Пенициллины изменяют состав нормальной микрофлоры, вызывая гибель чувствительных микроорганизмов, — этот побочный эффект возникает независимо от пути введения, но ярче проявляется при приеме препарата внутрь. Сам по себе дисбактериоз не опасен, так как нормальная микрофлора восстанавливается обычно вскоре после окончания лечения; однако у некоторых больных он приводит к суперинфекции. Прием пенициллинов внутрь и, реже, их парентеральное введение может привести к избыточному росту Clostridium difficile, чей токсин может стать причиной псевдомембранозного колита.