Ингаляционные анестетики — одни из немногих препаратов, применяемых в виде газов, и это в значительной степени определяет особенности их всасывания и распределения. Газы распределяются между различными средами (в организме — между альвеолярным воздухом, артериальной кровью и разными тканями) таким образом, что по достижении равновесия парциальное давление каждого газа становится везде одинаковым. Таким образом, если вдыхать ингаляционный анестетик достаточнодолго, то его парциальное давление во всех тканях в конце концов станет таким же, как во вдыхаемой смеси. В то же время его концентрации в разных тканях могут быть разными в связи с различной растворимостью. Отношение концентраций газа в двух средах при одинаковом парциальном давлении данного газа в этих средах называется коэффициентом распределения. Коэффициенты распределения кровь/газовая смесь, мозг/кровь и жировая ткань/кровь для различных ингаляционных анестетиков приведены в табл. 14.1. Из этой таблицы видно, что: 1) ингаляционные анестетики более растворимы в одних тканях (например, в жировой) и менее в других (например, в крови), 2) разные анестетики по-разному растворяются в одних и тех же тканях.

Парциальное давление ингаляционного анестетика во всех тканях выравнивается, когда его парциальное давление в альвеолярном воздухе становится таким же, как во вдыхаемой смеси. В этот момент анестетик перестает поступать из альвеолярного воздуха в кровь. Для ингаляционных анестетиков с невысокой растворимостью в крови и других тканях равновесие наступает быстро. Примером может служить закись азота (рис. 14.5). Если же ингаляционный анестетик хорошо растворим в некоторых тканях, например в жировой, равновесие может наступить лишь через несколько часов. Для таких анестетиков жировая ткань играет роль обширного депо, которое медленно заполняется из-за плохого кровоснабжения. Примером может быть галотан, парциальное давление которого в альвеолярном воздухе очень медленно становится равным парциальному давлению во вдыхаемой смеси (рис. 14.5).

'''Фармакокинетика'''. Галотан характеризуется относительно высоким коэффициентом распределения кровь/газовая смесь и очень высоким коэффициентом распределения жировая ткань/кровь (табл. 14.1). В связи с этим анестезия при использовании галотана наступает сравнительно медленно, а его парциальное давление в альвеолярном воздухе остается ниже, чем во вдыхаемой смеси, в течение многих часов. Поскольку галотан растворим в жировой и других тканях, он накапливается при длительном введении. Таким образом, чем продолжительнее анестезия, тем медленнее восстанавливается сознание (Stoeltingand Eger, 1969).

Приблизительно 60—80% галотана выводится в неизмененном виде легкими в течение суток после введения. Значительная часть оставшегося галотана метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Основной метаболит галотана — трифторуксусная кислота — образуется путем отщепления ионов брома и хлора (Gruenke et al., 1988). Трифторуксусную кислоту, а также бром и хлор можно обнаружить в моче. Промежуточный продукт окислительного метаболизма галотана трифторацетилхлорид может модифицировать некоторые белки печени с образованием трифторацетилированных производных. Иммунная реакция на эти измененные белки может быть причиной редких случаев вызванного галотаном молниеносного некроза печени (Kenna et al., 1988). Приблизительно 1% галотана подвергается восстановительным реакциям, причем это происходит в основном при гипоксии (Van Dyke et al., 1988).

'''Применение'''. Галотан стали применять в 1956 г. Он был первым галогензамещенным ингаляционным анестетиком, который стали использовать в клинической практике. Галотан — сильный анестетик, обычно применяемый для поддержания анестезии. Он не обладает едким запахом, поэтому хорошо переносится и как средство для вводной ингаляционной анестезии. С этой целью его чаще используют у детей, когда установка венозного катетера затруднена. Анестезия наступает при концентрации галотана в альвеолярном воздухе 0,7—1%; при комбинации галотана с закисью азота анестезия развивается при значительно меньшей концентрации. В США в последнее десятилетие галотан стали использовать реже, поскольку появились новые ингаляционные анестетики, характеризующиеся лучшей фармакокинетикой и меньшими побочными эффектами. Галотан по-прежнему широко применяется у детей, так как он хорошо переносится при вводной анестезии и реже, чем у взрослых, вызывает тяжелые побочные эффекты. Галотан дешев, поэтому продолжает часто использоваться в развивающихся странах.

'''Побочные эффекты'''. '''Сердечно-сосудистая система'''. Самый частый побочный эффект галотана — дозозависимое снижение АД: при концентрации галотана в альвеолярном воздухе, равной 1 МАК, среднее АД снижается на 20—25%. Это объясняется прежде всего прямым отрицательным инотропным влиянием, приводящим к уменьшению сердечного выброса (рис. 14.6). Полагают, что этот эффект обусловлен подавлением медленного кальциевого тока (Lynch, 1997). Артериальная гипотония обычно сочетается с брадикардией или нормальной ЧСС. Отсутствие компенсаторного повышения ЧСС (и сократимости) при падении АД объясняют угнетением эфферентной части барорефлекса. Увеличить ЧСС во время анестезии галотаном можно введением катехоламинов или стимуляцией симпатоадреналовой системы. Артериальная гипотония и брадикардия обычно исчезают через несколько часов постоянного введения галотана. Полагают, что это обусловлено нарастающей стимуляцией симпатоадреналовой системы (Egeret al., 1970).

Галотан не вызывает существенных изменений ОПСС. Тем не менее он изменяет сопротивление и ауторегуляторные реакции отдельных сосудистых бассейнов, что ведет к перераспределению кровотока. Сосуды кожи и головного мозга расширяются, и в результате мозговой и кожный кровоток возрастают. С другой стороны, галотан нарушает ауторегуляцию мозгового и почечного кровотока, а также кровотока в органах брюшной полости. На фоне сниженного АД это приводит к ухудшению кровоснабжения соответствующих органов. Ауторегуляция коронарного кровообращения меняется мало. Наконец, галотан подавляет гипоксическую легочную вазоконст-рикцию, что приводит к повышению перфузии плохо вентилируемых участков легких и росту РО2.

'''Дыхательная система'''. Дыхание на фоне галотана становится частым и поверхностным. В результате снижается альвеолярная вентиляция, а РаС02 при концентрации галотана в 1 МАК повышается с 40 до 50 мм рт. ст. и выше (рис. 14.7). Повышение РаС02 не приводит к компенсаторному увеличению вентиляции, поскольку галотан вызывает дозозависимое подавление вентиляторной реакции на гиперкапнию (Knill and Gelb, 1978). Этот эффект, по-видимому, обусловлен тормозным действием на центральные хеморецепторы. Кроме того, галотан угнетает и ответ на активацию периферических хеморецепторов, реагирующих на гипоксемию. Таким образом, во время анестезии галотаном не наблюдается ни гемодинамической (тахикардия, повышение АД), ни вентиляторной реакции на гипоксемию, и поэтому рекомендуется следить за оксигенацией артериальной крови. Галотан — эффективный прямой бронходилататор (Yamakage, 1992), поэтому его используют при астматическом статусе, когда другие средства не помогают (Gold and Helrich, 1970). ЦНС. Галотан расширяет церебральные сосуды и в большинстве случаев увеличивает мозговой кровоток. В результате при внутричерепных объемных образованиях, отеке головного мозга или внутричерепной гипертензии может повышаться внутричерепное давление. В связи с этим галотан относительно противопоказан при подозрении на повышение внутричерепного давления. Кроме того, галотан ослабляет ауторегуляцию мозгового кровотока, поэтому при значительном снижении АД кровоснабжение головного мозга может уменьшаться. Однако галотан снижает и потребность мозга в кислороде, и поэтому умеренное снижение мозгового кровотока обычно хорошо переносится.

'''Мышцы'''. Благодаря центральному действию галотан вызывает некоторое мышечное расслабление. Кроме того, онусиливает действие недеполяризующих [[Миорелаксанты|миорелаксантов]] (гл. 9), увеличивая как силу, так и продолжительность их действия. У предрасположенных лиц галотан может провоцировать злокачественную гипертермию — смертельно опасное состояние, характеризующееся выраженной мышечной ригидностью, быстрым развитием гипертермии и значительным повышением основного обмена. При первых признаках злокачественной гипертермии прекращают введение галотана и назначают дантролен.