'''Сердечно-сосудистая система состоит из сердца и кровеносных сосудов'''

Сердечно-сосудистая система обеспечивает кровоснабжение тканей организма, необходимое для их нормальной деятельности, доставляя кислород и питательные вещества и удаляя продукты обмена. Нормальное парциальное давление кислорода (рO2) и двуокиси углерода (рСO2) в оксигенированной артериальной крови составляет:

=== Сосудистое дерево ===

Типичное систолическое/диастолическое кровяное давление в покое равно 120/80 мм рт. ст., хотя существуют различия между отдельными субпопуляциями (например, у женщин давление часто ниже). Кровяное давление пропорционально сердечному выбросу (минутному объему сердца) и сопротивлению току крови в артериолах. Сопротивление зависит от калибра сосуда, его эластичности и геометрии, а также от вязкости крови. Артериальное кровяное давление выражается отношением систолического давления к диастолическому.

Максимальной величины давление достигает в фазу систолы, когда левый желудочек сокращается и выталкивает кровь в аорту. Минимальная величина наблюдается в фазу диастолы, когда левый желудочек расслабляется и наполняется кровью, которая возвращается в сердце (рис. 13.3).

В среднем давление варьирует от = 90 мм рт. ст. в артериях до = 5 мм рт. ст. в главных центральных венах. Кровяное давление промежуточной величины наблюдают в капиллярах, соединяющих артериолы и венулы.

Питательные вещества и метаболиты покидают сосудистую систему и поступают в нее через мембрану капилляров. Регуляция кровотока путем изменения диаметра кровеносных сосудов представляет собой сложный процесс. Сосудистое ложе каждого органа имеет свои особенности. Некоторые сосуды регулируются автономными нервами (например, в коже), другие подвержены ауторегуляции (в частности, сердце и скелетные мышцы). Элементом ауторегуляции является местное высвобождение вазоактивных веществ, таких как NO, из эндотелия. Сердечная мышца и гладкие мышцы сосудов обладают общими свойствами, однако имеются и различия, являющиеся жизненно важными, как мы увидим далее.

=== Электрофизиология сердца ===

'''Нормальное сердцебиение начинается в результате спонтанной деполяризации (пейсмекерная активность) в специализированных клетках синоатриального узла'''

Неодинаковое распределение ионов К+ и Na+, проходящих через мембрану клеток предсердий и желудочков, обусловливает наличие диастолического мембранного потенциала покоя от -65 до -90 мВ в клетках СА- и АВ-узлов соответственно. Диастолический мембранный потенциал в клетках СА- и АВ-узлов нестабилен, и достигаемая им величина более положительная, чем в клетках предсердий или желудочков. Мембранный потенциал покоя зависит от градиента концентрации К+. Внутри клетки концентрация К+ высокая по сравнению с внеклеточной средой, поскольку в фазу диастолы клеточная мембрана более проницаема для К+, чем для других ионов. Градиент концентрации К+ поддерживается благодаря Na+/K+-Hacocy (известному также, как Na+/K+-ATФa3a; см. главу 12). Na+/K+-насос перемещает три иона Na+ из клетки в обмен на два иона К+ (т.е. действует как электрогенный насос; рис. 13.7).

[[Image:Ph_13_6.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.6]]

'''Натрий-зависимый потенциал действия генерируется, когда клетка предсердия или желудочка быстро деполяризуется до уровня примерно -70 мВ'''

Подъем потенциала действия (см. рис. 13.6) обусловлен открытием Nа+-каналов с потенциал-зависимым входом, и это открытие запускает деполяризация, в результате чего ионы Na+ перемещаются внутрь клетки (см. главу 12). Открытие Ка+-каналов носит преходящий характер, и если мембрана остается деполяризованной более нескольких миллисекунд, то канал инактивируется и входящий ток прекращается. Вследствие инактивации возникает интервал, в течение которого второй потенциал действия не может быть вызван. Этот интервал называют «эффективный рефрактерный период».

*быстрый входящий ток Na+ (INa);

'''Возбуждение связано с сокращением предсердий и желудочков'''

После сокращения Са2+ вновь секвестрируется в депо с помощью АТФ-зависимого Са2+-насоса, где готовится к участию в следующем цикле. Кроме того, в фазу диастолы Са2+ выходит из клетки посредством электрогенного Nа+/Са2+-обменника. На рис. 13.7 схематически показано, каким образом контролируется уровень клеточного Са2+, а также как лекарства могут модулировать эти процессы.

Последовательность электромеханических процессов во время одного сердечного цикла выглядит следующим образом:

*возрастающее давление в правом и левом желудочках открывает клапан легочной артерии и аортальный клапан соответственно, и кровь выталкивается в легочную артерию и аорту.

'''Лекарственные средства, используемые для блокады ионных токов в эксперименте'''

Электрокардиограмма (рис. 13.8) регистрирует средний электропотенциал тела, возникающий вследствие деполяризации и реполяризации в миоцитах сердца. ЭКГ снимают с поверхности тела, используя контактные электроды.

*зубец Р возникает в результате деполяризации предсердий;

*интервал QT показывает время от начала комплекса QRS до конца зубца Т и соответствует времени, необходимому для прохождения волны деполяризации и реполяризации через желудочки.

== ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА ==

=== Аритмии ===

'''Причины сердечных аритмий'''

В недавно проведенном исследовании, ученые из Монако обнаружили, что чрезмерное потребление кока-колы увеличивает риск развития аритмии, тахикардии и отмиранию мышц. Как объясняют авторы исследования, кукурузный сироп, содержащийся в коле, может затруднять всасывание воды в пищеварительной системе и при этом вызывать диарею, что ведет к большим потерям жидкости, «вымывающей» [[калий]] из организма. Кроме того, [[кофеин]], содержащийся в коле, вероятно, уменьшает количество калия, всасываемого почками. [[Витамины и минералы|Калий]] необходим для нормального сокращения сердечной мышцы, и его недостаток может тормозить работу желудочков, приводя к аритмии.<ref>http://www.gazeta.ru/health/news/2013/06/25/n_2996269.shtml</ref>

Они могут быть как неопасными (некоторые наджелудочковые аритмии), так и приводящими к летальному исходу (например, асистолия и некоторые быстро возникающие желудочковые аритмии). Желудочковые аритмии — наиболее распространенная причина летального исхода в США и других экономически развитых странах: только в США от аритмии ежегодно умирают около 350 000 человек.

Аритмии инициируются и поддерживаются комбинацией возникновения аномального импульса (потенциала действия) и проведения аномального импульса. Генерация нормального и аномального импульсов известна как автоматизм. Проведение импульса называют нормальным или аномальным в зависимости от пути его передачи: ортоградный путь — нормальное проведение; по механизму reentry — аномальное, или блокированное, проведение (рис. 13.10). Автоматизм может инициировать аритмию, если он возникает эктопически (вне места обычной локализации, т.е. не в СА-узле).

Примерами аритмий, вызываемых, по всей видимости, автоматизмом, могут служить:

*ЖЭС, ассоциированные с развивающимся инфарктом миокарда.

Таблица 13.1 '''Механизмы аритмогенеза'''

**Циркуляция волны возбуждения

**Отражение

*усиленный нормальный автоматизм встречается в тканях (АВ-узле и пучке Гиса), способных к медленной автоматической генерации импульсов, которая в нормальных условиях перекрывается более частыми импульсами из СА-узла. Нормальный автоматизм может усиливаться под влиянием лекарственных средств и заболеваний;

Побочные эффекты со стороны ЖКТ такие же, как при использовании хинидина. Прокаинамид может вызвать лейкопению и агранулоцитоз (иногда приводящий к летальному исходу), поэтому рекомендуется мониторинг числа клеток крови в первые 12 нед терапии. Редко встречаются тромбоцитопения и положительный тест Кумбса. Длительное применение (> 6 мес) ассоциировано с развитием волчаночноподобного синдрома, который отличается от системной красной волчанки лишь отсутствием поражения почек, меньшей тяжестью и более высокой обратимостью.

Благодаря своим фармакокинетическим свойствам мексилетин взаимодействует с антацидами, которые повышают желудочную абсорбцию мексилетина. Из-за незначительного связывания мексилетина с белками плазмы не происходит вытеснения лекарственных средств, обладающих высокой степенью связываемости с белками плазмы. Комбинация мексилетина с антагонистом β1адренорецепторов более эффективна, чем использование каждого из препаратов в отдельности, что позволяет снизить их дозы при подавлении желудочковых аритмий.

Предполагают, что этот побочный эффект обусловлен главным образом парадоксальным про-аритмическим действием: препарат подавляет не летальные ЖЭС, однако способствует возникновению аритмий (особенно фибрилляции желудочков), приводящих к летальному исходу. В настоящее время считают, что это происходит вследствие замедленного проведения в здоровых участках желудочка. Другие побочное эффекты флекаинида несущественны.

Таким образом, лекарственные средства класса I имели широкое применение, однако вследствие увеличения данных об их ограниченной эффективности в настоящее время их используют гораздо реже. Можно считать, что мексилетин, хинидин, дизопирамид и прокаинамид одинаково эффективны как средства, подавляющие желудочковые аритмии. Ни одно из лекарственных средств класса I не уменьшает вероятности летального исхода после ОИМ, и многие из них являются проаритмическими.

'''При действии антиаритмических средств класса II снижается активность симпатической нервной системы'''

Лекарственные средства класса II, в частности пропранолол, применяют с целью подавления фибрилляции и трепетания предсердий, связанных с физической нагрузкой и эмоциональным стрессом. Установлено, что некоторые β-блокаторы уменьшают смертность среди пациентов с инфарктом миокарда — преимущество, которое отсутствует при использовании антиаритмических средств любого другого класса. Такое благоприятное действие β-блокаторов может быть не связано с подавлением аритмии. Дозы, способы применения и побочные эффекты антагонистов βадренорецепторов см. далее («Стенокардия»).

*Астма

*Тяжелая перемежающаяся хромота

*Брадикардия

*Утомляемость

Увеличение продолжительности потенциалов действия сердца антиаритмическими средствами класса III проявляется на ЭКГ удлинением интервала QT. Это ведет к подавлению re-entry, хотя может усилить РПД (см. ранее). Таким образом, возможны и анти-, и проаритмические эффекты в зависимости от механизма возникновения аритмии (РПД или re-entry). Бретилий, амиодарон, соталол (являющийся также β-блокатором), d-соталол (не β-блокатор) и дофетилид относят к препаратам класса III.

Амиодарон был предложен в качестве коронарного вазодилататора, а его антиаритмические эффекты были обнаружены случайно. Хотя амиодарон обычно относят к антиаритмическим средствам класса III, он также блокирует Na+- и Са2+-каналы и в некоторой степени a-адренорецепторы. Он способен снижать экспрессию β1-адренорецепторов в миоцитах сердца, однако прямо с этими рецепторами не взаимодействует. Такое отсутствие селективности означает, что его молекулярные механизмы действия неясны и классификация его как препарата класса III вызывает сомнения. При в/в введении действие наступает довольно быстро (в течение 1 час), однако при пероральном применении его следует назначать по крайней мере за 3 нед до появления ожидаемого терапевтического эффекта. Т1/2 амиодарона очень длителен (> 50 сут), в связи с чем невозможно быстро повлиять на действие препарата путем изменения дозы.

Показано, что амиодарон эффективен в случае предсердных и желудочковых аритмий. Он намного эффективнее хинидина, препарата класса II, а также верапамила и дигиталиса подавляет пароксизмальную наджелудочковую тахикардию, связанную с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. Его эффективность при наджелудочковой тахикардии повышается при использовании в комбинации с дигоксином, хотя необходимо соблюдать осторожность, т.к. концентрация дигоксина в сыворотке быстро повышается в результате лекарственного взаимодействия.

Действие амиодарона на функции щитовидной железы сложное и терапевтически важное; у 14-18% пациентов отмечены гипер- или гипотиреоз. В печени амиодарон ингибирует 5-дейодиназную активность типа I фермента, дейодинирующего гормон щитовидной железы Т4, превращая его в Т3. В результате у эутиреоидных индивидов в сыворотке повышается концентрация Т4 и снижается уровень Т3. Амиодарон способен также изменять содержание TSH в сыворотке. Дозы выше 400 мг/сут повышают концентрацию TSH, которая затем возвращается к норме. Амиодарон может прямо влиять на синтез и секрецию TSH гипофизом. В ходе длительного лечения амиодароном у клинически эутиреоидных пациентов может произойти умеренное повышение или снижение концентрации TSH в сыворотке, что отражает состояние гипо- или гипертиреоза соответственно. Амиодарон снижает также число β-адренорецепторов и эффект Т3 на них. Кроме того, амиодарон вызывает снижение в печени транскрипции отвечающего на Т3 гена, который кодирует рецепторы липопротеинов низкой плотности и уменьшает экспрессию рецепторов гормонов щитовидной железы. Индуцированный амиодароном тиреотоксикоз встречается чаще в географических областях со сниженным уровнем употребления йода, тогда как гипотиреоз более распространен в местностях, где количество принимаемого йода в норме. Индуцированный амиодароном тиреотоксикоз типа II представляет собой деструктивный тиреоидит, приводящий к высвобождению переформированных тиреоидных гормонов из поврежденных фолликулярных клеток щитовидной железы. Это наиболее распространенная форма тиреотоксикоза, индуцированного амиодароном, в областях с нормальным содержанием йода в пище. Поскольку амиодарон назначают по жизненно важным показаниям (при аритмии), следует избегать прекращения его приема. Альтернативный подход состоит в лечении тиреотоксикоза типа II преднизоном в дозе 30-40 мг (или равноценным препаратом) в течение 3 мес, а тиреотоксикоза типа I — метимазолом и перхлоратом калия в течение 30-40 сут. Часто трудно отдать предпочтение одному из этих препаратов, в этом случае можно использовать тионамид, перхлорат калия и глюкокортикостероиды. Если отмена амиодарона недопустима, а лечение не дает эффекта, может потребоваться тиреоидэктомия. У некоторых пациентов индуцированный амиодароном гипотиреоз включает аутоиммунный компонент и ассоциирован с тиреоидитом Хашимото (установленный фактор риска). Он встречается чаще тиреотоксикоза и лучше поддается лечению (с помощью Т4).

Дигиталис применяют для лечения предсердных аритмий. Механизм его действия необычен. Предсердные аритмии могут так ускорить желудочковый ритм, что он станет слишком быстрым для эффективного диастолического наполнения, и сердечный выброс уменьшается. Дигиталис превращает трепетание предсердий в фибрилляцию за счет укорочения рефрактерного периода предсердий, но в действительности он замедляет желудочковый ритм, воздействуя на АВ-узел (рис. 13.12).

Как только желудочковый ритм стабилизируется, фибрилляция предсердий может быть устранена с помощью электроразряда. Однако в зависимости от предполагаемой длительности фибрилляции предсердий может оказаться необходимым предварительное введение пациенту гепарина или варфарина: при фибрилляции предсердий (особенно хронической) вследствие стаза в полости предсердий может образоваться тромб, который после восстановления синусового ритма может быть вытолкнут в сосудистое русло и вызвать инсульт. Дигиталис нельзя использовать при желудочковой тахикардии, вызванной синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, т.к. дополнительный путь проведения позволяет желудочкам «следовать» за предсердиями и фибриллировать. Антиаритмическим средством выбора служит сердечный гликозид дигоксин.

Классификация антиаритмических лекарственных средств «Сицилианский гамбит», предложенная Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology, представляет собой подход, альтернативный классификации, разработанной Воганом Уильямсом (рис. 13.13). Неясно, дает ли эта классификация более правильное и точное описание механизма действия антиаритмических средств, поэтому классификация, разработанная Воганом Уильямсом, все еще остается ведущей.

== Стенокардия ==

Ишемия миокарда может возникнуть в результате:

Нестабильная стенокардия (по типу нарастания) возникает внезапно при покое или минимальной физической активности, ее частота и тяжесть нарастают, и она нередко предшествует ОИМ. Очень часто нестабильная стенокардия отражает патологические изменения в коронарной артерии, связанные с агрегацией тромбоцитов и анатомией атеросклеротических бляшек. Лечение направлено на облегчение боли и предупреждение дальнейшего прогрессирования коронарных поражений.

*Коронарный артериосклероз

*Накопление сильнодействующих вазоконстрикторов в участках повреждения эндотелия

*Подъем сегмента ST во время боли в груди

Механизм действия лекарственных средств, используемых для лечения стенокардии каждого типа, подробно описан далее. Общие принципы терапии выглядят следующим образом:

'''Типы стенокардии'''

*пентаэритритола тетранитрат.

<table border="1">

</table>

Длительно действующие нитраты, например изосорбид, обычно применяют в течение дня с 6-8-часовыми интервалами, тогда как кратковременно действующий препарат, например нитроглицерин, можно использовать в качестве накожного препарата на область груди в любое время суток (чаще только днем). Такие схемы применения снижают до минимума эффект развития толерантности к нитратам, которая может возникнуть со временем при их повторном введении. Общий принцип, позволяющий избежать развития толерантности, состоит в тщательном планировании дозы лекарственного средства в соответствии с его фармакокинетикой: необходимо, чтобы стационарная концентрация препарата в плазме не сохранялась более суток. Организм пациента должен быть свободен от нитратов по меньшей мере 8 час в сутки, чтобы предотвратить возникновение толерантности.

Нитраты используют главным образом для лечения стенокардии всех типов. Сравнительно реже их применяют как средства релаксации гладкомышечных сфинктеров, в частности, при рентгенологическом исследовании желчного протока. Кроме того, нитраты могут назначать также в качестве специфического антидота при отравлении цианидами.

'''Антагонисты β-адренорецепторов (β-блокаторы) снижают потребность миокарда в кислороде'''

β-Блокаторы подавляют активацию β-адренорецепторов периферической вегетативной нервной системой и эпинефрином, высвобождаемым мозговым веществом надпочечников. Предполагают, что большинство лечебных эффектов при сердечно-сосудистых заболеваниях обусловлено β1, а не β2-антагонизмом. В результате β1-антагонизма:

Вследствие указанных эффектов β-блокаторы снижают потребность миокарда в кислороде, подавляя ответ сердца на симпатические стимулы, вызывающие тахикардию. Молекулярные механизмы представлены на рис. 13.15. Лекарственные средства этого класса перечислены в табл. 13.8.

Частичные β1агонисты также применяют при стенокардии. Эти лекарственные средства могут повышать низкий сердечный ритм, но предотвращают тахикардию, опосредованную симпатической нервной системой.

'''При лечении стенокардии используют аспирин для снижения риска возникновения ОИМ'''

*высвобождающийся из тромбоцитов тромбоксан является сильным сосудосуживающим средством, и аспирин ингибирует его синтез;

*образующийся в эндотелии простациклин является сильным сосудорасширяющим средством, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, поэтому подавление его синтеза потенциально опасно.

[[Image:Ph_13_16.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.16]]

В результате необратимого блокирования ЦОГ тромбоциты лишаются способности синтезировать тромбоксаны. С другой стороны, небольшие дозы аспирина в меньшей степени действуют на клетки эндотелия, где постоянно происходит синтез новой ЦОГ, обеспечивая образование простациклина. Таким образом, соотношение тромбоксан/простациклин сдвигается в сторону простациклина, тем самым предотвращая адгезию тромбоцитов.

*может быть достаточным применение только нифедипина (40-160 мг/сут), чтобы предотвратить вариантную стенокардию у 75% пациентов. Его эффективность не изменяется в результате одновременного присутствия частично обструктивного артериосклероза;

*можно использовать верапамил (рис. 13.17), дилтиазем, а также никардипин, исрадипин и амлодипин.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента SТ

'''Основная цель применения аспирина при нестабильной стенокардии — предотвращение тромбоза и ОИМ'''

Аспирин способен уменьшать агрегацию тромбоцитов, которую инициирует повреждение эндотелия коронарных сосудов и которая может быть одним из этиологических факторов нестабильной стенокардии. Когда тромбоциты агрегируют, они могут закупорить резко суженные коронарные артерии и высвобождать сильные вазоконстрикторы, ухудшающие стенокардию. К этим вазоконстрикторам относят тромбоксан А2, серотонин, аденозиндифосфат, тромбин и фактор, активирующий тромбоциты.

Оптимальная схема применения аспирина для лечения нестабильной стенокардии до конца не разработана. Низкие дозы аспирина (обычно 100 мг/сут) недостаточны для полного блокирования активности ЦОГ, они приводят только к сохраняющейся супрессии синтеза тромбоксана с временным ингибированием синтеза простациклина. Общий эффект состоит в снижении агрегации тромбоцитов, что способствует благоприятному профилактическому действию аспирина в отношении ОИМ (рис. 13.18; см. далее). Подавляя активацию и агрегацию тромбоцитов, аспирин снижает частоту случаев ОИМ (как летальных, так и нелетальных) среди пациентов с нестабильной стенокардией и лишь незначительно повышает риск серьезных кровотечений (0,2%). Более высокие дозы аспирина (> 100 мг) не повышают его эффективность и могут способствовать кровотечениям, особенно при комбинированном применении с антитромботическим блокатором рецепторов АДФ клопидогрелом. В связи с этим, согласно существующим рекомендациям, все пациенты с нестабильной стенокардией, получают аспирин сначала в дозе 162-325 мг, а затем 75-160 мг/сут.

'''Пациентам вследствие непереносимости аспирина или гиперчувствительности к нему назначают клопидогрел (75 мг/сут)'''

'''Антагонисты рецептора GPIIb/IIIa ингибируют конечные этапы агрегации тромбоцитов при нестабильной стенокардии'''

'''Лекарственная терапия стенокардии'''

'''Применение статинов для лечения нестабильной стенокардии'''

У всех пациентов, получающих высокую дозу сильнодействующего статина, необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинкиназы и трансаминаз, и при появлении признаков токсичности со стороны мышц или печени следует провести коррекцию дозы или прервать прием лекарственного средства.

'''Хирургическое вмешательство при нестабильной стенокардии'''

== Острый инфаркт миокарда ==

=== Раннее терапевтическое вмешательство при остром инфаркте миокарда ===

'''Тромболитические средства способствуют реперфузии и снижают риск реокклюзии и вторичного ОИМ'''

Острая ЗСН возникает при воздействии лекарственных средств в токсических дозах на сердечную мышцу или вследствие окклюзии коронарной артерии, обычно в результате тромбоза.

Хроническая ЗСН возникает при повреждении сердца патологическими процессами, например вследствие первичной гипертензии или ишемии миокарда и ОИМ, или при воздействии лекарственных средств (например, адриамицина и кобальта); выжившие миоциты часто гипертрофируются.

Кардиомиопатическая ЗСН может быть острой или хронической и обычно поражает оба желудочка. Классификация кардиомиопатий основана на физиологических и анатомических признаках (рис. 13.20, 13.21). Кардиомиопатический миокардит, вызываемый бактериальной инфекцией, может привести к гибели миоцитов и недостаточности процессов возбуждения-сокращения выживших миоцитов.

Признаки правожелудочковой сердечной недостаточности (диспноэ, отеки и усталость) возникают вследствие ретроградной недостаточности. В этих условиях и центральное венозное давление, и давление в правом предсердии повышены, что приводит к общему венозному застою. Любое препятствие поступлению крови в правый желудочек или избыточная нагрузка на правый желудочек могут утяжелить это состояние. В результате возникает левожелудочковая недостаточность, т.к. потребность левого желудочка в оксигенированной легочной венозной крови не может быть восполнена.

'''Клинические признаки застойной сердечной недостаточности'''

*увеличению сердечной преднагрузки (см. рис. 13.22).

'''Внутренние компенсаторные механизмы сердца активируются под влиянием увеличения сердечной преднагрузки'''

По мере нарастания преднагрузки увеличиваются наполнение желудочков и конечное диастолическое давление, что первое время поддерживает величину сердечного выброса за счет повышения силы мышечного сокращения (инотропный эффект). Развиваемое в камерах сердечной мышцы давление зависит от степени растяжения мышечного волокна в покое (т.е. преднагрузки в начале сокращения). Это соотношение описывают кривой длина-напряжение сердечной мышцы, эквивалентом которой в интактном сердце является кривая Франка-Старлинга желудочковой функции (ем. рис. 13.26).

Гипертрофия и растяжение, развивающиеся как следствие ЗСН, увеличивают массу сердечной мышцы, что облегчает желудочковую систолу и повышает эффективность выброса крови из желудочков. Этот адаптивный механизм снижает напряжение стенки желудочков.

*улучшить систолическую и диастолическую функции сердца (табл. 13.10). Для достижения этой цели используют различные лекарственные средства (рис. 13.23).

'''Сердечные гликозиды используют для лечения сердечной недостаточности более 200лет'''

*β1-Агонисты (например, добутамин)

'''Сердечные гликозиды ингибируют мембраносвязанную Na+/K+-ATФазу, улучшая симптоматику ЗСН'''

Эффекты сердечных гликозидов на молекулярном уровне обусловлены ингибированием мембраносвязанной Na+/K+-ATФaзы (рис. 13.24). Этот фермент участвует в создании мембранного потенциала покоя большинства возбудимых клеток посредством выведения трех ионов Na+ из клетки в обмен на поступление двух ионов К+ в клетку против градиента концентрации, тем самым создавая высокую концентрацию К+ (140 мМ) и низкую концентрацию Na+ (25 мМ). Энергию для этого насосного эффекта дает гидролиз АТФ. Ингибирование насоса приводит к повышению внутриклеточной цитоплазматической концентрации Na+.

При сердечной недостаточности положительное инотропное действие сердечных гликозидов изменяет кривую Франка-Старлинга желудочковой функции. На рис. 13.26 показано влияние положительных инотропных средств на сердечный выброс.

Несмотря на широкое применение дигиталиса, отсутствуют убедительные доказательства того, что он благоприятно влияет на отдаленный прогноз при ЗСН. У многих пациентов дигиталис улучшает симптоматику, однако не снижает смертность от ЗСН.

Сердечные гликозиды опосредованно изменяют частоту сердцебиений, повышая активность блуждающего нерва (вагус, X пара черепно-мозговых нервов) в результате стимуляции афферентных элементов в паравертебральном (узелковом) ганглии и рефлекторного повышения активности дуги блуждающего нерва. Повышенная вагусная импульсация доминирует в наджелудочковой области и вызывает:

*замедление импульсации в СА-узле;

*повышается рефрактерный период АВ-узла.

С повышением концентрации сердечных гликозидов концентрация свободного Са2+ достигает токсического уровня, насыщая механизм секвестрации СР, что вызывает колебания уровня свободного Са2+ в клетке вследствие Са2+-индуцированного высвобождения Са2+ из СР и колебания мембранного потенциала (колебательные постпотенциалы). Последние могут вызвать аритмии, включая одиночные и множественные экстрасистолы желудочков и тахиаритмии.

'''Антагонисты fij-адренорецепторов неожиданно оказались полезными для лечения ЗСН'''

Система G-белок-связанного рецептора киназы и аррестина участвует в трансдукции десенсибилизации и понижающей регуляции β1адренорепторов миокарда. GRK2 присутствует преимущественно в клетках эндотелия сосудов, тогда как другая изоформа, GRK3, локализуется в миоцитах сердца. Однако экспрессия изоформы GRK2 в миокарде (известной также как киназа-1 β-адренорецепторов, PARK1) при ЗСН возрастает. Ингибирование активности GRK2 может противодействовать неблагоприятному эффекту сердечного ремоделирования при дилатационной кардиомиопатии и ЗСН. Хотя механизм действия остается неясным, показано, что два β1селективных антагониста, метопролол и бисо-пролол, снижают частоту летального исхода при долговременном лечении, указывая на то, что механизмом действия на молекулярном уровне является β1-антагонизм. При лечении уменьшаются и недостаточность сердечного выброса, и число случаев внезапной сердечной смерти (точная причина летального исхода неизвестна). Установлено, что другойβ1-антагонист, карведилол, также снижает частоту летального исхода у пациентов с ЗСН. Однако это лекарственное средство в дополнение к блокаде β1-адренорецепторов блокирует также β2 и a1адренорецепторы и обладает антиоксидантным действием, его молекулярный механизм действия точно неизвестен. Все эти средства способны снижать частоту сердцебиений и минутный объем сердца в начале лечения, что может ухудшать самочувствие пациентов. Но при низкой первичной дозировке это не создает проблем. По мере дальнейшего лечения сердечный выброс возрастает, и симптомы ЗСН ослабевают. Эффективность описанных выше β1блокаторов установлена для всех классов ЗСН, за исключением наиболее тяжелых (класс IV, New York Heart Association).

Дополнительные лекарственные средства, используемые при лечении ЗСН для уменьшения отеков, а также сердечной пред- и постнагрузки

*Ингибиторы АПФ (например, каптоприл)

'''Для лечения ЗСН обычно используют диуретики'''

Диуретики снижают сердечную преднагрузку, уменьшая сосудистый объем в результате повышенной экскреции Na+ почками. Эффективность сердечного насоса возрастает, уменьшается венозное давление, и, соответственно, ослабевают признаки и симптомы отека (см. рис. 13.26). Лечение тиазидами (например, гидрохлоротиазидом) и петлевыми диуретиками (например, фуросемидом) снижает внутри- и внесосудистую задержку жидкости при ЗСН и оказывает благоприятный эффект как при острой, так и при хронической ЗСН (доказать это трудно, поскольку диуретики, как правило, назначают всем пациентам, поэтому чистый контроль отсутствует; их применение оставляет хорошее впечатление, в связи с чем по этическим соображениям их получают все пациенты). Тиазиды и петлевые диуретики применяют перорально при хронической ЗСН, тогда как фуросемид вводят в/в также при острой ЗСН.

*активацию апоптотического фермента каспазы-3. Когда BAD дефосфорилируется в индуцированном альдостероном каскаде, он образует гетеродимеры с двумя другими белками, bcl-2 и bcl-xL, су-прессируя их действие (они генерируют сигнал, определяющий дальнейшее выживание клеток), включая стабилизацию (закрытие) пориновых каналов митохондрий (потенциал-зависимый анионный канал). Если пориновые каналы открыты, цитохром С выходит в цитозоль, где активирует каспазу-3 (рис. 13.27).

Эплеренон несколько лет использовали для лечения гипертензии, и его свойства описаны далее («Лечение гипертензии»).

Поскольку нитропруссид не оказывает существенного прямого действия на сократимость желудочков, повышение сердечного выброса и ударного объема происходит в результате снижения сердечной постнагрузки. Увеличение сердечного выброса не сопровождается рефлекторным повышением кровяного давления или частоты сердцебиений, и нитропруссид снижает потребление кислорода миокардом.

Нитропруссид следует вводить в/в в дозе 0,1-0,2 мг/кг/мин с титрованием дозы. Препарат используют как кратковременное средство лечения острой ЗСН.

*Ингибиторы АПФ обладают незначительными побочными эффектами и в основном вызывают лишь гипотензию

*Нитровазодилататоры, несиритид и эплеренон, вызывают немногочисленные побочные эффекты

В 2004 г. было показано, что левосимендан повышает выживаемость при сердечной недостаточности (наблюдение 4 нед). Это лекарственное средство представляет потенциальный интерес, т.к. оно предположительно повышает инотропное состояние и снижает системное сосудистое сопротивление без повышения концентрации внутриклеточного Са2+ в миоцитах. Если это так, то должна быть снижена вероятность возникновения побочных эффектов в отношении сердечного ритма, что типично для других препаратов, обладающих положительным инотропным действием. Механизм действия (рис. 13.28) связывают с сенсибилизацией комбинации тропонин С-Са2+, ведущей к положительному инотропному эффекту, и активацией сосудистой Iк(атф)> которая снижает периферическое сосудистое сопротивление. Однако было показано, что в предсердиях человека левосимендан вызывает ингибирование ФДЭ-3, приводя к повышению уровня внутриклеточного Са2+. Следовательно, механизм действия левосимендана остается недоказанным.

=== Лечение застойной сердечной недостаточности ===

Существует множество лекарственных средств, облегчающих признаки и симптомы ЗСН, но фармакотерапия не предотвращает ухудшения функции сердца, лежащего в основе заболевания. В отдельных случаях может понадобиться хирургическая операция на клапанах (если причиной является их недостаточность) или трансплантация сердца (если причинами служат обширный инфаркт миокарда или вирусный миокардит).

== Лечение острой сердечной недостаточности ==

β1-Адренорецепторы обнаруживаются преимущественно в тканях сердца. Их агонисты вызывают повышение концентрации внутриклеточного Са2+ и цАМФ и, как следствие, положительную инотропную реакцию. Для лечения острой сердечной недостаточности избирательные β1-агонисты предпочитают неизбирательным симпатомиметикам, которые обладают нежелательной агонистической активностью по отношению к a1адренорецепторам (вызывают периферическую вазоконстрикцию).

Добутамин (рацемат) представляет собой относительно избирательный агонист сердечных β1адренорецепторов при введении в дозе менее 5 мг/кг/мин. Он обусловливает менее выраженную вазоконстрикцию по сравнению с эпинефрином. В более высоких дозах он влияет на β2- и на а1адренорецепторы (в меньшей степени). Добутамин быстро улучшает многие показатели функции сердца:

Гипертензия — это постоянное повышенное системное кровяное давление (систолического или диастолического) выше 140/90 мм рт. ст. Изолированной систолической гипертензией называют повышенное систолическое кровяное давление (обычно выше 140-160 мм рт. ст.) в отсутствие повышения диастолического давления.

На систему контроля нормального кровяного давления можно воздействовать лекарственными средствами. Давление контролируют совместно нервная и эндокринная системы (рис. 13.29), которые модулируют:

*периферическое сосудистое сопротивление. Целью терапевтического вмешательства при лечении гипертензии является снижение высокого кровяного давления. Это удается сделать с помощью лекарственных средств, действующих прямо или опосредованно на объем крови, сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. При этом ожидается, что снижение давления ограничит последующее развитие патологии органов.

*симпатические нервы, высвобождающие вазоконстриктор норэпинефрин;

*ЦНС, воспринимающая кровяное давление и контролирующая его путем воздействия на системы, участвующие в регуляции кровяного давления.

'''Гипертензия'''

'''Гипертензию подразделяют на первичную и вторичную'''

Она охватывает 90-95% всех случаев и обычно появляется у взрослых, чаще всего в возрасте старше 40 лет. С первичной гипертензией ассоциируются различные факторы риска: генетическая предрасположенность, ожирение, неумеренное употребление алкоголя и отсутствие физической активности. Некоторые из этих факторов служат дополнительными мишенями для антигипертензивных препаратов.

Вторичная гипертензия составляет 5-10% всех случаев и обусловлена определенной причиной, например почечно-сосудистым заболеванием, повышающим кровяное давление в результате активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (рис. 13.30). Вторичную гипертензию также могут вызвать различные эндокринные болезни (например, феохромоцитома, опухоль мозгового вещества надпочечников, секретирующая избыточное количество эпинефрина).

'''Гипертензию можно классифицировать по степени сердечно-сосудистого риска и размеру повышения кровяного давления'''

Как правило, у пациентов с гипертензией кровяное давление прогрессивно повышается в течение нескольких месяцев или лет. В результате риск развития сердечно-сосудистых заболеваний медленно увеличивается (рис. 13.31). Утрата сосудистой эластичности и податливости кровеносных сосудов способствует возникновению хронической гипертензии. Отсюда следует, что терапия должна быть направлена на длительное снижение кровяного давления.

При быстро развивающейся гипертензии резкий подъем кровяного давления за короткое время может привести к опасному для жизни повреждению органов — сердца, аорты, головного мозга или почек (рис. 13.32). В этой ситуации задача состоит в том, чтобы снизить кровяное давление за несколько минут или часов. Подобные ситуации становятся все более редкими по мере совершенствования антигипертензивной терапии, однако могут возникать при неадекватной терапии, а также если пациент перестает принимать лекарство, ошибочно полагая, что у него все в порядке, или если заболевание не диагностировано и терапию не проводили. Характерными для этого состояния являются высокое и нарастающее кровяное давление и признаки повреждения того или иного органа, например энцефалопатия. Здесь важно быстро снизить кровяное давление с помощью в/в введения лекарственного средства, однако проводить эту процедуру следует осторожно и постадийно (обычно по произвольному выбору), чтобы избежать низкого цереброваскулярного давления и, следовательно, ишемии мозга (рис. 13.33).

[[Image:Ph_13_32.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.32]]

=== Лечение гипертензии ===

*прекратить курение;

*Диуретики

В седьмом отчетном докладе Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (2003) представлены основные принципы предотвращения гипертензии и лечения хронической гипертензии (рис. 13.34).

Ключевые положения доклада Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (2003 r.)

*тиазиды относятся к сравнительно эффективным антигипертензивным средствам, но обладают лишь умеренной активностью как диуретики;

*петлевые диуретики — относительно неэффективные антигипертензивные средства (у пациентов с нормальной функцией почек), однако принадлежат к сильным диуретикам.

Если бы антигипертензивное действие тиазидов было вызвано их диуретическим эффектом, то кривая доза-ответ должна была бы представлять производное наложения двух эффектов, чего в действительности нет (рис. 13.35). Триамтерен не является антигипертензивным средством, несмотря на то что его диуретический эффект подобен таковому антигипертензивного препарата амилорида. С другой стороны, тиазиды утрачивают эффективность у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Таким образом, хотя диурез все еще считают ответственным за благоприятный эффект диуретиков при гипертензии, становится более очевидным, что механизм действия этих препаратов при лечении гипертензии выяснен недостаточно.

Предполагают, что диуретики (особенно тиазиды) оказывают эффект при гипертензии, модулируя активность К+-каналов. Регулируемые АТФ К+-каналы, играющие роль в сопротивлении артериол, могут быть активированы тиазидами. Этот эффект на молекулярном уровне приводит к гиперполяризации мембраны, которая противостоит поступлению Са2+ в гладкие мышцы и их сокращению, а на системном уровне — снижает периферическое сосудистое сопротивление.

'''Тиазиды — наиболее широко применяемые антигипертензивные диуретики'''

Тиазиды могут вызвать половую дисфункцию у мужчин. Поскольку гипертензия (у лиц пожилого возраста) обычно связана с импотенцией, трудно определить распространенность и воздействие этого побочного эффекта. Относительно высокие дозы тиазидных диуретиков способны индуцировать гиперурикемию и неблагоприятно влияют на концентрацию липидов и глюкозы в сыворотке. Кроме хорошо известных тиазидных диуретиков, применяют менее распростаненные препараты.

'''Индуцированной диуретиками гипокалиемии можно избежать, используя калийсберегающие диуретики'''

*такие препараты, как амилорид и триамтерен, действуют на люминальную мембрану. Молекулярный механизм их действия — это блокада Na+-каналов и неконкурентный антагонизм по отношению к альдостерону;

*спиронолактон представляет собой обратимый конкурентный антагонист альдостерона по отношению к внутриклеточным рецепторам в люминальной мембране коркового собирательного протока. Спиронолактон действует как антагонист минералокортикостероидных эффектов альдостерона (рис. 13.36). В дополнение к быстрому действию на клеточные мембраны альдостерон связывается с внутриклеточными минералокортикостероидными рецепторами как в эпителиальных (например, почки), так и неэпителиальных (например, сердце, кровеносные сосуды и мозг) тканях и повышает кровяное давление путем индукции реабсорбции натрия и, возможно, другими механизмами. Этот препарат не используют для лечения первичной гипертензии вследствие его потенциально опасных побочных эффектов, особенно у пациентов мужского пола, у которых он интерферирует с синтезом и действием тестостерона.

[[Image:Ph_13_36.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.36]]

'''Эплеренон — первое антигипертензивное средство нового класса антагонистов альдостерона'''

*механизм действия на уровне тканей неясен. β-Блокаторы могут действовать на ЦНС, снижая симпатический тонус, на сердце, уменьшая частоту сердечных сокращений и сердечный выброс, на почки, снижая продукцию ренина. Общим признаком является уменьшение периферического сопротивления, однако его механизмы остаются невыясненными.

В клинике используют большое число различных β-блокаторов (рис. 13.37). Они различаются по способности блокировать β1адренорецепторы в сердце и ЦНС в сопоставлении с β2-рецепторами бронхов и периферических кровеносных сосудов.

Для лечения гипертензии используют избирательные частичные агонисты β1адренорецепторов, в частности пиндолол. Эти препараты ингибируют избыточную активность β1адренорецепторов, возникающую под влиянием симпатической гиперактивности, однако оказывают общий β1агонистический эффект при низком симпатическом тонусе. В свое время частичные агонисты β1адренорецеторов были описаны как β1-блокаторы с присущей им симпатомиметической активностью. Частичные агонисты β1адренорецепторов снижают кровяное давление примерно в той же степени, что и β1-блокаторы, однако вызывают менее выраженное снижение частоты сердцебиений. Это может быть полезно, если пациент получает одновременно средства, увеличивающие интервал QT, т.к. брадикардия способствует расширению QJ, что может привести к возникновению ЖТ torsades de pointes. Кроме этого эффекта клиническое значение частичного агонизма неизвестно. Не установлено также, что частичные агонисты, в отличие от β1блокаторов, оказывают благоприятное влияние в отношении предотвращения вторичного инфаркта миокарда.

'''Лабеталол и карведилол — неселективные антагонисты а1- и β1-адренорецепторов, используемые для лечения гипертензии'''

Празозин был первым избирательным препаратом, молекулярный механизм действия которого основан на антагонизме в отношении a1адренорецепторов. Празозин и его аналоги, такие как теразозин и доксазозин (табл. 13.12), прямо действуют на a1-адренорецепторы, которые в изобилии экспрессированы в артериолах, создающих сосудистое сопротивление, где они опосредуют сосудосуживающий ответ на циркулирующий эпинефрин и норэпинефрин, высвобождаемый адренергическими нейронами. Следовательно, антагонисты а1адренорецепторов действуют, ингибируя этот тонус и снижая периферическое сосудистое сопротивление. Празозин превосходит более старые неселективные средства, блокирующие а2- и aa1-адренорецепторы. В обычных условиях норэпинефрин ограничивает собственное высвобождение, действуя на пресинаптические а2-рецепторы (отрицательная обратная связь). Препараты, блокирующие а2-рецепторы, повышают высвобождение норэпинефрина из симпатических нервных окончаний, а неограниченное выделение норэпинефрина в сердце вызывало бы избыточную стимуляцию постсинаптических β1адренорецепторов и тахикардию. В связи с этим неселективные а-антагонисты не применяют в качестве антигипертензивных средств. Поскольку празозин избирателен в отношении a1-рецепторов, механизм отрицательной обратной связи остается интактным, означая, что терапевтическая эффективность препарата не снижается под влиянием тахикардии (рис. 13.38).

Урапидил — антагонист a1адренорецепторов, обладающий дополнительной активностью агониста 5-НТ1А. В связи с этим его действие на ЦНС (продолговатый мозг) вызывает снижение тонуса симпатической нервной системы. Следовательно, урапидил снижает кровяное давление, не вызывая рефлекторной тахикардии, обычно возникающей при использовании других антагонистов а1адренорецепторов.

<p>Сходные с эффектами теразозина</p></td></tr>

</table>

[[Image:Ph_13_39.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.39]]

'''Применение агонистов а2-адренорецепторов для лечения гипертензии в целом нельзя считать предпочтительным выбором'''

Клонидин является широко используемым а2-агонистом, тогда как а-метилдопа представляет собой пролекарство, метаболизируемое в ходе двухэтапного ферментативного процесса с образованием а2-агониста метилнорэпинефрина (рис. 13.40). Поскольку при использовании ОС-метилдопы почечный кровоток поддерживается на хорошем уровне, этот препарат широко применяют при лечении гипертензии у пациентов с почечной недостаточностью или цереброваскулярным заболеванием. а-Метилдопу используют также во время беременности, т.к. препарат не оказывает вредного влияния на плод, несмотря на его переход через плацентарный барьер.

[[Image:Ph_13_40.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.40]]

К побочным эффектам агонистов а2-адренорецепторов относят седативный эффект (в большей степени у клонидина и гуанабенца, чем у гуанфацина и гуанадрела), сухость во рту, ортостатическую гипотензию (в частности, у пожилых пациентов), сексуальную дисфункцию у мужчин и галакторею. В настоящее время (Х-метилдопу используют очень редко вследствие вызываемых этим препаратом серьезных побочных эффектов (включая диффузное паренхиматозное поражение печени, напоминающее эффекты вирусного гепатита, возможны в редких случаях лихорадка и гемолитическая анемия). Исключение — широкое применение во время беременности, когда препарат можно принимать без опасения длительный срок.

*в результате снижаются синтез ангиотензина II и метаболизм некоторых сосудосуживающих кининов (в частности, брадикинина).

[[Image:Ph_13_41.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.41]]

*Каптоприл

*кистозным медиальным некрозом или дегенерацией, что представляет собой мукоидную дегенерацию коллагена и эластической ткани среднего слоя стенки артерий, часто с кистозными изменениями, и встречается преимущественно у пожилых пациентов с гипертензией. Таким образом, заболевание периферических сосудов является показателем долго существующей гипертензии.

Для пациентов с предсуществующим заболеванием периферических сосудов эффективными средствами, замедляющими или предотвращающими формирование тромбоза, служат аспирин и дипиридамол, используемые для профилактики. Предполагается, что:

*дипиридамол предотвращает тромбоз и расширяет артериолы.

'''Принципы лечения заболеваний периферических сосудов'''

'''Гепарин обладает антикоагулянтной активностью, однако его действие кратковременно'''

Оральные антикоагулянты, например варфарин, назначают в тех случаях, когда венозный тромб остается локализованным. Варфарин является другим профилактическим препаратом, ингибирующим способность витамина К стимулировать синтез факторов свертывания II, VII, IX и X (см. главу 10). Однако его антикоагулянтный эффект проявляется по меньшей мере через 49-72 час. Гепарин и варфарин могут вызвать ненужное кровотечение, поэтому следует тщательно определить их эффективные дозы, не дающие этого нежелательного эффекта.

'''Стрептокиназу (или различные формы tPA) используют в лечении тромбов, затем проводят антикоагулянтную профилактику для предупреждения рецидивов'''

'''Ксимелагатран, препарат для лечения венозной тромбоэмболии, проходит клинические исследования'''

=== Лечение инфекционного эндокардита ===

Если возбудителями заболевания служат S. viridans или S. faecalis, для лечения используют пенициллин G и гентамицин. В случае S. aureus применяют флоксациллин и либо фузидовую кислоту, либо гентамицин. Инфекционный эндокардит может развиться после стоматологических операций в результате попадания бактерий из полости рта в кровоток. Чтобы предотвратить эту опасность, используют профилактическое введение пенициллина за 7 сут до операции.

== Инфекционный миокардит (в том числе болезнь Чагаса) ==

Прежде всего необходимо избавиться от остаточной стрептококковой инфекции. С этой целью применяют однократную в/м инъекцию бензатинпенициллина или феноксиметилпенициллин перорально 4 раза в день в течение 1 нед. Высокие дозы салицилатов ингибируют активность ЦОГ. Назначают предельно переносимые дозы, выше которых у пациентов появляется звон в ушах. Если присутствует кардит, применяют системное лечение глюкокортикостероидами. Рецидивы — обычное явление при наличии персистирующих повреждений сердца. Их предотвращают постоянным ежедневным применением феноксиметилпенициллина (перорально) или ежемесячными инъекциями бензатин-пенициллина до возраста 20 лет или в течение 5 лет после последнего рецидива.

[[Image:Ph_13_44.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.44]]

== Литература ==