Сосудистая система человека (сосудистое дерево) состоит из кровеносных сосудов двух типов — артерий и вен. Эти сосуды выстланы изнутри эндотелиальными клетками, контактирующими с кровью. Эндотелий представляет собой не просто барьер между кровью и стенкой сосуда, он высвобождает множество важных вазоактивных веществ, например оксид азота, влияющих на диаметр сосуда и свертывание крови, тем самым осуществляя местную регуляцию кровотока (рис. 13.2).

Рис. 13.1 Сердце состоит из 4 камер и расположено в грудной полости. Показан кровоток через сердце.

Рис. 13.2 Пример высвобождения вазоактивных средств (здесь оксида азота) из эндотелия. Ацетилхолин (АХ), брадикинин, тромбин, серотонин, другие препараты и напряжение при стрессе могут вызывать высвобождение оксида азота (N0). АХ использует многочисленные метаболиты при клеточном ответе, которые в конечном итоге приводят к высвобождению оксида азота. 1Р3 — инозитол-1,4,5-трифосфат; NOS — синтаза оксида азота; Р1Р2 — фосфатидилинозитолдифосфат; ДАГ — диацилглицерол.

Питательные вещества и метаболиты покидают сосудистую систему и поступают в нее через мембрану капилляров. Регуляция кровотока путем изменения диаметра кровеносных сосудов представляет собой сложный процесс. Сосудистое ложе каждого органа имеет свои особенности. Некоторые сосуды регулируются автономными нервами (например, в коже), другие подвержены ауторегуляции (в частности, сердце и скелетные мышцы). Элементом ауторегуляции является местное высвобождение вазоактивных веществ, таких как NO, из эндотелия. Сердечная мышца и гладкие мышцы сосудов обладают общими свойствами, однако имеются и различия, являющиеся жизненно важными, как мы увидим далее.

Рис. 13.3 Кровяное давление в кровеносных сосудах различного типа. Показано систолическое и диастолическое кровяное давление, а также среднее артериальное давление [Principles of Anatomy and Physiology, 8th edn. by Tortora and Grabowski].

Неодинаковое распределение ионов К+ и Na+, проходящих через мембрану клеток предсердий и желудочков, обусловливает наличие диастолического мембранного потенциала покоя от -65 до -90 мВ в клетках СА- и АВ-узлов соответственно. Диастолический мембранный потенциал в клетках СА- и АВ-узлов нестабилен, и достигаемая им величина более положительная, чем в клетках предсердий или желудочков. Мембранный потенциал покоя зависит от градиента концентрации К+. Внутри клетки концентрация К+ высокая по сравнению с внеклеточной средой, поскольку в фазу диастолы клеточная мембрана более проницаема для К+, чем для других ионов. Градиент концентрации К+ поддерживается благодаря Na+/K+-Hacocy (известному также, как Na+/K+-ATФa3a; см. главу 12). Na+/K+-насос перемещает три иона Na+ из клетки в обмен на два иона К+ (т.е. действует как электрогенный насос; рис. 13.7).

Рис. 13.4 Региональные вариации структуры клеток и конфигурации потенциала действия сердца. Потенциалы действия в различных областях сердца совершенно различны вследствие различий ионных каналов, лежащих в основе потенциалов действия в этих областях, (а) Местоположение СА- и АВ-узлов и пучка Гиса. (б) Потенциал действия из СА-узла и клетка СА-узла (предоставлено Hilary F. НН^ИЦ Brown), (в) Потенциал действия из предсердия и клетка предсердия, (г) Потенциал действия из желудочка и клетка желудочка. АВ — 403 атриовентрикулярныи; СА — синоатриальныи.

Рис. 13.5 Ионные каналы и токи (I), лежащие в основе потенциала действия синоатриального узла. Isi — входящий ток, переносимый ионами Са2+; lf — funny-ток, или активированный гиперполяризацией катионный ток, который может играть роль водителя ритма и переноситься ионами Na+ и Са2+; lSt — поддерживаемый входящий ток Na+, который может иметь значение для пейсмекерной активности; 1Кг и lKs — замедленный быстрый или медленный ток К+. Обратите внимание, что отсутствует lNa (входящий ток Na+) или 1К1 (входящий выпрямленный ток К+).

Рис. 13.6 Конфигурация типичного потенциала действия желудочка с указанием наиболее важных ионных токов. lNa — быстрый входящий ток Na+; lSi — медленный входящий ток Са2+; lt0 — кратковременный выходящий ток К+; 1Кг и 1К5 — замедленный быстрый или медленный ток К+; 1К) — входящий выпрямленный ток К+; 1К(атф> — АТФ-чувствительный ток К+; АТФ — аденозинтрифосфат. Обратите внимание, что последний из этих токов активируется только во время ишемии или гипоксии.

*возрастающее давление в правом и левом желудочках открывает клапан легочной артерии и аортальный клапан соответственно, и кровь выталкивается в легочную артерию и аорту.

Рис. 13.7 Пути транспорта ионов в сердце. Особое внимание уделено перемещению Са2+ в течение сердечного цикла. Деполяризация мембраны в начале потенциала действия служит триггерным механизмом раскрытия Са2+-каналов поверхностной клеточной мембраны (сарколеммы). Повышение концентрации Са2+ внутри клетки (в цитозоле) вызывает дальнейшее высвобождение Са2+ из внутриклеточного депо (саркоплазматического ретикулума, СР). Некоторое количество Са2+ поступает также в клетку посредством Ыа+/Са2+-обменника. В цитозоле Са2+ связывается с буферными системами, включающими внутреннюю поверхность сарколеммы и контрактильный механизм (миофиламенты; на рисунке не показаны), которые активируются присутствием Са2+, что приводит к сокращению. В конце потенциала действия Са2+ покидает клетку с помощью Ма+/Са2+-обменника и АТФ-зависимого Са2+-насоса сарколеммы и возвращается в СР посредством АТФ-зависимого Са2+-насоса. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; ФДЭ — фосфодиэстераза.

*интервал QT показывает время от начала комплекса QRS до конца зубца Т и соответствует времени, необходимому для прохождения волны деполяризации и реполяризации через желудочки.

Рис. 13.8 Электрокардиограмма (ЭКГ), (а) Нормальная ЭКГ. (б) Желудочковые экстрасистолы, (в) Желудочковая тахикардия, (г) Фибрилляция желудочков. На (а) зубец Р отражает деполяризацию предсердий, QRS — деполяризацию желудочков, зубец Т — реполяризацию желудочков. Аритмии проявляются как аномалии конфигурации ЭКГ.

В недавно проведенном исследовании, ученые из Монако обнаружили, что чрезмерное потребление кока-колы увеличивает риск развития аритмии, тахикардии и отмиранию мышц. Как объясняют авторы исследования, кукурузный сироп, содержащийся в коле, может затруднять всасывание воды в пищеварительной системе и при этом вызывать диарею, что ведет к большим потерям жидкости, «вымывающей» [[калий]] из организма. Кроме того, [[кофеин]], содержащийся в коле, вероятно, уменьшает количество калия, всасываемого почками. [[Витамины и минералы|Калий]] необходим для нормального сокращения сердечной мышцы, и его недостаток может тормозить работу желудочков, приводя к аритмии.<ref>http://www.gazeta.ru/health/news/2013/06/25/n_2996269.shtml</ref>

Рис. 13.9 Развитие аритмии во время острого инфаркта миокарда (ОИМ). Характеристики аритмий при ОИМ у человека очевидны. Течение желудочковой аритмии, приводящей к летальному исходу, после ОИМ показано в часах в сравнении с экспериментальными данными, полученными на животных.

**Циркуляция волны возбуждения

**Отражение

Рис. 13.10 Основные механизмы аритмогенеза. (а) Ранняя постдеполяризация (РПД) возникает во время фазы реполяризации потенциала действия. Пунктирная линия обозначает повторную РПД. (б) Замедленная постдеполяризация (ЗПД) возникает после реполяризации потенциала действия во время фазы диастолы. Пунктирная линия показывает потенциал действия, генерированный в результате ЗПД.(в) Однонаправленная блокада. Возбуждение поступает в волокна Пуркинье, откуда оно должно передаваться в желудочковую ткань. Однако проведение в определенном участке однонаправленно блокировано, импульс идет ретроградно из желудочка обратно в волокна Пуркинье и повторно возбуждает ткань, которая уже не рефрактерна, а является вновь возбудимой.

Таким образом, лекарственные средства класса I имели широкое применение, однако вследствие увеличения данных об их ограниченной эффективности в настоящее время их используют гораздо реже. Можно считать, что мексилетин, хинидин, дизопирамид и прокаинамид одинаково эффективны как средства, подавляющие желудочковые аритмии. Ни одно из лекарственных средств класса I не уменьшает вероятности летального исхода после ОИМ, и многие из них являются проаритмическими.

Рис. 13.11 Выживаемость пациентов по данным исследований с применением лекарственных средств, подавляющих аритмию. Обратите внимание, что пациенты были распределены на группы рандомизированным слепым методом и причиной летального исхода в каждом случае было заболевание сердца, п — число пациентов.

Существует ряд заболеваний, при которых кровоток в одной или нескольких коронарных артериях становится недостаточным. Возникающая в результате региональная (локальная) ишемия миокарда может вызвать характерные боли в груди (см. далее), хотя боль может и отсутствовать (бессимптомная ишемия). Различают несколько типов стенокардии. Наиболее распространенная стенокардия (являющаяся симптомом, а не заболеванием) характеризуется пароксизмальными болями в грудной клетке (особенно в загрудинной области), возникающими в результате эпизодов ишемии в миокарде желудочков. Ишемия миокарда обусловлена непроходимостью (окклюзией) коронарной артерии. Окклюзия может быть частичной или полной, временной, длящейся несколько минут, или постоянной, приводящей к гибели тканей посредством некроза или апоптоза.

Рис. 13.12 Необычный механизм, посредством которого дигиталис устраняет наджелудочковую тахикардию. (1) Дигиталис удлиняет рефрактерный АВ-период, вызывая высвобождение ацетилхолина блуждающим нервом. (2) Это вызывает АВ-блокаду 2 : 1.(3) Дигиталис также укорачивает рефрактерный период предсердий, усиливая наджелудочковую тахикардию. (4) Это углубляет АВ-блокаду (т.к. время АВ-восстановления снижено). (5) Возникает АВ-диссоциация, приводящая к восстановлению более безопасного желудочкового ритма. АВ — атриовентрикулярный.

Рис. 13.13 Классификация антиаритмических средств «Сицилианский гамбит». Это альтернативная классификация антиаритмических средств, предложенная Task Force of the Working Croup on Antiarrhythmias of the European Society of Cardiology. Ha этой схеме представлено действие разнообразных антиаритмических средств на ионные каналы, рецепторы и ионные насосы. If — активированный гиперполяризацией ток; М2 — мускариновые рецепторы подтипа 2; Р — пуринергические рецепторы [Circulation 1991; 84: 1831. Copyright 1994 American Heart Association].

Длительно действующие нитраты, например изосорбид, обычно применяют в течение дня с 6-8-часовыми интервалами, тогда как кратковременно действующий препарат, например нитроглицерин, можно использовать в качестве накожного препарата на область груди в любое время суток (чаще только днем). Такие схемы применения снижают до минимума эффект развития толерантности к нитратам, которая может возникнуть со временем при их повторном введении. Общий принцип, позволяющий избежать развития толерантности, состоит в тщательном планировании дозы лекарственного средства в соответствии с его фармакокинетикой: необходимо, чтобы стационарная концентрация препарата в плазме не сохранялась более суток. Организм пациента должен быть свободен от нитратов по меньшей мере 8 час в сутки, чтобы предотвратить возникновение толерантности.

Рис. 13.14 Молекулярные и клеточные механизмы действия нитратных и нитритных вазодилататоров, оксида азота (N0) и несиритида. В результате межклеточной диффузии лекарство или N0 воздействует на первичную молекулярную мишень — растворимую гуанилилциклазу. Продукт (фосфорилированная протеинкиназа) вызывает расслабление гладких мышц сосудов путем фосфорилирования (и инактивации) киназы легких цепей миозина. ГТФ — гуанозинтрифосфат; цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат.

При относительно низких дозах β1селективные антагонисты, например метопролол, атенолол и ацебутолол, уменьшают частоту ритма сердца и сократительную активность миокарда, в меньшей степени влияя на гладкие мышцы бронхов (в которых циркулирующий эпинефрин может оказывать действие на физиологически важное расширение бронхов вследствие β2-антагонизма). Однако в более высоких дозах избирательность утрачивается и эффекты напоминают таковые неселективных (3-блокаторов (β1 и β2), например пропранолола, который способен усиливать бронхоспазм у некоторых пациентов с астмой в результате β2-антагонизма.

Рис. 13.15 Молекулярный механизм действия антагонистов Р^адренорецепторов. Стимуляция р,-адренорецепторов катехоламинами ведет к активации аденилилциклазы и повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Этот процесс ингибируют антагонисты р,-адренорецепторов. АТФ — адено-зинтрифосфат.

*образующийся в эндотелии простациклин является сильным сосудорасширяющим средством, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, поэтому подавление его синтеза потенциально опасно.

Рис. 13.16 Механизм действия аспирина. Аспирин блокирует активность циклооксигеназы и уменьшает образование простаци-клина и тромбоксана А2. ПГС2 и ПГН2 — циклические эндопероксиды простагландинов, представляющие собой нестабильные метаболиты.

Аспирин способен уменьшать агрегацию тромбоцитов, которую инициирует повреждение эндотелия коронарных сосудов и которая может быть одним из этиологических факторов нестабильной стенокардии. Когда тромбоциты агрегируют, они могут закупорить резко суженные коронарные артерии и высвобождать сильные вазоконстрикторы, ухудшающие стенокардию. К этим вазоконстрикторам относят тромбоксан А2, серотонин, аденозиндифосфат, тромбин и фактор, активирующий тромбоциты.

Рис. 13.17 Эффект верапамила у пациентов с вариантной стенокардией.

Рис. 13.18 Влияние аспирина (325 мг 2 раза в день) на возникновение стенокардии (а) и инфаркта миокарда (6). Приведены средние данные; п — число пациентов.

Гепарин (см. главу 10) уменьшает ишемию при нестабильной стенокардии (рис. 13.19). Он ингибирует свертывание крови и агрегацию тромбоцитов, вероятно, в результате подавления эффектов тромбина, активного индуктора агрегации тромбоцитов. Однако при использовании гепарина в нефракционированной форме необходимость частого мониторинга частичного тромбопластинового времени может задержать достижение терапевтического противосвертывающего эффекта. Гепарин повышает риск кровотечения, поэтому необходима тщательная оценка отношения польза-риск, если у пациента в анамнезе были кровотечения (например, связанные с пептической язвой). Путем фракционирования гепарина получают НМГ, обладающий лучшей биодоступностью, более предсказуемой кинетикой и более длительным Т1/2. Кроме того, применение НМГ в меньшей степени связано с активацией тромбоцитов и индуцированной гепарином тромбоцитопенией. Целесообразность использования НМГ сомнительна, если запланирована катетеризация с ЧКВ, по причине сниженной эффективности, повышенного риска кровотечения, а также невозможности проведения мониторинга антикоагуляции в лаборатории. НМГ (в особенности эноксапарин) является предпочтительным антикоагулянтом в тех случаях, когда с самого начала избрана стратегия консервативной терапии. Если пациент страдает почечной недостаточностью, важно следить за уровнем антифактора Ха, чтобы обеспечить адекватную дозу лекарства.

Рис. 13.19 Влияние гепарина (1000 ЕД/час) на возникновение стенокардии (а) и инфаркта миокарда (6). Приведены средние данные; п — число пациентов.

Признаки правожелудочковой сердечной недостаточности (диспноэ, отеки и усталость) возникают вследствие ретроградной недостаточности. В этих условиях и центральное венозное давление, и давление в правом предсердии повышены, что приводит к общему венозному застою. Любое препятствие поступлению крови в правый желудочек или избыточная нагрузка на правый желудочек могут утяжелить это состояние. В результате возникает левожелудочковая недостаточность, т.к. потребность левого желудочка в оксигенированной легочной венозной крови не может быть восполнена.

Рис. 13.20 Классификация кардиомиопатий на основе анатомических, патофизиологических и этиологических признаков.

Рис. 13.21 Типы кардиомиопатий, захватывающих оба желудочка.

По мере нарастания преднагрузки увеличиваются наполнение желудочков и конечное диастолическое давление, что первое время поддерживает величину сердечного выброса за счет повышения силы мышечного сокращения (инотропный эффект). Развиваемое в камерах сердечной мышцы давление зависит от степени растяжения мышечного волокна в покое (т.е. преднагрузки в начале сокращения). Это соотношение описывают кривой длина-напряжение сердечной мышцы, эквивалентом которой в интактном сердце является кривая Франка-Старлинга желудочковой функции (ем. рис. 13.26).

Рис. 13.22 Основные внешние нейрогуморальные компенсаторные механизмы при застойной сердечной недостаточности. (1) Начальным процессом является снижение сердечного выброса. (2) Рефлекторная симпатическая компенсация может увеличить сердечный выброс, однако (3) ассоциированное с этим повышение постнагрузки способно снизить сердечный выброс. Каскад других процессов может привести к гипертрофии сердца (4) в результате действия ангиотензина II на сердце, повышающего сердечный выброс и задержку Na+. Минутный объем сердца возрастает (5) вследствие увеличения преднагрузки и конечного диастолического давления в левом желудочке, однако это может привести к летальному исходу в результате развития отека легких. АПФ#- ангиотензинпревращающий фермент.

*β1-Агонисты (например, добутамин)

Рис. 13.23 Лекарственные средства, используемые для лечения застойной сердечной недостаточности на разных стадиях. Медленное падение функции желудочков с возрастом усиливается в результате заболевания. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.

Повышение концентрации Na+ ведет к ингибированию мембраносвязанного Nа+/Са2+-обменника и как следствие — к повышению концентрации цитоплазматического Са2+. Обменник представляет собой АТФ-независимый антипортер (см. главу 3), вызывающий в обычных условиях вытеснение Са2+ из клеток. Повышение концентрации Na+ в цитоплазме пассивно снижает обменную функцию, и из клетки вытесняется меньше Са2+. Затем Са2+ в повышенной концентрации активно нагнетается в саркоплазматический ретикулум (СР) и становится доступным для высвобождения в течение последующей клеточной деполяризации, тем самым усиливая связь возбуждение-сокращение. Результатом является более высокая сократимость, известная как положительная инотропия (рис. 13.25).

Рис. 13.24 Механизм действия гликозидов дигиталиса. Участок, связывающий дигиталис, расположен на внеклеточной части a-p-гетеродимерной структуры фермента Ма+/К+-АТФазы. Ингибирование этого фермента приводит к повышению концентрации внутриклеточного Na+, что влечет за собой повышение концентрации внутриклеточного Са2+ и опосредует положительное инотроп-ное действие сердечных гликозидов. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат.

Сердечные гликозиды опосредованно изменяют частоту сердцебиений, повышая активность блуждающего нерва (вагус, X пара черепно-мозговых нервов) в результате стимуляции афферентных элементов в паравертебральном (узелковом) ганглии и рефлекторного повышения активности дуги блуждающего нерва. Повышенная вагусная импульсация доминирует в наджелудочковой области и вызывает:

Рис. 13.25 Кривая Франка-Старлинга, положительные инотропные средства и застойная сердечная недостаточность. Нормальный сердечный выброс определяется конечным диастолическим давлением в левом желудочке. При застойной сердечной недостаточности (ЗСН) контрольное значение сердечного выброса снижено, и сердечный выброс падает (1). Активируется компенсаторный нейрогуморальный ответ, который повышает конечное диастолическое давление и улучшает сердечный выброс, однако это может привести к ретроградной недостаточности (2). Положительные инотропные средства повышают сердечный выброс (3). Улучшение сердечного выброса уменьшает потребность в повышенном конечном диастолическом давлении, и происходит декомпенсация с установлением нового контрольного значения (4).

*повышается рефрактерный период АВ-узла.

Рис. 13.26 Механизм действия других лекарственных средств, используемых для лечения застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Венодилататоры, диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают ретроградную недостаточность и симптомы отека и застоя путем снижения конечного диастолического давления. Однако в случае применения препаратов по отдельности они могут вызвать антеградную недостаточность посредством того же механизма (1). Вазодилататоры и ингибиторы АПФ улучшают сердечный выброс, уменьшая сердечную постнагрузку, возникающую в результате повышенной периферической вазоконстрикции и легочного застоя, тем самым создавая новое контрольное значение в зоне анте- и ретроградной недостаточности (2).

Поскольку нитропруссид не оказывает существенного прямого действия на сократимость желудочков, повышение сердечного выброса и ударного объема происходит в результате снижения сердечной постнагрузки. Увеличение сердечного выброса не сопровождается рефлекторным повышением кровяного давления или частоты сердцебиений, и нитропруссид снижает потребление кислорода миокардом.

Рис. 13.27 Механизм, посредством которого альдостерон вызывает апоптотическую гибель клеток, и механизм ингибирования этого процесса эплереноном при лечении сердечной недостаточности. Активация рецепторов альдостерона ведет к активации кальцинейрина, который дефосфорилирует проапоптотический белок (BAD), образующий гетеродимеры с bcl-2 и bcl-xL. Гетеродимеры более не могут блокировать пориновый канал митохондрий, давая возможность выхода цитохрома с (cyt-c), активирующего проапоптотический фермент каспазу-В. 1Р3 — инозитол-1,4,5-трифосфат; Р1Р2 — фосфатидилинозитолдифосфат; ДАГ — диацилглицерол.

Существует множество лекарственных средств, облегчающих признаки и симптомы ЗСН, но фармакотерапия не предотвращает ухудшения функции сердца, лежащего в основе заболевания. В отдельных случаях может понадобиться хирургическая операция на клапанах (если причиной является их недостаточность) или трансплантация сердца (если причинами служат обширный инфаркт миокарда или вирусный миокардит).

== Лечение острой сердечной недостаточности ==

*ЦНС, воспринимающая кровяное давление и контролирующая его путем воздействия на системы, участвующие в регуляции кровяного давления.

Рис. 13.29 Факторы, контролирующие кровяное давление. Кровяное давление определяется сердечным выбросом, который зависит от частоты сердечных сокращений, ударного объема и периферического сопротивления. Сердечный выброс зависит от возвращаемого в сердце количества крови, которое зависит от емкостного сопротивления вен и венул (преднагрузка) и объема крови (под контролем почек). Периферическое сосудистое сопротивление определяется артериолами.

При быстро развивающейся гипертензии резкий подъем кровяного давления за короткое время может привести к опасному для жизни повреждению органов — сердца, аорты, головного мозга или почек (рис. 13.32). В этой ситуации задача состоит в том, чтобы снизить кровяное давление за несколько минут или часов. Подобные ситуации становятся все более редкими по мере совершенствования антигипертензивной терапии, однако могут возникать при неадекватной терапии, а также если пациент перестает принимать лекарство, ошибочно полагая, что у него все в порядке, или если заболевание не диагностировано и терапию не проводили. Характерными для этого состояния являются высокое и нарастающее кровяное давление и признаки повреждения того или иного органа, например энцефалопатия. Здесь важно быстро снизить кровяное давление с помощью в/в введения лекарственного средства, однако проводить эту процедуру следует осторожно и постадийно (обычно по произвольному выбору), чтобы избежать низкого цереброваскулярного давления и, следовательно, ишемии мозга (рис. 13.33).

Рис. 13.30 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Высвобождение ренина стимулирует превращение ангиотензиногена из печени в ангиотензин I, который превращается в ангиотензин II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента. Ангиотензин II вызывает сужение сосудов, высвобождение альдостерона из коры надпочечников и задержку Na+, что повышает кровяное давление, но снижает высвобождение ренина, таким образом система сохраняет состояние гомеостаза. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.

Рис. 13.31 Изменения стенки кровеносных сосудов при хронической гипертензии. Эти изменения развиваются медленно. Клетки гладких мышц среднего слоя стенки сосуда проникают в интиму, которая в результате утолщается (предоставлено Alan Stevens, Jim Lowe).

Рис. 13.32 Изменения стенки кровеносных сосудов при острой (быстро развивающейся) гипертензии. При острой гипертензии повреждение стенки кровеносных сосудов и сосудистого эндотелия ведет к адгезии и активации тромбоцитов и высвобождению различных медиаторов (фактора, активирующего тромбоциты, тромбоксана А2, серотонина, аденозиндифосфата, тромбина) (предоставлено Alan Stevens, Jim Lowe).

*прекратить курение;

Рис. 13.33 Соотношение между церебральным кровотоком и средним артериальным давлением. При тяжелой гипертензии, особенно требующей неотложной терапии, быстрое падение среднего артериального давления может вызвать избыточное снижение церебрального кровотока, церебральную ишемию и, возможно, инсульт.

*тиазиды относятся к сравнительно эффективным антигипертензивным средствам, но обладают лишь умеренной активностью как диуретики;

Рис. 13.34 Алгоритм лечения гипертензии. АК — антагонист кальция; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецептора ангиотензина I [Chobanian AV, et al. JAMA 2003; 289: 2560-2571].

Предполагают, что диуретики (особенно тиазиды) оказывают эффект при гипертензии, модулируя активность К+-каналов. Регулируемые АТФ К+-каналы, играющие роль в сопротивлении артериол, могут быть активированы тиазидами. Этот эффект на молекулярном уровне приводит к гиперполяризации мембраны, которая противостоит поступлению Са2+ в гладкие мышцы и их сокращению, а на системном уровне — снижает периферическое сосудистое сопротивление.

Рис. 13.35 Отношение доза-ответ для тиазидов как антигипертензивных средств (влияние на кровяное давление) и как диуретиков (влияние на экскрецию К+). Кривые не перекрываются, что указывает на независимость двух эффектов.

*спиронолактон представляет собой обратимый конкурентный антагонист альдостерона по отношению к внутриклеточным рецепторам в люминальной мембране коркового собирательного протока. Спиронолактон действует как антагонист минералокортикостероидных эффектов альдостерона (рис. 13.36). В дополнение к быстрому действию на клеточные мембраны альдостерон связывается с внутриклеточными минералокортикостероидными рецепторами как в эпителиальных (например, почки), так и неэпителиальных (например, сердце, кровеносные сосуды и мозг) тканях и повышает кровяное давление путем индукции реабсорбции натрия и, возможно, другими механизмами. Этот препарат не используют для лечения первичной гипертензии вследствие его потенциально опасных побочных эффектов, особенно у пациентов мужского пола, у которых он интерферирует с синтезом и действием тестостерона.

Рис. 13.36 Яосартан и кандесартан используют для лечения гипертензии главным образом благодаря их антагонистической активности в отношении рецептора ангиотензина I (ATI). Оба средства снижают уровень альдостерона в крови и расширяют артериолы. Антигипертензивные свойства эплеренона обусловлены его блокирующим действием на рецепторы альдостерона.

Для лечения гипертензии используют избирательные частичные агонисты β1адренорецепторов, в частности пиндолол. Эти препараты ингибируют избыточную активность β1адренорецепторов, возникающую под влиянием симпатической гиперактивности, однако оказывают общий β1агонистический эффект при низком симпатическом тонусе. В свое время частичные агонисты β1адренорецеторов были описаны как β1-блокаторы с присущей им симпатомиметической активностью. Частичные агонисты β1адренорецепторов снижают кровяное давление примерно в той же степени, что и β1-блокаторы, однако вызывают менее выраженное снижение частоты сердцебиений. Это может быть полезно, если пациент получает одновременно средства, увеличивающие интервал QT, т.к. брадикардия способствует расширению QJ, что может привести к возникновению ЖТ torsades de pointes. Кроме этого эффекта клиническое значение частичного агонизма неизвестно. Не установлено также, что частичные агонисты, в отличие от β1блокаторов, оказывают благоприятное влияние в отношении предотвращения вторичного инфаркта миокарда.

Рис. 13.37 Антагонисты p-адренорецепторов классифицируют соответственно их кардиоселективности и частичной агонистической активности.

<p>Сходные с эффектами теразозина</p></td></tr>

</table>

Рис. 13.39 Антагонистическое действие на пресинаптические а2-адренорецепторы. В результате предотвращается высвобождение норэпинефрина и последующий постсинаптический схгагонизм. Клонидин представляет собой селективный а2-агонист. Постсинаптическим рецептором является р,, в сердце он опосредует тахикардию, в кровеносных сосудах — вазоконстрикцию.

Клонидин является широко используемым а2-агонистом, тогда как а-метилдопа представляет собой пролекарство, метаболизируемое в ходе двухэтапного ферментативного процесса с образованием а2-агониста метилнорэпинефрина (рис. 13.40). Поскольку при использовании ОС-метилдопы почечный кровоток поддерживается на хорошем уровне, этот препарат широко применяют при лечении гипертензии у пациентов с почечной недостаточностью или цереброваскулярным заболеванием. а-Метилдопу используют также во время беременности, т.к. препарат не оказывает вредного влияния на плод, несмотря на его переход через плацентарный барьер.

Рис. 13.40 Метаболизм метилдопы с образованием а-метилнорэпинефрина. Обратите внимание, что группа СН3 отсутствует в DOPA — эндогенном предшественнике дофамина, который метаболизируется теми же ферментами, превращаясь в норэпинефрин.

*в результате снижаются синтез ангиотензина II и метаболизм некоторых сосудосуживающих кининов (в частности, брадикинина).

Рис. 13.41 Эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ снижают концентрацию ангиотензина II (вазоконстриктор) и повышают концентрацию брадикинина (вазодилататор). Накопление брадикинина (нижняя часть рисунка) происходит в результате действия ингибиторов АПФ на кининазу II. Обратите внимание, что кининаза II и АПФ в действительности представляют собой один и тот же фермент (пептидилдипептидазу). ПГ — простагландин.

*дипиридамол предотвращает тромбоз и расширяет артериолы.

Рис. 13.42 Артериосклероз характеризуется утолщением и затвердением стенок артерий и артериол. Наиболее ранние изменения представляют собой небольшие жировые полоски, которые выглядят как бледные участки под эндотелием на сегменте аорты (слева). На сегменте в центре видны перламутрово-белые фибролипидные бляшки, а на сегменте справа можно видеть давние, изъязвленные бляшки с прилипшим тромбом, состоящим из фибрина и тромбоцитов (предоставлено Alan Stevens, Jim Lowe).

Если возбудителями заболевания служат S. viridans или S. faecalis, для лечения используют пенициллин G и гентамицин. В случае S. aureus применяют флоксациллин и либо фузидовую кислоту, либо гентамицин. Инфекционный эндокардит может развиться после стоматологических операций в результате попадания бактерий из полости рта в кровоток. Чтобы предотвратить эту опасность, используют профилактическое введение пенициллина за 7 сут до операции.

Рис. 13.43 Возможные осложнения инфекционного эндокардита [Bisno, et al. Hospital Practice 1986; 21: 139].

Прежде всего необходимо избавиться от остаточной стрептококковой инфекции. С этой целью применяют однократную в/м инъекцию бензатинпенициллина или феноксиметилпенициллин перорально 4 раза в день в течение 1 нед. Высокие дозы салицилатов ингибируют активность ЦОГ. Назначают предельно переносимые дозы, выше которых у пациентов появляется звон в ушах. Если присутствует кардит, применяют системное лечение глюкокортикостероидами. Рецидивы — обычное явление при наличии персистирующих повреждений сердца. Их предотвращают постоянным ежедневным применением феноксиметилпенициллина (перорально) или ежемесячными инъекциями бензатин-пенициллина до возраста 20 лет или в течение 5 лет после последнего рецидива.

Рис. 13.44 Патогенетические последствия и основные морфологические признаки острого ревматического заболевания сердца. Острая ревматическая лихорадка часто вызывает митральный вальвулит, характеризующийся линейным расположением вегетаций вдоль линии смыкания створок клапанов.