1382
правки
Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Изменения
Нет описания правки
Таблица 7.2 [[Противоопухолевые препараты (средства)|Противоопухолевые препараты]]
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
<tr><td>
<p>'''Препараты, взаимодействующие с ДНК'''</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Прямое действие </p>
<p>Меркаптопурин, тиогуанин, флударабин, кладрибин, пентостатин Гидроксимочевина</p></td></tr>
<tr><td>
<p>'''Препараты, взаимодействующие с тубулином'''</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Деполимеризующие агенты: винкристин сульфат, винбластин сульфат, винорелбин, эстрамустин фосфат </p>
<p>[[Гормональные противоопухолевые средства|Гормоны]]</p></td></tr>
<tr><td>
<p>[[Эстрогены]]: диэтилстильбэстрол, эстрадиол </p><p>[[Антиэстрогены]]: [[тамоксифен]]</p><p>[[Ингибиторы ароматазы]]: анастрозол, летрозол, аминоглутетимид, тестолактон</p><p>Частичные агонисты [[гонадотропин]]-рилизинг гормона: лейпролид, гозерелин Антиандрогены: бикалутамид, флутамид </p>
<p>Прогестины: медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат </p>
<p>[[Андроген|Андрогены]]</p></td></tr>
<tr><td>
<p>'''Разные препараты'''</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Интерфероны</p>
<p>Аспарагиназа</p>
<p>Митотан</p>
<p>'''Ингибиторы фосфотирозинкиназы'''</p></td></tr>
<tr><td>
<p>'''Радиофармацевтические препараты'''</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Йодид натрия (Nal), 131I</p>
<p>Нитрат стронция, <sup>89</sup>Sr</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота.</p></td></tr>
</table>
=== Алкилирующие препараты ===
Пауль Эрлих в 1898 г. разработал первый [[Противоопухолевые препараты (средства)|противоопухолевый препарат ]] — метилнитрозомочевину. Во время войны 1914-1918 гг. в качестве кожно-нарывного отравляющего вещества на Западном фронте был использован иприт. Попадая на кожу, он вызывал тяжелые кожные поражения, а при вдыхании — отек легких. В США в 1943 г. было получено производное иприта — азотиприт (мехлорэтамин). Когда случайно было обнаружено, что при воздействии на организм он вызывал лимфопению, этот агент стали использовать для лечения пациентов со злокачественными лимфопролиферативными расстройствами; в результате наступало частичное или полное выздоровление, хотя и временное.
Мехлорэтамин, мелфалан, циклофосфамид, хлорамбуцил и ифосфамид получили широкое клиническое применение. Реже использовали азиридины: тиофосфамид, эпоксиды (дибромодульцитал) и алкилалкансульфонаты, в частности бусульфан. Препараты нитрозомочевины кармустин, ломустин и семустин обладают выраженными липофильными свойствами и легко проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому их используют для лечения опухолей головного мозга.
=== Механизм действия алкилирующих препаратов ===
[[Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени)|Молекулярный]] [[Механизмы действия лекарственных средств|механизм действия ]] [[Алкилирующие средства|алкилирующих препаратов ]] заключается в алкилировании ДНК злокачественных клеток с нуклеофильным замещением. Все алкилирующие вещества образуют ковалентные связи между алкильными (насыщенными атомами углерода) группами и клеточными молекулами и дают реактивные электрофильные метаболиты, которые связываются с нуклеофильными веществами, такими как ДНК (рис. 7.11, 7.12).[[Image:Ph_7_11.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.11]]''Рис. 7.11 Образование реакционно-способного иона карбония (б) из аякияирующего агента, например азотиприта (а), и промежуточное нуклеофильное замещение (SN,) азота гуанина (в, г). Образующийся аддукт может вызвать гидролиз основания и формирование апуринового участка, приводя к изменению образования пары оснований в результате таутомериза-ции с возникновением мутации. Второй аддукт может связаться с другим основанием и сформировать ковалентную связь. Эта реакция требует SN) и зависит только от концентрации препарата.''[[Image:Ph_7_12.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.12]]''Рис. 7.12 Реакция нуклеофильного замещения (SNZ) цисплатина с гуаниновым нуклеотидом после гидратации. Цисплатин (а) теряет С1~ и связывается с водой (б); затем группа ОН2 связывается с богатой электронами молекулой азота и замещается с образованием ковалентной связи (в). Поскольку цисплатин является бифункциональным агентом, может образоваться перекрестная связь, и, поскольку скорость реакции зависит и от концентрации цисплатина, и от нейтрофила (г), это кинетическая реакция SN2. Pt (II) — платина.''
'''Мехлорэтамин ''' представляет собой пролекарство. Расщепление вещества происходит спонтанно при физиологическом pH, и ионы хлорэтилдиазония или карбония алкилируют ДНК или белки. Молекулярный механизм действия состоит в алкилировании ДНК опухолевых клеток с нуклеофильным замещением (SN1 или SN2), преимущественно 7N-гуанина, 6О-гуанина и ЗN-цитозина (см. рис. 7.11, 7.12).
Субстраты алкилирования распространены повсюду и включают белки (ферменты, клеточные мембраны) и нуклеотиды; их алкилирование в нормальных клетках объясняет возникновение побочных эффектов. Все атомы О и N пуринов и пиримидинов представляют собой преимущественные субстраты, такие как 6О-гуанин, 7N-гуанин, ЗN-цитозин, ЗN-тимидин и 1N-аденин.
Проникновение алкилирующих агентов в опухолевые и нормальные клетки осуществляется путем активного транспорта посредством физиологических транспортеров (азотиприты) или пассивным путем (нитрозомочевина). Так, мехлорэтамин использует нормальный транспортер холина, мелфалан — нормальный транспортер L-глутамина, а цисплатин — нормальный транспортер метионина.
'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. Алкилирующие вещества, за исключением циклофосфамида, имеют очень короткий Т1/2 в плазме. Клиренс совершается быстро в результате спонтанного распада (мехлорэтамин), гидролиза и метаболизма (циклофосфамид). T1/2 мехлорэтамина составляет 10 мин. Уровень мелфалана в крови при пероральном приеме лекарства варьирует вследствие плохой абсорбции (= 30%), а при в/в введении Т1/2 равен 1,8 час. Хлорамбуцил после приема внутрь абсорбируется хорошо (50%), его Т1/2 составляет 1,5-3 час. В целом уровень алкилирующих веществ в организме не изменяется даже при значительном нарушении функции печени и почек.
Из числа алкилирующих агентов наиболее широко используют '''циклофосфамид'''. Его T1/2 в плазме более продолжителен, чем у любого алкилирующего агента, за исключением близкородственного ифосфамида. Побочный эффект при использовании этих лекарственных препаратов (миелосупрессия) кратковременный, предсказуемый и некумулятивный. Доступны препараты как для в/в, так и для перорального применения (100% биодоступность). Пик концентрации циклофосфамида в сыворотке является дозозависимым (500 нМ после введения 60 мг/кг).
Циклофосфамид представляет собой пролекарство, требующее для превращения в активный 4-гидроксициклофосфамид окисления в печени системой CYP450 микросом. Вслед за этим происходит спонтанное обратимое образование альдо-фосфамида альдофосфамида в крови, а затем реакция с образованием фосфорамид-иприта фосфорамидиприта — активной алкилирующей формы препарата. Эта реакция протекает в крови и клетках опухоли. Из всех метаболитов циклофосфамида 4-гидроксициклофосфамид обладает самым высоким терапевтическим индексом. Родительское (исходное) вещество имеет Т1/2 в сыворотке, равный 3-10 час, тогда как фармакодинамический Т1/2 его алкилирующей активности составляет 8 час. Вещества, индуцирующие ферменты CYP450 (включая сам циклофосфамид), могут усиливать как активацию, так и инактивацию циклофосфамида, причем влияние на уровень в сыворотке непредсказуемо.
Т1/2 ифосфамида в сыворотке равен 15 час; эта величина больше, чем у циклофосфамида, и повышается при увеличении дозы (4-5 г/м2). Стерические препятствия при гидроксилировании боковых хлор-этильных цепей играют клинически важную роль для активации (кольцевое гидроксилирование) ифосфамида.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Дозозависимый побочный эффект всех алкилирующих агентов — миелосупрессия (снижение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Часто возникают тошнота и рвота, а также тератогенез и атрофия гонад, хотя в последнем случае эффект варьирует в зависимости от типа лекарства, лечения, схемы применения и пути введения. С лечением сопряжен также основной риск развития лейкозов и канцерогенеза. Другие побочные эффекты:
*[[Алопеция (облысение)|алопеция ]] при использовании циклофосфамида;
*интерстициальный пневмонит, вызываемый нитрозомочевиной и бусульфаном;
=== Дакарбазин ===
'''Дакарбазин ''' — пролекарство, которое метаболизируется в печени с высвобождением ионов метилдиазония — активного алкилирующего продукта. Он плохо проникает в спинномозговую жидкость, поэтому непригоден для лечения опухолей ЦНС. Основные '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' препарата — тошнота и рвота. P-T1/2 составляет 40 мин, абсорбция при приеме внутрь варьирует. 50% вещества экскретируется с мочой, и может оказаться необходимым изменение дозировки, если у пациентов имеет место недостаточность печени или почек.
=== Алтретамин ===
'''Алтретамин (гексаметилмеламин) ''' — пролекарство, которое активируется в печени. Его принимают только перорально, хотя величина абсорбции варьирует. Концентрация достигает пика через 0,5-1 час после приема с двумя Т1/2: 0,5 час и 5-10 час. Высокий процент вещества связывается с белками. Основные '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' — тошнота и рвота, миелосупрессия возникает у 50% пациентов. Неврологические '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''', включая изменения настроения и парестезии, могут возникнуть через 1-3 мес после лечения.
=== Темозоломид ===
'''Темозоломид ''' представляет собой препарат, подвергающийся быстрому неферментативному превращению при физиологическом pH в реакционноспособный компонент MTIC, оказывающий цитотоксическое действие в результате алкилирования ДНК. Алкилирование, индуцированное MTIC, заключается первично в метилировании в позициях 60 и 7N остатков гуанина. Темозоломид применяют перорально для лечения опухолей мозга. Наиболее частые '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' — тошнота, рвота, головная боль и утомление.
== Соединения платины ==
=== Цисплатин ===
'''Цисплатин ''' (цис-дихлордиаминоплатина II) для своей активации требует замещения С1" водой (гидратирование) (см. рис. 7.12). Активация протекает медленно (2,5 час), и единственным цитотоксическим, терапевтически активным агентом является цис-энантиомер.
'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. Цисплатин связывается с гуанином в ДНК и РНК, и это взаимодействие стабилизируют водородные связи. На молекулярном уровне происходит раскручивание и укорочение спирали ДНК. Хотя возникают ISC (10% всех аддуктов), клеточный механизм действия — клеточная инактивация — обусловлен преимущественно образованием внутрицепочечных связей (75-80%). Существует соотношение между числом перекрестных связей, способностью репарировать перекрестное связывание и цитотоксичностью.
=== Карбоплатин ===
'''Карбоплатин ''' представляет собой аналог цисплатина с тем же самым механизмом действия. Разработка препарата имела целью получить менее нефротоксичное лекарство с меньшей вероятностью возникновения тошноты. Внутриклеточный ДНК-аддукт идентичен таковому, образуемому цисплатином. Подобно цисплатину, карбоплатин не метаболизируется и экскретируется почками. Данные по клиренсу креатинина дают возможность дозирования на основе площади под кривой зависимости концентрации от времени выведения (общая лекарственная экспозиция), а не по расчету в мг/м2. Т1/2 карбоплатина сходен с цисплатином. Карбоплатин также обладает миелосупрессивными свойствами.
=== Оксалиплатин ===
'''Оксалиплатин ''' подвергается неферментативному превращению в жидкостях организма с образованием активных производных в результате замещения лабильного оксалатного компонента. Образуется несколько короткоживущих реакционно-способных агентов, включая моноагус- и диагусплатину, которые затем ковалентно связываются с ДНК. Формируются как меж-, так и внутрицепочечные связи в ДНК между двумя прилежащими или разделенными вставочным нуклеотидом остатками гуанина в позиции N7. Эти перекрестные связи ингибируют репликацию и транскрипцию ДНК независимо от стадии клеточного цикла. оксалиплатина в сыворотке составляет 391 час. Сообщается, что наиболее частыми побочными эффектами являются периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость, нейтропения, тошнота, рвота и диарея.
== Лекарства, повреждающие днк ДНК опосредованно ==
=== Антрациклины ===
=== Идарубицин ===
'''Идарубицин ''' эффективен при лечении острого лейкоза и рака молочной железы. '''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ''' и '''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ''' к нему такие же, как у доксорубицина, а оральная биодоступность лекарства составляет 30%. Эффективность зависит от метаболизма идарубицина с образованием активного метаболита 13-эпирубицинола.
Идарубицин менее кардиотоксичен, чем доксорубицин.
=== Вальрубицин и эпирубицин ===
'''Вальрубицин ''' и '''эпирубицин ''' представляют собой два новых антрациклина. Вальрубицин легко проникает в клетки и останавливает клеточный цикл на стадии G2. Он не связывается с ДНК, однако некоторые из внутриклеточных метаболитов вальрубицина интерферируют с ДНК-топоизомеразой II. Эпирубицин в дополнение к действию на топоизомеразу II (посредством образования комплекса с ДНК путем включения плоского кольца между парами нуклеотидных оснований) ингибирует активность ДНК-хеликазы, препятствуя ферментативному разделению двухцепочечной ДНК и тем самым нарушая репликацию и транскрипцию. Эпирубицин участвует также в реакциях окисления-восстановления, образуя цитотоксические свободные радикалы.
=== Митоксантрон ===
'''Митоксантрон ''' относится к антрацендионам и обладает меньшей кардиотоксичностью по сравнению с антрациклинами. Его молекулярный '''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ''' состоит во взаимодействии с Top II и ДНК, в результате происходит разрыв цепей ДНК. Митоксантрон не образует свободных радикалов. Механизмы резистентности к этому лекарству те же, что и для доксорубицина.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' митоксантрона: внесосудистые поражения тканей, алопеция и тошнота, а также дозолимитирующая миелосупрессия. В целом профиль побочных эффектов гораздо более благоприятен по сравнению с антрациклинами, особенно в отношении кардиотоксичности. Однако кардиотоксичность обнаруживается у пациентов, которых ранее лечили доксорубицином. Это осложнение встречается менее часто, но если оно возникает, то протекает так же тяжело, как и в случае применения антрациклинов.
== Препараты, действующие на топоизомеразы ==
'''Топоизомеразы I и II ''' представляют собой нуклеарные ферменты, которые расщепляют одну (Top I) или две (Top II) цепи ДНК, давая возможность перехода ДНК в раскрученное состояние, облегчая торзионный стресс и разъединение переплетенных сегментов ДНК (только Top II). Top I и/или Top II необходимы для репликации ДНК и транскрипции РНК. Top II необходима для завершения митоза. Она играет ключевую роль в создании третичной структуры хроматина. Преобладающая изоформа Тор Нос имеет самое тесное отношение к регуляции клеточного цикла (ее содержание повышается в S-фазе и возрастает далее в М-фазе). Содержание Тор На и особенно Top I может увеличиваться в неопластических клетках независимо от повышения пролиферации.
Топоизомеразы формируют ковалентное соединение с ДНК через тирозиновую сложноэфирную связь. Лекарства, активные в отношении топоизомеразы, стабилизируют этот короткоживущий метаболит, предотвращая повторное лигирование ДНК-цепей. Точный молекулярный механизм цитотоксичности неизвестен, поскольку ингибиция фермента полностью обратима. Возможные механизмы действия этих веществ:
*несоответствующая рекомбинация связанных с топоизомеразой цепей ДНК (сестринские хрома-тидные обмены, SCE);
*апоптоз вследствие отсутствия репликации ДНК или разрыва неспаренных цепей ДНК и/или снижения уровня MPF (фактора ускорения митоза), представляющего собой комплекс двух белков — циклина и cdc2 (см. рис. 7.3), фосфокиназы, которая фосфорилирует другие белки, регулируя переход в митоз.
=== Этопозид и тенипозид ===
'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. Молекулярный механизм действия эпиподофиллотоксинов состоит в кратковременной стабилизации расщепляемого комплекса, состоящего из Top II и ДНК, образование которого обратимо после отмены лекарства (рис. 7.13). Top II представляет собой необходимый посредник, поскольку лекарства не взаимодействуют прямо с ДНК. Хотя механизм цитотоксичности неясен, существует линейная зависимость между концентрацией лекарства, разрывами двухцепочечной ДНК и цитотоксичностью, приводящей к клеточной гибели.
[[Image:Ph_7_13.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.13]]
''Рис. 7.13 Места действия камптотецина, этопозида и доксорубицина. Эти вещества стабилизируют преходящее в обычных условиях расщепление реплицирующейся ДНК, вызываемое топоизомеразой I (Top I) и/или топоизомеразой II (Top II), приводящее к разрыву двухцепочечной ДНК при взаимодействии с аппаратом репликации ДНК — ДНК-полимеразой а (опережающая цепь 5'-30 и полимеразой d (отстающая цепь (Pol).''
'''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ'''. Повышенный уровень P-GP170 и амплификация/сверхэкспрессия гена mdr с усиленным оттоком лекарства из клеток, повышенная способность репарировать разрывы цепи ДНК, сниженный уровень Top II (вместе с параллельным увеличением содержания Top I) и измененные (мутантные) ферменты топоизомеразы И, способные религировать разделившиеся цепи ДНК, несмотря на присутствие лекарства, — все это создает '''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ''' к лекарству.
=== Камптотецин и производные ===
[[Image:Ph_7_14.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.14]]
''Рис. 7.14 Химическая структура камптотецина, действующего на топоизомеразу I. Лактоновое кольцо Е должно быть интактным для взаимодействия с топоизомеразой I. Замещения в С-7, С-9 и С-10 повышают водорастворимость. После замещения в С-10 молекулы иринотекана (ОН) образуется метаболит SN-38, который в 200 раз более активен, чем родительское вещество.''
'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. Камптотецин (рис. 7.14) представляет собой алкалоид, полученный из древесины китайского дерева Camptotheca accuminata. Впервые его клинические испытания были проведены в 1970-х гг., однако он не получил практического применения из-за отсутствия клинического эффекта и возникновения у пациентов тяжелого геморрагического цистита. Интерес к этому препарату вновь возник через 15 лет, когда было обнаружено, что молекулярной мишенью для камптотецина служит Top I, экспрессированная на высоком уровне в неопластических тканях. Все ингибиторы Top I имеют интактное лактовое кольцо Е (см. рис. 7.14). Гидролиз лактона с образованием карбоксилатного производного инактивирует лекарство. В настоящее время многие аналоги камптотецина проходят клинические испытания. Как вещества, специфичные в отношении S-фазы, камптотецины должны присутствовать в клетке длительный период.
*активность по отношению ко многим видам эпителиально-клеточных опухолей;
=== Блеомицин ===
'''Блеомицины ''' составляют семейство сложных гликопептидов, выделенных из Streptomyces, которые авидно хелатируют металлы. Блеомицин А2 является основным блеомицином, используемым в клинике для лечения болезни Ходжкина, рака яичка, шейки матки, головы и шеи. Его включение в схему химиотерапии термином приводит к повышению частоты излечения.
'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. Все активные блеомицины связывают восстановленное железо (Fe2+). Комплекс препарат-Fе ответствен за возникновение одно- и двухцепочечных разрывов ДНК с возникновением хромосомных аберрацией — гэпов ДНК, делеций и фрагментов. Причиной является образование свободных радикалов из комплексов Fe2+-блеомицин-кислород, которые вклиниваются между цепями ДНК. Включение лекарства в ДНК — это инициальный этап, предшествующий окислению Fe2+ и образованию радикалов O2 или ОН. Расщепление ДНК происходит после сборки включенного комплекса блеомицина при обязательном присутствии кислорода.
=== Дактиномицин ===
'''Дактиномицин ''' (актиномицин D) обладает значительной противоопухолевой активностью в отношении таких опухолей, как опухоль Вилмса, опухоль Эвинга, нейробластома, рабдомиосаркома и хориокарцинома.
'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. Дактиномицин построен из двух симметричных полипептидных цепей, присоединенных к феноксазоновому кольцу. Молекулярный '''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ''' состоит во включении этого кольца в ДНК перпендикулярно ее длинной оси, тогда как пептидные цепи располагаются в небольшой выемке. Это приводит к ингибиции синтеза РНК и белков в результате подавления элонгации цепи. Дактиномицин проникает в клетки путем пассивной диффузии. '''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ''' к нему ассоциирована с повышенной экспрессией P-GP/mdr.
=== Митомицин С ===
'''Митомицин С ''' весьма привлекателен теоретически, т.к. он обладает избирательной токсичностью по отношению к гипоксическим клеткам, а гипоксия является главным признаком солидных опухолей. Митомицин С получил широкое распространение, однако ограниченное клиническое применение в лечении широкого спектра солидных опухолей, включая опухоли ЖКТ, молочной железы, легких, головы, шеи и мочевого пузыря, а также гинекологических опухолей. Он действует синергично с 5-фторурацилом и радиотерапией. Первоначальные испытания митомицина С дали неутешительные результаты вследствие его кумулятивной токсичности для костного мозга, легких и почек. Однако его можно использовать в сочетании с другими лекарствами, применяя прерывистую схему дозировок, снижающую тяжесть побочных эффектов.
'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. '''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ''' Механизм действия митомицина С зависит от его биоредуктивного алкилирования в анаэробных условиях, т.к. это необходимо для восстановления хиноновых участков и образования нестабильных промежуточных продуктов, реагирующих монофункционально с гуанином в позиции 2N. Таким образом, митомицин С представляет собой пролекарство. Около 10% аддуктов могут формировать ISC. Образование свободных радикалов при аэробных условиях (вторая причина пролекарственной активности) может приводить к разрывам одноцепочечной ДНК злокачественных клеток или быть следствием безуспешной репарации алкилирования.
'''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ'''. Механизмы резистентности к митомицину С:
== Антиметаболиты ==
Аметоптерин, аналог [[Фолиевая кислота|фолиевой кислоты]], применяют с 1948 г., когда было впервые показано, что антагонисты фолатов могут индуцировать полную (хотя и преходящую) ремиссию острого лейкоза у детей. Сидни Фарбер из детской клиники Бостона обнаружил мегалобластные изменения в костном мозге детей с лейкозом и предположил, что усиленное истощение запасов фолатов способно остановить пролиферацию лейкозных клеток. Это пример рационального выбора мишени при противоопухолевой терапии в отличие от эмпирического (однако неоценимого) подхода, свойственного применению алкилирующих препаратов.
'''Читайте также''': [[Антиметаболиты]]
=== Метотрексат ===
Метотрексат активно транспортируется посредством системы 5N-метилтетрагидрофолиевой кислоты (восстановленные фолаты) через клеточные мембраны в цитоплазму, где он связывается с дигидрофолатами и инактивирует их. Свободный метотрексат конкурирует с повышенной концентрацией дигидрофолатов (вследствие снижения тимидилатсинтазной активности), ингибируя дигидрофолатредуктазу, что приводит к снижению доступности тимидилатсинтазы.
Метотрексат действует также на синтез пуринов, где 10-формилдигидрофолат служит необходимым кофактором на двух этапах синтеза пуринов de novo. Необходимая для подавления синтеза пиримидинов внутриклеточная концентрация метотрексата составляет 1 X 10-8 М, тогда как для ингибиции синтеза пуринов — 1 X 10'7 М. В целом цитотоксичность метотрексата прямо пропорциональна длительности экспозиции, хотя повышение концентрации может преодолеть '''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ''' резистентность и повысить цитотоксичность.
'''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ'''. Существуют множественные механизмы резистентности к метотрексату:
'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. Метотрексат хорошо абсорбируется при пероральном приеме, однако степень абсорбции варьирует. Недостаточная абсорбция объясняет повышение частоты рецидивов при остром лимфолейкозе у детей. Метотрексат имеет три периода полувыведения в плазме: 5 мин, 2-3 час, 8-10 час. Последние два периода могут быть продолжительнее при нарушении функции почек или накоплении жидкости. Обратное поступление метотрексата в кровь из плеврального выпота или асцита удлиняет срок действия лекарства, что усиливает '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Метотрексат плохо проникает в ЦНС. Соотношение концентраций в плазме и СМЖ равно 31 : 1. Основной механизм метаболизма метотрексата — внутриклеточное превращение в полиглутаматы и 7-гидроксилирование в печени. Неизмененное лекарство элиминируется с мочой. У пациентов с нарушением функции печени дозы метотрексата должны быть снижены пропорционально снижению клиренса креатинина. Специальное внимание необходимо уделить использованию метотрексата у пациентов с выпотом любого типа; у пожилых людей клиренс креатинина при его нормальном уровне в сыворотке может быть сниженным вследствие уменьшения мышечной массы (а не как результат нарушения функции печени).
Высокие дозы метотрексата были использованы для компенсации ограниченного транспорта лекарства в злокачественные клетки. Повышенная внутриклеточная концентрация метотрексата частично преодолевает '''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ'''резистентность, обусловленную повышенной активностью дигидрофолатредуктазы или измененной аффинностью этого фермента к метотрексату. Это повышает внутриклеточное образование полиглутамата, тем самым увеличивая продолжительность действия метотрексата. Однако эффективность высоких доз метотрексата по сравнению с обычными дозами точно не установлена, в результате происходит «спасение» фолатов с применением менее богатого источника фолатов — 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты (лейковорин). Чтобы получить возможность применения высоких доз метотрексата также были использованы тимидин и блокада клеточного цикла 1-аспарагиназа.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Миелосупрессия и мукозит — основные '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' побочные эффекты метотрексата. Поражение ЦНС может быть тяжелым при интратекальном введении метотрексата вместе с облучением и проявляться в виде одного из следующих расстройств:
*химически индуцированный арахноидит, характеризующийся головной болью, лихорадкой и ригидностью затылка, является наиболее частым и остро развивающимся побочным эффектом. Он может быть обусловлен добавками к раствору лекарства (бензойная кислота в стерильной воде);
=== Триметрексат ===
'''Триметрексат ''' — аналог метотрексата, проникающий в клетки путем диффузии, поэтому он активен против мутантных клеток со сниженным транспортом фолатов и с дефицитом полиглутаминирования, резистентных к метотрексату. Триметрексат используют также для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.
== Аналоги пиримидинов ==
=== Фторированные пиримидины (5-фторурацил) ===
[[Image:Ph_7_15.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.15]]
''Рис. 7.15 Химическая структура цитарабина, дезоксицитидина, урацила, тимидииа и 5-фторурацила. Цитарабин и 5-фторурацил, подобно метотрексату, — аналоги нуклеотидов, которые включаются в нормальные клеточные процессы. Однако из-за особенностей своей структуры они становятся не «строительными блоками» для ДНК, а ингибиторами синтеза ДНК. Вследствие сложности биохимических процессов существует множество потенциальных участков, изменение которых может быть причиной возникновения резистентности.''
5-Фторурацил (рис. 7.15) был получен в 1957 г. Чарлзом Гейдельбергером, обнаружившим повышенное включение урацила в крысиные гепатомы. Несмотря на давнее применение в клинике, фторурацил и его аналоги остаются эффективными средствами лечения, а продолжающееся совершенствование схем и дозировок существенно улучшает клинический эффект.
Метотрексат повышает образование 5-фторурацил-трифосфата, что приводит к усилению цитотоксичности. Тимидин ингибирует деградацию 5-фторурацила и тем самым удлиняет его Т1/2-Инфузия тимидинтрифосфата, ингибитора рибонуклеотидредуктазы по механизму обратной связи, повышает включение 5-фторурацилтрифосфата в РНК. Ингибиторы синтеза пуринов de novo, такие как пиразофурин, L-фосфонацетил-1-аланин и аллопуринол, увеличивают образование 5-фторурацилтрифосфата.
[[Image:Ph_7_16.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.15 Химическая структура цитарабина, дезоксицитидина, урацила, тимидииа и 5-фторурацила. Цитарабин и 5-фторурацил, подобно метотрексату, — аналоги нуклеотидов, которые включаются в нормальные клеточные процессы. Однако из-за особенностей своей структуры они становятся не «строительными блоками» для ДНК, а ингибиторами синтеза ДНК. Вследствие сложности биохимических процессов существует множество потенциальных участков, изменение которых может быть причиной возникновения резистентности.16]]''Рис. 7.16 Молекулярный '''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ''' механизм действия 5-фторурацила состоит в ингибиции тимидилатсинтазы. Метотрексат и 5-фто-рурацил фторурацил подавляют синтез тимидина. CH2FH4 — метилентетраги-дрофолат, донор метильной группы для урацила; DHFR — дигидрофолатредуктаза; FH2 — дигидрофолат; РМРК — пирими-динмонофосфаткиназа; PRPP — фосфорибозилпирофосфатаза; TDP — тимидиндифосфат; ТМР — тимидинмонофосфат; UMP — урацилмонофосфат.''
Лейковорин усиливает ингибицию тимидилатсинтазы, которая требует присутствия восстановленных фолатных кофакторов для образования прочного тройного комплекса с 5-фторурацилом. Лейковорин повышает цитотоксичность в отношении нечувствительных к 5-фторурацилу опухолей, стабилизируя тройной комплекс, замедляя обратимость реакции и повышая концентрацию дезокситимидинмоно-фосфата. Лейковорин удваивает эффективность 5-фторурацила при лечении рака толстой кишки и молочной железы. 5-Фторурацил существенно увеличивает выживание при местно прогрессирующем раке прямой кишки и поджелудочной железы.
=== Цитарабин ===
'''Цитарабин ''' (цитозинарабинозид, или ара-С) является нуклеозидным аналогом цитозина. Это пролекарство, требующее фосфорилирования для превращения в активный монофосфат (ара-CMP) и далее в трифосфат (ара-СТР). Молекулярный '''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ''' ара-CMP в итоге состоит в конкуренции ара-СТР с цитозинтрифосфатом за ДНК-полимеразы. Включение ара-СТР в ДНК обусловливает цитотоксический эффект, вызывающий преждевременную терминацию синтеза ДНК-цепи. '''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ''' к цитарабину коррелирует со сниженным образованием и/или удержанием ара-СТР.
'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. Цитарабин дезаминируется в кишечнике, поэтому его нельзя применять перорально. Он активно транспортируется через клеточные мембраны и быстро, поэтапно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой, превращаясь в активный трифосфат. Дезаминирование цитидиндезаминазой инактивирует лекарство. Основной T1/2 в плазме равен 2 час.
=== Гемцитабин ===
'''Гемцитабин ''' (2-2,-дифтордезоксицитидин, dFdC) — аналог цитидина, действующий на злокачественные опухоли поджелудочной железы, яичников, легких и молочной железы, когда цитарабин неактивен. Гемцитабин in vitro против солидных опухолей в 5-8 раз эффективнее цитарабина и сходен с ним в том, что дезаминируется, активируется дезоксицити-динкиназой и подавляет синтез ДНК. Гемцитабин менее эффективно терминирует синтез цепи ДНК по сравнению с цитарабином, но гораздо труднее удаляется после включения в ДНК. Гемцитабин ингибирует также рибонуклеотидредуктазу. Трифосфат dFdC удерживается в клетках гораздо дольше, чем цитарабин, а подавление цитидиндезаминазы по механизму обратной связи предотвращает удаление активированных продуктов. Гемцитабин активен в течение всего клеточного цикла (в отличие от специфичного для S-фазы цитарабина) и действует даже на покоящиеся (не вступившие в клеточный цикл) клетки. Гемцитабин действует синергично с соединениями платины и ионизирующим облучением.
'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. Препарат не связывается с белками в значительной степени, и в ходе кратковременной инфузии (< 1 час) его концентрация в тканях возрастает медленно, однако повышается при продолжающемся введении, указывая на поступление в глубокий компартмент. Клиренс от умеренного до высокого уровня свидетельствует об экстенсивном метаболизме в печени и других тканях. При инфузии в течение 1 час Т1/2 составляет 11-25 мин. По мере удлинения срока инфузий и повторных инъекций эта величина возрастает. Основной метаболит представляет собой дифтордезоксиурацил (91-98%), экскретируемый почками. В случае почечной недостаточности изменять схему применения гемцитабина не требуется. Его основным побочным эффектом является миелосупрессия, в других отношениях пациенты переносят лекарство хорошо.
=== 5-Азацитидин ===
Структурно и функционально '''5-азацитидин ''' является аналогом цитозина. Он нестабилен химически и после фосфорилирования в трифосфат включается в РНК и ДНК, где он спонтанно расщепляется. Гипометилирование цитозина происходит преимущественно в активно транскрибированных районах ДНК. В отличие от цитарабина 5-азацитидин фосфорилируется уридинцитидинкиназой. Он инактивируется цитидиндезаминазой. В настоящее время исследуют способность 5-азацитидина модифицировать экспрессию генов и вызывать терминальную дифференцировку в недифференцированных злокачественных клетках.
=== Гидроксимочевина ===
*6-меркаптопурин ингибирует также взаимопревращение инозината в аденилат и инозината в ксантилат, предшественник гуанилата;
*азатиоприн, широко распространенный иммуносупрессор, является пролекарством 6-меркаптопурина;
*6-тиогуанин, превращаясь в активную форму тиоГМФ, ингибирует глутамин-5-фосфорибозил-пирофосфатаминотрансферазу и дегидрогеназу инозиновой кислоты.
[[Image:Ph_7_17.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.17]]
''Рис. 7.17 Путь синтеза пуриннуклеозидов. 6-Меркаптопурин (6-МП) активируется, превращаясь в трифосфат, который включается в ДНК и РНК или действует на синтез пуринов de novo по механизму отрицательной обратной связи. Метаболизм б-МП осуществляется ксантиноксидазой с превращением б-МП в тиомочевую кислоту (аллопуринол может препятствовать этой реакции, поэтому возможна избыточная токсичность) или посредством метилирования и десульфуризации с образованием б-метилпурина. У 1 из 300 человек отсутствует тиопурин-Б-метилтрансфераза (ТРМТ), в результате обычные клинические дозы б-МП могут давать избыточный токсический эффект. HGPRT — гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансфераза; ДНК-Идезоксирибонуклеиновая кислота; РНК— рибонуклеиновая кислота.''
'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. Метаболизм — основной путь удаления лекарства из организма, клиренс при обычных дозах незначителен. Ситуация коренным образом меняется при в/в введении высоких доз, когда почечный клиренс может достигнуть 20-40%. В случае приема внутрь абсорбируется 50% 6-мер-каптопурина. Т1/ У взрослых составляет ~ 50 мин (20-60 мин), у детей меньше — ~ 20 мин. Метаболизм 6-меркаптопурина осуществляет ксантиноксидаза. Аллопуринол способен препятствовать метаболизму 6-меркаптопурина, что проявляется в побочных эффектах (доза уменьшается до 25%).
'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. Паклитаксел нерастворим в воде и единственный путь его введения — в/в инъекция в виде эмульсии, которая может индуцировать тяжелую анафилактическую реакцию. Характерна его двухфазная элиминация из плазмы с Т1/2 20 мин и 6-8 час. Паклитаксел метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 в неактивные продукты. Это дает возможность взаимодействия с другими лекарствами в организме, имеющими общий метаболический путь CYP.
[[Image:Ph_7_18.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.18]]''Рис. 7.18 Образование полимеров тубулина и процесс миграции тубулина. Полимеры образуются из а- и р-мономеров; процесс миграции тубулина включает элонгацию на (+) конце и укорочение на (-) конце. Алкалоиды барвинка снижают скорость ассоциации на (+) конце и предотвращают полимеризацию а- и p-димеров. Таксаны стабилизируют мультимеры и предотвращают диссоциацию на (-) конце, что ведет к повышенной полимеризации. В обоих случаях влияние на динамическое равновесие оказывается цитотоксическим.''
Таксаны действуют как субстраты для полимеди-каментозного, опосредованного '''РЕЗИСТЕНТНОСТЬ'''ю клеточного оттока. Соответствующие концентрации кремофора сами по себе способны ингибировать насос оттока P-GP/mdr. Изменения тубулина могут снизить или даже предотвратить связывание таксанов или in vitro привести к образованию мутантного тубулина, которому необходим таксан для кинетики нормальной полимеризации.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Анафилактические реакции, вызываемые растворителем кремофором, возникают часто, однако их можно предотвратить, вводя заранее глюкокортикостероиды и антагонисты H1-рецепторов. Главные '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' побочные эффекты паклитаксела — нейтропения и нейропатия, особенно при 24-часовых инфузиях.
Имеются сообщения о взаимодействии с некоторыми антинеопластическими лекарствами. Оно возникает лишь в случае длительных (24-часовых) инфузий. Описана более высокая частота возникновения и тяжесть мукозита, когда доксорубицин используют до паклитаксела, по сравнению с обратной ситуацией — применением паклитаксела перед введением доксорубицина.
== ГОРМОНЫ ==
Первые данные о значении гормонального уровня при лечении опухолей датируются XIX в. В 1896 г. Битсон в Эдинбурге провел двустороннее удаление яичников, чтобы избавить женщину в предмено-паузе предменопаузе от болей, причиняемых метастазами рака молочной железы в костях. В 1952 г. американскому хирургу Хаггинсу и его коллегам удалось решить ту же задачу у женщины в постменопаузе путем двусторонней адреналэктомии. В 1941 г. Хаггинс и Ходжес обнаружили регрессию метастазов рака простаты после двустороннего удаления яичка или введения эстрогена. Эндогенные стероидные гормоны образуются в результате синтеза из холестерола. Их [[Эстрогены - строение, синтез in vivo и '''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ''' описаны в главе 11, действие|эстроген]]а.
В случае рака молочной железы эффективная гормональная терапия зависит от экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR) клетками опухоли. Организм пациентов с ER-положительными опухолями более чем в 5 раз чувствительнее, чем у пациентов с ER-негативными опухолями. Количественный анализ соотношения
Значительное количество данных подкрепляет концепцию, согласно которой существенная доля благоприятного эффекта адъювантной комбинированной химиотерапии рака молочной железы у женщин в предменопаузе обусловлена менопаузой, индуцированной химиотерапией.
'''Читайте также''': [[Гормональные противоопухолевые средства]]
=== Эстроген ===
=== Антиэстрогены ===
Тамоксифен обладает смешанными свойствами антагониста и агониста эстрогенов, т.е. является частичным агонистом. Он блокирует активацию ER эстрогеном и способствует его прочной ассоциации, предотвращая повторную сигнализацию. Это приводит к снижению уровня трансформирующего фактора роста (TGF) а, остановке клеточного цикла в середине G1, снижению клеточной пролиферации, подавлению эффекта инсулиноподобного фактора роста (IGF) 1 и повышению уровня TGF-Р, антипролиферативного белка. Уменьшая пролиферацию эпителия молочной железы, тамоксифен вместе с тем повышает пролиферацию эндометрия, снижает или предотвращает потерю минералов из костей, связанную с отменой эстрогенов, и создает благоприятный профиль холесте-рола в печени у менструирующих женщин.
=== Ингибиторы ароматазы ===
У женщин в постменопаузе в крови персистирует эстроген в результате превращения в эстрон андростенедиона и тестостерона [[тестостерон]]а [[Надпочечники|надпочечников ]] в периферических тканях. Ароматаза — гемсодержащий фермент, гидроксилирующий стероиды в позиции С19. Ароматаза причислена к семейству CYPC19. У женщин в предменопаузе фолликулостимулирующий гормон усиливает ароматазную активность яичников в клетках капсулы (теки), под влиянием лютеинизирующего гормона (LH) уровень субстрата (андростенедиона) в гранулезных клетках возрастает, а уровень эстрадиола повышается при овуляции в 10 раз. В ~ 70% случаев рака молочной железы присутствует повышенный уровень ароматазной активности, возможно, отвечающий за уровень эстрогена, который может быть в 4-5 раз выше в трансформированных клетках по сравнению с не-трансформированными.
Было обнаружено, что аминоглутетимид, полученный первоначально как антиконвульсивное средство, ингибирует 18-гидроксилирование стероидов, отщепление боковых цепей холестерола и вызывает симптомы и признаки глюкокортикостероидной недостаточности. Это наблюдение было положено в основу способа лишения злокачественных клеток молочной железы вторичных источников эстрогенов. Одновременно вводили гидрокортизон. Примерно у 30% пациентов и у 50% ER-положительных пациентов эффективен был аминоглутетимид. Среди пациентов, организм которых реагировал на тамоксифен, у 50% был ответ на аминоглутетимид по сравнению с 25% пациентов, у которых препарат был неэффективен. Основными побочными эффектами были сыпь, лихорадка и летаргия. Поскольку аминоглутетимид ингибирует опосредованное CYP450 гидроксилирование, может иметь место взаимодействие со многими другими лекарствами, включая варфарин и теофиллин. Инициальный Т1/2, равный 12 час, снижается до 7 час через 6 нед лечения вследствие индукции ферментов.
=== Андрогены ===
'''Андрогены ''' применяют для лечения злокачественных опухолей лишь в ограниченной степени. Их активность при раке молочной железы подобна таковой эстрогенов, возможно, по тем же самым механистическим причинам. Вирилизирующее действие и токсичность для печени делают андрогены неподходящими для большинства пациентов, особенно женщин. Флуоксиместерон — наиболее часто применяемый андроген. Даназол применяют в гематологии для лечения апластической анемии и врожденных анемий.
=== Антагонисты андрогенов ===
'''Антагонисты андрогенов ''' играют существенную роль в лечении рака простаты. Флутамид — избирательный антагонист андрогенов, препятствующий образованию активированного рецепторного комплекса андрогенов в клетках-мишенях и тем самым ингибирующий синтез ДНК в простате. Родительское вещество подвергается интенсивному метаболизму в печени. Т1/2 основного печеночного метаболита в плазме составляет 6 час. Флутамид играет определенную роль в предотвращении прилива крови в течение инициального выброса тестостерона, индуцированного частичными антагонистами гонадотропина (см. далее).
Рандомизированные клинические испытания не подтвердили ранее высказанное мнение о благоприятном влиянии флутамида на выживаемость при его сочетанном применении с удалением яичка или вместе с частичными агонистами гонадотропина. Синдром обратной регрессии прогрессирующего роста рака простаты можно наблюдать после отмены флутамида. Механизм этого явления неясен; предполагается гиперреактивность к андрогенам или мутации рецептора андрогена, который использует флутамид в качестве положительного эффектора. Бикалутамид обладает подобной же активностью. Ингибитор стероидов надпочечников аминоглутетимид и кетоконазол оказывают благоприятный эффект при рефрактерных опухолях.
=== Прогестины ===
Механизм противоопухолевого действия '''прогестинов (см. главу И) ''' неясен. Существуют гипотезы прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки, супрессии гонадотропин-рилизинг гормонов (FSH, LH и АСТН), снижения уровня ER и продукции ингибирующих рост факторов, однако ни одна из этих гипотез не обоснована в достаточной степени. По своей терапевтической эффективности прогестины соответствуют или почти соответствуют антиэстрогенам и ингибиторам ароматазы.
Прогестин медроксипрогестерона ацетата используют для лечения рака молочной железы и эндометрия. Обычно его вводят в/м. a-T1/2 составляет 1 час, P-TjT1/2 — 4 час. Лекарство интенсивно метаболизируется в печени; 30-40% экскретируется с мочой в виде метаболитов.
Мегестрола ацетат представляет собой синтетический прогестин. Его принимают внутрь, он интенсивно метаболизируется в печени, однако 60-80% экскретируется с мочой, включая 10-12% исходного вещества. равен 4 час.
=== Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг гормона и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона ===
[[Лютеинизирующий гормон ]] рилизинг гормона (LHRH) стимулирует высвобождение FSH и лютеинизирующего гормона. Его эффекты в норме носят пульсирующий характер (см. главу 11). Клинически используемые агонисты LHRH вводят в виде препаратов, обеспечивающих постоянное высвобождение синтетического пептида, который вызывает понижающую регуляцию рецепторов LHRH и разобщение механизмов передачи сигнала. Это приводит к десенсибилизации по отношению к гонадотропинам, вследствие чего падает уровень тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин. Однако существует резкий инициальный подъем уровня гормонов, прежде чем продукция половых стероидов прекращается. Последующая инволюция чувствительных к гормонам тканей, таких как ткани простаты и молочной железы, ответственна за противоопухолевый эффект.
Оральная биодоступность агонистов LHRH невелика вследствие гидролиза пептидов. Интрана-зальное введение является подходящим способом, но и в этом случаев биодоступность низкая (1-2%). Наиболее распространенные пути введения — п/к или в/м. Нативный LHRH обладает хорошей биодоступностью (75-90%). '''ФАРМАКОКИНЕТИКА''' в плазме варьирует в зависимости от вида препарата, места введения, объема, кровотока, местного протеолиза и образования антител. Клинически используемые препараты представляют собой кополимеры глицидов и эстерифицированных амидов. Они распадаются и постепенно высвобождают активные пептиды в течение 28-80 сут. Активность синтетического гозерелина в 100 раз выше, чем нативного LHRH. а- и β-T1/2 нативного LHRH, введенного п/к, составляют примерно 5 и 40 мин. При п/к введении синтетического лейпролида T1/2 равен 3 час, а гозерелина — 5 час.
=== Глюкокортикостероиды ===
[[Кортикостероиды - показания к применению|Глюкокортикостероидные гормоны ]] используют для лечения опухолей с 1950-х гг. Эти гормоны составляют неотъемлемый компонент куративной терапии при остром лимфобластном лейкозе, неходжкинской лимфоме и болезни Ходжкина. Глюкокортикостероиды играют существенную роль в ограничении некоторых осложнений рака, к которым относятся, в частности, повышение внутричерепного давления или компрессия спинного мозга при неврологических осложнениях, а также боль; они предотвращают аллергические реакции (таксаны) и рвоту. Имеются многочисленные сообщения о том, что глюкокортикостероиды повышают чувство благополучия у пациентов на терминальной стадии рака (см. главу 11).
== Различные агенты, применяемые для лечения злокачественных опухолей ==
=== Интерфероны ===
'''Интерфероны ''' представляют собой семейство белков, обладающих различными химическими, антигенными и биологическими свойствами. Гены, кодирующие IFN-a и IFN-β, локализованы на хромосоме 9; оба белка имеют примерно 30% аминокислотной гомологии и общий рецептор клеточной поверхности. Аллели IFN-a кодируют белки примерно с 90% гомологией аминокислотной последовательности. Ген IFN-y локализован на хромосоме 12, белок имеет минимальную гомологию последовательности при сопоставлении с IFN-a и IFN-β. Рецептор IFN-y имеет уникальную природу. Каждая клетка несет около 2000 рецепторов IFN, и они присутствуют на клетках каждого типа, нормальных и злокачественных.
Механизмы действия IFN на опухоль полностью не выяснены. Возможны следующие механизмы: прямой цитостатический эффект, опосредуемый действием 2-5-олигоаденилатсинтетазы (2-5А-синтетаза, стимулирующая рибонуклеазную активность IFN) на мРНК или рРНК клеток; удлинение клеточного цикла; онкогенная модуляция. Непрямые механизмы иммунной активации, повышающие защитные силы организма, возможно, включают повышение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости и опухолеассоциированных антигенов, экспрессии Fcy, повышение числа молекул межклеточной адгезии (при этом возрастает иммунное распознавание) и увеличение числа и активности иммунных эффекторных клеток (цитотоксических Т-клеток, хелперных Т-клеток, естественных киллерных клеток (NK-клетки) и антигенпрезентирующих клеток). IFN-a обладает антиангиогенным действием на эндотелиальные клетки опухолей, ингибируя основной фактор роста фибробластов.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' IFN: лихорадка, озноб, недомогание, головная боль, утомление, похудание, анорексия, нейтропения и повышение уровня трансаминаз печени. Эти острые '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' кратковременны (8 час). При длительном применении IFN усталость, анорексия и замедление умственной деятельности являются дозолимитирующими.
Роль IFN при раке остается неопределенной. В одном крупномасштабном исследовании использования IFN в качестве адъювантного средства лечения меланомы было получено умеренное (10%) повышение выживаемости, однако другие испытания, проведенные в подобных же условиях, дали отрицательный результат. Была показана активность IFN при волосато-клеточном лейкозе и хроническом лимфолейкозе, однако IFN был вытеснен аналогами пуринов. Подобным образом вместо IFN (в комбинации с гидроксимочевиной) для поддержания ремиссии при хроническом миелогенном лейкозе, возможно, будет использован иматиниб, ингибитор тирозинкиназы bсr-аbl (см. далее).
'''L-АСПАРАГИНАЗА'''. L-[[Аспарагиновая кислота|Аспарагин]], заменимая [[Аминокислоты|аминокислота]], образуется в результате трансаминирования L-аспарагиновой кислоты из глутамина под действием фермента L-аспарагинсинтетазы. Фермент присутствует во всех тканях, но его часто нет в злокачественных лимфоцитах. L-Аспарагиназа, выделенная из Е. coli или Erwinia, гидролизует аспарагин с образованием аспарагиновой кислоты и аммиака. Показано, что L-аспарагиназа обладает противоопухолевой активностью при остром лимфолейкозе у детей; она является компонентом индукционной и консолидирующей терапии.
'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ''' состоит в истощении ресурсов L-аспарагина, что ведет к ингибиции синтеза белков. Аспарагин отдает аминогруппу в процессе синтеза глицина, и падение уровня глицина может способствовать цитотоксичности.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''' могут быть результатом подавления синтеза белков. Несмотря на удлинение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, свертывание, а не кровотечение, является более частым побочным эффектом. Причиной служит снижение содержания антикоагулянтных белков антитромбина III, белка С и белка S. Повышение уровня трансаминаз печени происходит вследствие изменения обмена жиров; могут возникать также панкреатит, тошнота и рвота. Причиной неврологических осложнений, включая спутанность сознания и ступор, могут быть повышение уровня аммиака или снижение уровня аспарагина.
'''МИТОТАН'''. Митотан, или o,p-DDD0, химическое название которого 1,1-дихлор-2-(о-хлорфенил)-2-(р-хлорфенил)-этан, представляет собой перорально применяемый препарат, обладающий прямым цитотоксическим действием на пучковую и клубочковую зоны надпочечников и препятствующий образованию 17-гидроксикортикостероидов. Он биотрансформируется системой CYP450 в ацилхлорид, который связывается с бинуклеофилами в клетках коры надпочечников. При раке коры надпочечников дозу титруют по отношению к уровню кортизол/17-гидроксикортикостероидов в моче. Ответ достигал 33%. Необходимо давать экзогенный кортизол, иногда минералокортикостероиды.
Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) характеризуется хромосомной транслокацией 9 : 22. Это клеточный гомолог тирозинкиназы вируса лейкоза Абельсона ниже кластера с точкой разрыва bсr, что приводит к нерегулируемой экспрессии онкогена слияния р210Всг-Аbl, который функционирует как цитоплазматическая протеинкиназа. Всг-Аbl необходим и достаточен, чтобы вызвать ХМЛ, хотя на последних стадиях заболевания возникают дополнительные хромосомные аберрации. Иматиниб препятствует связыванию АТФ с тиро-зинкиназным участком на аbl. Он вызывает гематологическую ремиссию практически у 100% пациентов, рефрактерных к интерферону, в фазе обострения ХМЛ. Примерно у 30% пациентов филадельфийская хромосома/транслокация 9 : 22 отсутствует. Иматиниб обладает активностью против двух рецепторов тирозинкиназы — c-kit и PGDF (тромбоцитарный фактор роста). Мутации c-kit встречаются у 70% пациентов, имеющих стромальные опухоли ЖКТ (например, саркому, образующуюся из нейронов Кахаля мышечной оболочки кишечника). Иматиниб значительно эффективен в отношении этой опухоли, рефрактерной к другим средствам.
Облучение стали использовать для лечения злокачественных опухолей в начале XX в., при этом использовали преимущественно наружное облучение. Облучение можно также осуществить с помощью растворимых химических изотопов. Более широко использовать радиоизотопы стали после появления моноклональных антител, применение которых легло в основу метода направленного молекулярного воздействия на специфические клетки.
'''Фосфористый натрий 32Р ''' в течение десятилетий применяли без особого успеха для лечения злокачественных выпотов. Однако 32Р все еще используют в лечении истинной полицитемии, хотя побочные эффекты, особенно вероятность возникновения лейкоза, ограничивают его применение. 32Р является источником P-излучения (образует ионизирующие электроны) с периодом полураспада 14,3 сут. Он проникает в кости в виде неорганического Р и генерирует местное излучение. Однократная доза составляет 4 мКи, ее можно повторять с интервалами 3-4 мес (всего до 16 мКи) на протяжении жизни пациента. Побочные эффекты 32Р — миелосупрессия (иногда она желательна) и лейкозогенный потенциал. Стронция хлорид (89Sr) используют для лечения болезненных метастазов в костях при раке простаты и молочной железы. В костях стронций замещает кальций. 89Sr является β-излучателем с периодом полураспада 50 сут. Период полураспада в пораженных метастазами костях больше (> 50 сут), чем в нормальной костной ткани (14 сут), и поступление в кости с метастазами в 10 раз выше, чем в здоровую костную ткань. Реакция начинается через 7-12 сут, достигает пика через 6 нед и продолжается 3-12 мес. Клиренс происходит в кости. При костных метастазах 80-90% дозы остается в костях в течение 100 дней, оставшаяся часть удаляется через почки. У 80% здоровых пациентов стронций выводят почки (65%) и печень (33%). Обычная доза составляет 40 мКи/кг. Основной побочный эффект — супрессия костного мозга; интервал между введениями должен быть 3 мес или более.
'''Иод (131I входит в состав препарата моноклональных антител под названием тозитумомаб)''' применяют для лечения рака щитовидной железы. 131I-тозитумомаб — это мышиные моноклональные антитела к поверхностному маркеру лимфоидных клеток CD20 (В1)Ткань щитовидной железы авидно связывает неорганический йод, который экспрессируют многие трансформированные лимфоциты включается в тиреоидный гормон. В случае хорошо дифференцированного рака щитовидной железы при болезни Ходжкина и неходжкинской лимфоме. наличии неблагоприятных прогностических факторов после хирургического вмешательства проводят аблативную терапию с помощью 131I-тозитумомаб вызывает полную или частичную регрессию рефрактерных опухолей у 60-90% пациентов, опухоли которых экспрессируют CD20. При дозе 2,5 мг/кг препарат поглощается в количестве 0,01% на 1 г опухоли у С020-положительных пациентов и 0,002% Последний представляет собой у СВ20-негативных пациентовизлучатель низкой энергии с периодом полураспада 8 сут. Йодид натрия быстро выводится из крови (Т1/2 131I-тозитумомаба составляет 36-48 час. В опухоль доставляется доза облучения порядка 10-92 Гр (280-800 мКи), она вышеравен 40 мин, чем получаемая легкими (6,5-30 Гр), костным мозгом (1-6,4 Гр) 9 час и всем телом (1-5,7 Гр60 час). СупрессияПосле лечения 131I пациенту необходима пожизненная заместительная терапия гормоном щитовидной железы вследствие радиационного поражения нормальной тиреоидной ткани.
131I входит в состав препарата моноклональных антител под названием тозитумомаб. 131I-тозитумомаб — это мышиные моноклональные антитела к поверхностному маркеру лимфоидных клеток CD20 (В1), который экспрессируют многие трансформированные лимфоциты при болезни Ходжкина и неходжкинской лимфоме. 131I-тозитумомаб вызывает полную или частичную регрессию рефрактерных опухолей у 60-90% пациентов, опухоли которых экспрессируют CD20. При дозе 2,5 мг/кг препарат поглощается в количестве 0,01% на 1 г опухоли у С020-положительных пациентов и 0,002% у СВ20-негативных пациентов. Т1/2 131I-тозитумомаба составляет 36-48 час. В опухоль доставляется доза облучения порядка 10-92 Гр (280-800 мКи), она выше, чем получаемая легкими (6,5-30 Гр), костным мозгом (1-6,4 Гр) и всем телом (1-5,7 Гр). Супрессия костного мозга — основной побочный эффект, однако наблюдают также кратковременный пневмонит, т.к. легкие получают наибольшую дозу облучения по сравнению со всеми другими тканями. Побочные реакции на мышиный белок: лихорадка, сывороточная болезнь, анафилаксия и образование нейтрализующих тозитумомаб человеческих анти-мышиных антител.
'''Специфическое взаимодействие цитотоксических препаратов'''
Цитотоксическая химиотерапия на протяжении многих лет оставалась главным направлением в лечении злокачественных опухолей, но ее эффективность в отношении большинства солидных опухолей ограничена и часто сопровождается весьма серьезными побочными эффектами. Это особенно очевидно в случае лечения рака легких — ведущей причины летальных исходов от опухолевых заболеваний во всем мире. Немелкоклеточный рак легкого (НМКРА) составляет 75% всех злокачественных опухолей легких, и применение солей платины оказывает лишь незначительное влияние на выживаемость, а рекомендуемое лечебное средство второй линии, доцетаксел, также ограниченно эффективен. Отсутствие специфичности существующих химиотерапевтических агентов к злокачественным клеткам стимулировало разработку новых средств, более дифференцированно действующих на опухолевые и нормальные клетки, что повышает их эффективность и дает меньше побочных эффектов. Одним из новых классов лекарств являются вещества, ингибирующие активность мембранных рецепторов, тирозинкиназ (рис. 7.19), в частности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Этот рецептор является одним из членов семейства рецепторов ERBB, состоящего из четырех близко-родственных членов: EGFR (ERBB1), HER2 (ERBB2), HER3 (ERBB3) и HER4 (ERBB4). Эти рецепторы состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного тирозинкиназного домена (см. рис. 7.19). Связывание эпидермального фактора роста с EGFR вызывает димеризацию рецептора, активирующую тирозинкиназную активность внутриклеточного домена, а это в свою очередь ведет к аутофосфо-рилированию рецептора, которое инициирует каскад сигналов, индуцирующих клеточную пролиферацию. EGFR экспрессирует ряд солидных опухолей (примерно 80% НМКРА), данный сигнальный путь участвует в росте и прогрессировании опухолей. Разработано несколько лекарственных препаратов, избирательно действующих на EGFR, включая цетуксимаб — моноклональные антитела, направленные против внеклеточного домена, и гефитиниб — активное при пероральном приеме низкомолекулярное лекарство, которое ингибирует внутриклеточный тирозинкиназный домен рецептора. В настоящее время гефитиниб показан как средство монотерапии при запущенном НМКРЛ, когда препараты платины и доксетаксел неэффективны. Наиболее частые побочные эффекты гефитиниба: тошнота, рвота, диарея, акне и сухость кожи.
[[Image:Ph_7_19.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.19]]
''Рис. 7.19 Цетуксимаб, препарат моноклональных антител, ингибирует связывание EGF с его рецептором. Гефитиниб ингибирует активность активированного рецептора ECF, блокируя его способность к димеризации и тирозинкиназную функцию. EGF — эпидермальный фактор роста.''
'''Цетуксимаб ''' представляет собой рекомбинантные химерные (человек/мышь) моноклональные антитела, которые специфически связываются с EGFR и блокируют последующее фосфорилирование и активацию ассоциированных с рецептором киназ; клеточный рост ингибируется. T1/2 в сыворотке после инфузии равен 97 час, препарат вызывает инфузионную реакцию, лихорадку и кожные нарушения.
'''Трастузумаб ''' — это рекомбинантные, полученные с помощью ДНК-технологий гуманизированные моноклональные антитела к ERB2, которые оказывают и цитостатическое, и цитотоксическое действие. Инфузию препарата используют при лечении рака молочной железы.
Бортезомиб является модифицированным дипептидиловым аналогом борониевой кислоты, который распознает активные участки протеасом, обладающие следующими типами каталитической активности: подобной химотрипсину, подобной трипсину и подобной каспазам. Группа борониевой кислоты образует комплекс с треонингидроксильной группой в активном участке, подобном химотрипсину, действуя как обратимый ингибитор этой активности протеасомы, тем самым ингибируя протеолиз (рис. 7.20). Бортезомиб используют для лечения множественной миеломы, но лишь после неуспешной терапии другими двумя видами терапии.
[[Image:Ph_7_20.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.20]]''Рис. 7.20 Бортезомиб ингибирует активность протеасомы 26S в злокачественной клетке. Этот белок обладает ферментативными свойствами и способен активировать NFkB. NFkB — это фактор транскрипции, который может индуцировать синтез цитокинов (некоторые из них стимулируют синтез предшественника NFkB) и антиапоптотических факторов, способствующих неограниченному росту клеток злокачественной опухоли.''
=== Моноклональные антитела анти-СD20 ===
Абареликс является новым декапептидным антагонистом рецептора гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), используемым для лечения рака простаты. Аблацию андрогенов уже давно используют в терапии рака простаты, и абареликс обладает тем преимуществом, что снижает уровень тестостерона, не вызывая его резкого выброса, что свойственно другим препаратам, например агонистам LHRH. Абареликс показан для паллиативного лечения запущенного симптоматического рака простаты, когда LHRH-терапия не показана или пациент отказывается от хирургической кастрации.
*[[Канцерогенез - образование злокачественных опухолей]]
*[[Химиотерапия]]
*[[Побочные эффекты химиотерапии]]
*[[Устойчивость к химиотерапии]]
*[[Лечение злокачественных опухолей]]
*[[Противоопухолевые препараты (средства)]]
**[[Алкилирующие средства]]
**[[Антиметаболиты]]
**[[Натуральные и полусинтетические противоопухолевые препараты]]
**[[Противоопухолевые антибиотики]]
**[[Прочие противоопухолевые средства]]
**[[Гормональные противоопухолевые средства]]
== Литература ==
