают, что токсическое действие тетраэтилсвинца обусловлено его превращением в организме в триэтилсвинец и неорганический свинец.
При отравлении тетраэтилсвинцом поражается главным образом ЦНС (Seshia et al., 1978). Больные жалуются на бессонницу, ночные кошмары, снижение аппетита, тошноту, рвоту, понос, головную боль, мышечную слабость и эмоциональную неуравновешенность. Затем возникают раздражительность, беспокойство и тревожность (к этому моменту, как правило, уже развиваются гипотермия, брадикардия и артериальная гипотония). При длительном контакте с тетраэтилсвинцом или крат ковременном воздействии больших доз этого вещества наблю даются галлюцинации, атаксия, гиперкинезы и острый психоз.
Рисунок 67.2. Симптомы свинцового отравления у детей и взрослых при разных концентрациях свинца в крови.
Диагноз отравления тетраэтилсвинцом ставится на основании клинической картины и данных анамнеза. Экскреция свинца с мочой бывает заметно повышена, но его концентрация в крови остается почти нормальной. Анемия и базофильная зернистость эритроцитов наблюдаются редко. Органические соединения свинца практически не влияют на обмен порфиринов; концентрация протопорфирина в эритроцитах увеличивается не всегда (Garrettson, 1983). В тяжелых случаях может наступить смерть (в течение нескольких часов или позднее, спустя несколько недель). Больные, пережившие острую фазу отравления, обычно полностью выздоравливают, хотя возможно остаточное поражение ЦНС.
== Лечение свинцового отравления ==
Важнейшее условие — прекращение контакта со свинцом. При остром свинцовом отравлении показана симптоматическая терапия. При эпилептических припадках применяют диазепам (гл. 17 и 21). Поддерживают водно-электролитный баланс; при отеке головного мозга применяют маннитол и дексаметазон. До начала терапии комплекс-образующими средствами определяют концентрацию свинца в крови или, по крайней мере, берут пробу крови для последующего анализа.
Комплексобразующие средства назначают при клинически выраженном отравлении или при концентрации свинца в крови выше 50—60 мкг% (около 2,5 мкмоль/л). Используют четыре препарата: капьциево-динатриевую соль ЭДТА, димеркапрал, пеницилламин и сукцимер. При свинцовой энцефалопатии обычно назначают калышево-динатриевую соль ЭДТА в сочетании с димеркапролом.
'''Калъциево-динатриевая соль ЭДТА'''. Начинают с введения 30— 50 мг/кг/сут в 2 приема. Препарат вводят в/м глубоко либо путем в/в инфузии. Первую дозу ЭДТА вводят через 4 ч после первой дозы димеркапрола. Продолжительность курса лечения — до 5 сут подряд. Курсовая доза не должна превышать 500 мг/кг. После двухдневного перерыва можно провести дополнительный курс. Во время лечения необходимо следить за диурезом, так как хелатный комплекс кальциево-динатриевой соли ЭДТА со свинцом нефротоксичен. Терапевтический эффект наступает очень быстро: свинцовые колики обычно исчезают в течение 2 ч, парестезия и тремор — через 4—5 сут. Спустя 4—9 сут нормализуется экскреция копропорфирина с мочой, исчезает базо-фильная зернистость эритроцитов и свинцовая кайма на деснах. Наиболее интенсивно свинец выводится с мочой после введения первой дозы ЭДТА
'''Димеркапрол'''. Препарат вводят в/м в дозе 4 мг/кг каждые 4 ч в течение первых 48 ч, затем каждые 6 ч в течение следующих 48 ч и, наконец, каждые 6—12 ч на протяжении 7 сут. Комбинированное лечение димеркапролом и кальциево-динатриевой солью ЭДТА эффективнее, чем монотерапия каждым из этих препаратов (Chisolm, 1973).
'''Пеницилламин'''. В отличие от кальциево-динатриевой соли ЭДТА и димеркапрола, пеницилламин принимают внутрь. Доза составляет 250 мг 4 раза в сутки в течение 5 сут. При длительном лечении пеницилламином суточная доза не должна превышать 40 мг/кг.
'''Сукцимер'''. Этот препарат тоже принимают внутрь, но по эффективности и безопасности он превосходит пеницилламин. Сукцимер разрешен к применению при свинцовом отравлении у детей. Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг каждые 8 ч в течение первых 5 сут, а затем 10 мг/кг каждые 12 ч в течение 2 нед.
Через 2 нед после окончания курса лечения любыми комп-лексобразующими средствами необходимо определить концентрацию свинца в крови. Если она вновь повысилась, курс лечения повторяют.
При отравлении органическими соединениями свинца лечение симптоматическое. Комплексобразующие средства усиливают (хотя и незначительно) экскрецию неорганического свинца, образующегося при метаболизме его органических соединений (Boyd et а!., 1957).
