'''Историческая справка'''. Теоретической основой для разработки и исследования β-адреноблокаторов стала гипотеза Алквиста о том, что эффекты катехоламинов опосредованы их действием на два типа адренорецепторов — а α и β (гл. 6). Первым β-адреноблокатором стал дихлоризопреналин (Powell and Slater, 1958). Однако это соединение обладает свойствами частичного агониста, что, как считалось, может быть небезопасным. В конце 1950-х гг. сэр Джеймс Блек и сотр. предприняли разработку новых средств такого рода. Первым был получен пронеталол, но он не нашел широкого применения, так как вызывал опухоли тимуса у мышей. Вскоре, однако, был синтезирован пропранолол (Black and Stephenson, 1962; Black and Prichard, 1973). Этот конкурентный β-адреноблокатор стал тем эталонным препаратом,скоторым и по сей день сопоставляют все остальные вещества данной группы. В дальнейшем было получено множество других β-адреноблокаторов. Все они отличаются по следующим характеристикам: 1) соотношение между сродством к β1- и β2-адренорецепторам, 2) внутренняя симпатомиметическая активность, 3) аα-адреноблокирующее действие, 4) жирорастворимость, 5) сосудорасширяющее действие, 6) фармакокинетика. Многие из этих отличий имеют важное клиническое значение и лежат в основе индивидуального подбора бета-адреноблокаторов.

Пропранолол — это неизбирательный β-адреноблокатор: он обладает одинаковым сродством к β1- и β2-адренорецепторам. У метопролола и атенолола сродство к β1-адренорецепторам несколько выше, чем к β2-адренорецепторам; таким образом, их можно отнести к β1адреноблокаторам, хотя избирательность их не абсолютна. Пропранолол является чистым адреноблокатором, то есть не активирует β-адренорецепторы. Некоторые же другие β-адреноблокаторы (например, пиндолол и ацебутолол) обладают такой активирующей способностью, хотя она и ниже, чем у чистых адреностимуляторов типа изопреналина. Иными словами, эти средства являются частичными агонистами, а их активирующее влияние на бета-адренорецепторы называется внутренней симпатомиметической активностью. Если она выражена чрезмерно, то это может свести на нет β-адреноблокирующее действие, ради которого и применяют данные препараты. В то же время небольшая внутренняя симпатомиметическая активность может быть полезной, например для того, чтобы в состоянии покоя не возникала значительная брадикардия или слишком сильный отрицательный инотропный эффект. Одчако пока не ясно, обладают ли препараты с внутренней симпатомиметической активностью какими-либо клиническими преимуществами; более того, при использовании β-адреноблокаторов для профилактики повторного инфаркта миокарда эта активность может быть даже недостатком (см. ниже). Некоторые β-адреноблокаторы обладают особым свойством, которое называют обратным агонизмом: они снижают спонтанную (конститутивную) активацию β-адренорецепторов, смещая равновесие между спонтанно активированными и неактивированными рецепторами в сторону последних (Chidiac et al., 1994). Клиническое значение этого феномена не ясно. Большинство β-адреноблокаторов не действуют на аα-адренорецепторы. Исключение составляют лабеталол и карведилол — они блокируют а1α1- и β-адренорецепторы. Целипролол — это одновременно β1-адреноблокатор и β2-адреностимулятор, и поэтому он обладает сосудорасширяющим действием. Химические свойства. Формулы наиболее распространенных β-адреноблокаторов приведены на рис. 10.5. Структурное сходство между β-адреноблокаторами и β-адреностимуляторами выше, чем между аα-адреноблокаторами и аα-адреностимуляторами. Повышению сродства к β-адренорецепторам способствует присоединение изопропиловой или другой крупной группировки к азоту аминогруппы. У неизбирательных β-адреноблокаторов ароматическая группа может быть различной, но для избирательных β1-адреноблокаторов близость химической структуры гораздо важнее. Бета-адренорецепторы (рис. 10.1 и гл. 6) принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками и обладающих семью трансмембранными доменами.

Фармакологические свойства β-адреноблокаторов, как и аα-адреноблокаторов, в значительной степени объясняются реакциями разных органов на активацию соответствующих рецепторов и выраженностью симпатических влияний на эти органы (табл. 6.1). Так, блокада β-адренорецепторов у здоровых лиц мало влияет на деятельность сердца в состоянии покоя, но при повышении симпатического тонуса, например при физической нагрузке или стрессе, становится весьма ощутимой.

Поскольку катехоламины оказывают положительные хронотропный и инотропный эффекты, β-адреноблокаторы вызывают снижение частоты и силы сердечных сокращений. Если исходная активация β-адренорецепторов невелика, то и эффект p-адреноблокаторов не выражен. Однако, как уже говорилось, при повышении симпатического тонуса эти препараты препятствуют росту ЧСС. Кратковременное введение p-адреноблокаторов типа пропранолола приводит к снижению сердечного выброса. При этом для поддержания АД компенсаторно повышается симпатический тонус, активируются сосудистые а1α1-адренорецепторы и увеличивается ОПСС. Этому способствует и блокада сосудистых β2-адренорецепторов. Однако при длительном применении β-адреноблокаторов ОПСС возвращается к исходному значению (Mimran and Ducailar, 1988), а у больных артериальной гипертонией даже снижается (Man in’t Veld et al., 1988). Под действием препаратов, обладающих свойствами β- и а1α1-адреноблокаторов (например, лабеталола и карведилола), сердечный выброс поддерживается при еще большем снижении ОПСС.

Как уже говорилось, некоторые β-адреноблокаторы оказывают ряд дополнительных эффектов, также способных приводить к снижению АД. Предполагается, что вызываемое p-адреноблокаторами расширение сосудов может быть обусловлено тремя механизмами: 1) блокадой аα-адренорецепторов, 2) стимуляцией β-адренорецепторов, 3) влияниями, не опосредованными адренорецепторами. Так, ОПСС снижается под действием препаратов, обладающих а1α1-адреноблокирующим действием, — лабеталола и карведилола. Целипролол, видимо, является частичным агонистом β-адренорецепторов и вдобавок оказывает сосудорасширяющее действие, не связанное с адренорецепторами (Shanks, 1991; Milne and Buckley, 1991). Клиническое значение этих особенностей, порой весьма умеренно выраженных, не всегда ясно (Fitzerald, 1991). В последнее время особое внимание уделяют сосудорасширяющему действию β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности и облитерирующих поражениях периферических артерий.

Пропранолол и другие неизбирательные β-адреноблокаторы устраняют сосудорасширяющее действие изопреналина и повышают прессорную реакцию на адреналин. Особенно это важно при феохромоцитоме — таким больным β-адреноблокаторы можно назначать только после начала лечения аα-адреноблокаторами. В противном случае секретируемый опухолью адреналин может вызвать резкое сужение сосудов вследствие преобладания активации аα-адренорецепторов.