=== Патогенез ===

Как уже говорилось, болезнь Паркинсона обусловлена гибелью дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, посылающих импульсацию к стриатуму (хвостатому ядру и скорлупе). Первыми шагами к изучению патогенеза этой болезни явились классические нейрохимические исследования 1950— 1960-х гг. Было показано, что при болезни Паркинсона содержание [[дофамин]]а в стриатуме уменьшается более чем на 80% и одновременно снижается число нейронов черной субстанции. Было высказано предположение, что компенсировать гибель этих нейронов можно возмещением дофамина (Cotzias et al., 1969; Homykiewicz, 1973). Эти наблюдения послужили толчком к активному изучению метаболизма и физиологических функций дофамина, в том числе того, каким образом его дефицит приводит к проявлениям болезни Паркинсона. Так появилась модель организации стриопаллидарной системы, которая в настоящее время признается неполной, но все еще не утратила своего значения.

==== Синтез, высвобождение и распад дофамина ====

Дофамин относится к катехоламинам и синтезируется в окончаниях дофаминергических нейронов из тирозина, который путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер. Лимитирующей и регулирующей реакцией синтеза дофамина является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы (тирозин-3-монооксигеназы), содержащейся во всех катехоламинергических нейронах. Затем ДОФА при помощи декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы) быстро превращается в дофамин, и тот транспортируется белком-переносчиком в синаптические пузырьки дофаминергических нервных окончаний (резерпин подавляет этот процесс, истощая запасы дофамина). Деполяризация пресинаптического окончания приводит к поступлению в него Са2+, тем самым запуская экзоцитоз синаптических пузырьков — в результате дофамин выделяется в синаптическую шель. Далее он частично подвергается обратному захвату посредством мембранного белка-переносчика (этот процесс подавляет, в частности, кокаин). Оставшийся дофамин разрушается МАО с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты, из которой под действием КОМТ образуется гомовани-линовая кислота (З-метокси-4-гидроксифенилуксусная кислота) — основной метаболит дофамина у человека (рис. 22.4) (Cooper etal., 1996).

==== Дофаминовые рецепторы ====

Существуют несколько типов дофаминовых рецепторов (рис. 22.5). При помощи фармакологических методов в головном мозге млекопитающих были выделены два типа: D,-рецепторы (стимулируют синтез цАМФ) и D2-pe-цепторы (подавляют синтез цАМФ, снижают вероятность открывания потенциалзависимых кальциевых каналов, вызывают открывание хемочувствительных калиевых каналов). Однако методы молекулярной генетики показали, что в действительности типов дофаминовых рецепторов гораздо больше — на сегодня их выделяют пять (Jarvie and Caron, 1993; гл. 12). Дофаминовые рецепторы разных типов в некоторой степени сходны между собой — так, все они имеют семь а-спиральных трансмембранных доменов, как и другие члены большого суперсемейства рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 2), к которому относятся также β-адренорецепторы, рецепторы обонятельных клеток, фоторецепторный белок родопсин.

==== Стриопаллидарная система ====

Как уже говорилось, множество работ было посвящено роли снижения дофаминергической посылки к нейронам стриатума в проявлениях болезни Паркинсона (Albin et al., 1989; Mink and Thach, 1993; Wich-mann and DeLong, 1993). Главной функцией стриопаллидарной системы можно считать коррекцию команд, поступающих от коры головного мозга к спинальным мотонейронам. Входной отдел стриопаллидарной системы — это стриатум. Он получает возбуждающие глутаматергические входы от многих зон коры, а большинство его нейронов, в свою очередь, посылают волокна к другим структурам стриопаллидарной системы. Эти нейроны объединяются посредством немногочисленных, но играющих важную роль вставочных нейронов (они не посылают волокон за пределы стриатума). Медиаторами вставочных нейронов являются ацетилхолин и нейропептиды. Выходными отделами стриопаллидарной системы служат сетчатая часть черной субстанции и медиальный бледный шар. От них идут тормозные ГАМКергические волокна к вентролатеральному и вентральному переднему ядрам таламуса, а те, в свою очередь, оказывают возбуждающие влияния на кору. Стриатум управляет выходными отделами через прямой и непрямой пути. Прямой путь идет непосредственно к выходным отделам и образован ГАМКергическими волокнами; следовательно, активация прямого пути приводит к растормаживанию возбуждающих влияний таламуса на кору. Непрямой путь представлен тремя звеньями: от стриатума к латеральному бледному шару, от латерального бледного шара — к субталамическому ядру и от субталамического ядра — к сетчатой части черной субстанции и медиальному бледному шару. Первые два звена образованы тормозными ГАМКергическими волокнами, а третье представлено возбуждающими глутаматергическими волокнами; следовательно, активация непрямого пути приводит к ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору.

[[Image:Gud_22_7.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.7. Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона.]]

Развитие паркинсонизма при гибели дофаминергических нейронов объясняется разным влиянием дофамина на прямой и непрямой пути (рис. 22.7). Дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции посылают волокна ко всем нейронам стриатума, однако на разных нейронах имеются разные типы дофаминовых рецепторов. Нейроны, от которых начинается прямой путь, несут в основном возбуждающие D1-рецепторы, а дающие начало непрямому пути — тормозные D2-peцепторы. Таким образом, выделение дофамина приводит к активации прямого пути и торможению непрямого пути, а его дефицит, наблюдаемый при болезни Паркинсона, — к противоположным изменениям. В результате резко усиливаются тормозные влияния сетчатой части черной субстанции и медиального бледного шара на таламус, а значит, снижаются возбуждающие влияния таламуса на моторную кору.