== Хлорамфеникол Левомицетин(хлорамфеникол) ==

Хлорамфеникол Левомицетин(хлорамфеникол) — [[Антибиотики (антимикробные средства)|антибиотик]], вырабатываемый Streptomyces venezuelae. Этот микроорганизм был впервые выделен в 1947 г. из пробы почвы, взятой в Венесуэле (Bartz, 1948). Химическая структура хлорамфеникола оказалась довольно простой, и вскоре антибиотик был синтезирован искусственно. В том же 1947 г. полученный в небольшом количестве хлорамфеникол применили при вспышке сыпного тифа в Боливии и получили превосходные результаты. Впоследствии препарат с успехом использовали для лечения цуцугамуши на полуострове Малакка. К 1948 г. хлорамфеникол стал доступным для широкого применения, однако уже к 1950 г. стало ясно, что он может вызывать тяжелые и даже смертельные нарушения кроветворения. По этой причине использование препарата ограничили тяжелыми инфекциями (менингит, сыпные и брюшной тифы), при которых лечение более безопасными антибиотиками невозможно из-за устойчивости возбудителя или аллергии. Кроме того, хлорамфеникол применяют при пятнистой лихорадке Скалистых гор.

Хлорамфеникол Левомицетин — уникальное природное соединение, молекула которого содержит остатки нитробензола и дихлоруксусной кислоты. Биологической активностью обладает левоврашаюший изомер.

Хлорамфеникол Левомицетин подавляет синтез белка у бактерий и, в меньшей степени, у эукариот. Препарат легко проникает в бактериальную клетку (вероятно, путем облегченной диффузии) и обратимо связывается с 505-субъединицей рибосом. Хлорамфеникол Левомицетин конкурентно ингибирует связывание с рибосомами макролидов и клиндамицина, так как точки приложения этих препаратов близки. По-видимому, хлорамфеникол нарушает присоединение аминокислотного остатка амино-ацил-тРНК к расположенному на 505-субъединице пептидилтрансферазному участку (взаимодействие антикодона тРНК с расположенным на 305-субъединице кодоном мРНК при этом не нарушается). В результате пептидилтрансфера за не взаимодействует со своим субстратом — аминокислотой, и пептидная связь не образуется (рис. 47.2).

Хлорамфеникол Левомицетин угнетает синтез белка в митохондриях млекопитающих, возможно, потому, что митохондриальные рибосомы млекопитающих, как и бактериальные рибосомы, имеют массу 70S, а цитоплазматические — 80S. Поэтому митохондриальные рибосомы чувствительны к хлорамфениколу, а цитоплазматические — нет. Наиболее уязвимы для хлорамфеникола клетки эритроидного ростка.

Хлорамфеникол Левомицетин обладает широким спектром действия. Штаммы считаются чувствительными к препарату, если МП К для них не превышает 8 мкг/мл. Исключение составляют Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae: для этих микроорганизмов МПК должна быть ниже. Хлорамфеникол — преимущественно бактериостатический антибиотик, хотя на некоторые микроорганизмы ( Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae) он оказывает бактерицидное действие. In vitro в концентрации 8 мкг/мл или менее хлорамфеникол подавляет рост более чем 95% штаммов следующих аэробных грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Brucella spp. и Bordetella pertussis. В тех же концентрациях хлорамфеникол действует бактериостатиче-ски и на большинство анаэробных бактерий, включая грамполо-жительные кокки, Clostridium spp., грамотрицательные палочки (в том числе Bacteroides fragilis). В концентрации 8 мкг/мл препарат подавляет рост некоторых аэробных грамположительных кокков, включая Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В) и Streptococcus pneumoniae. Штаммы Staphylococcus aureus менее чувствительны к хлорамфениколу (МПК > 8 мкг/мл, Standiford, 2000). Кроме того, хлорамфеникол активен в отношении микоплазм, хламидий и риккетсий.

Для приема внутрь прежде предназначались две лекарственные формы хлорамфеникола: первая содержала активное вещество, вторая, суспензия, — неактивный предшественник (хлорамфеникола пальмитат). В настоящее время в США суспензию больше не выпускают. Хлорамфеникол Левомицетин быстро всасывается в ЖКТ; после приема в дозе 1 г максимальная концентрация достигается через 2—3 ч и составляет 10—13 мкг/мл.

Рисунок 47.2. Влияние хлорамфеникола на синтез белка у бактерий. Хлорамфеникол Левомицетин — преимущественно бактериостатический антибиотик, который подавляет синтез белка, связываясь с SOS-субъединицей рибосомы в пептидилтрансферазном участке и препятствуя образованию пептидной связи между аминокислотными остатками. Так как участки связывания хлорамфеникола, макролидов и клиндамииина близки, эти антибиотики конкурируют друг с другом за связывание с рибосомами и при совместном назначении ослабляют действие друг друга. А — аминоацильный участок, АК — аминокислота, Р — пепти-лильный участок. Некоторые детали синтеза белка у бактерий представлены на рис. 47.1 и в подписи к нему.

Хлорамфеникол Левомицетин хорошо проникает в ткани и биологические жидкости. Он быстро достигает терапевтического уровня в СМЖ, где его концентрация составляет примерно 60% (40—99%) от сывороточной даже в отсутствие воспаления мозговых оболочек (Friedman et al., 1979), и может накапливаться в ткани головного мозга (Kramer et al., 1969). Хлорамфеникол обнаруживают в желчи, молоке, а при введении под конъюнктиву — в водянистой влаге. Препарат легко проходит через плаценту.

Хлорамфеникол Левомицетин назначают только в тех случаях, когда польза от лечения заведомо перевешивает риск побочных эффектов и препарат нельзя заменить другим, столь же эффективным, но более безопасным антибиотиком (Standiford, 2000).

Хлорамфеникол Левомицетин действует на большинство анаэробных бактерий, включая Bacteroides spp., и потому может применяться при тяжелых инфекциях брюшной полости и абсцессах головного мозга, которые часто бывают вызваны анаэробами. Однако назначают его редко, поскольку существует множество не менее эффективных, но более безопасных антимикробных средств.

Хлорамфеникол Левомицетин ингибирует микросомальные ферменты печени (Halpert, 1982), замедляя выведение препаратов, метаболизируемых этими ферментами, — варфарина, дикумарола, фенитоина, хлорпропамида, ингибиторов протеазы ВИЧ, рифабутина и толбутамида. Незнание лекарственных взаимодействий хлорамфеникола становилось причиной тяжелых осложнений, в том числе со смертельным исходом.