Петидин и его аналоги

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Петидин и его аналоги

Эти препараты относятся к производным пиперидина (рис. 23.4). Петидин стимулирует преимущественно μ-рецепторы и действует главным образом на ЦНС и нервные сплетения кишечника. В последние годы препарат назначается реже из-за токсичности его метаболитов. Петидин больше не рекомендуется как средство для лечения хронической боли; его не следует назначать на протяжении более 48 ч, а суточная доза не должна превышать 600 мг (Agency for Health Саге Policy and Research, 1992).

Фармакодинамика

Рисунок 23.4. Строение анальгетиков из группы производных пиперидина.

По действию на ЦНС петидин в определенной степени, хотя и не полностью, соответствует морфину.

Обезболивание. Действие петидина начинается через 15 мин после приема внутрь, достигает пика через 1—2 ч и затем постепенно ослабевает. При п/к или в/м введении обезболивающий эффект появляется уже через 10 мин и достигает пика примерно через 1 ч, тогда же наблюдается максимальная сывороточная концентрация. Достаточное действие сохраняется на протяжении 1,5—3 ч. В целом при парентеральном введении 75—100 мг петидина (в виде гидрохлорида) соответствуют 10 мг морфина. В эквивалентных (в отношении обезболивания) дозах петиции в той же степени вызывает заторможенность, угнетение дыхания и эйфорию, что и морфин. Для достижения одинакового обезболивающего эффекта при приеме внутрь доза петидина должна быть примерно в 3 раза выше, чем при парентеральном введении. У отдельных больных петидин вызывает дисфорию.

Другие центральные эффекты. Угнетение дыхания достигает пика через 1 ч после в/м введения петидина, через 2 ч этот эффект начинает ослабевать. Подобно морфину, петидин вызывает миоз, повышает чувствительность вестибулярного аппарата и влияет на секрецию гипофизарных гормонов. Иногда петидин оказывает возбуждающее действие на ЦНС, включая тремор, подергивания мышц и эпилептические припадки. Эти явления связаны в основном с его метаболитом нормеперидином (см. ниже). Как и в случае морфина, угнетение дыхания приводит к накоплению С02, что ведет к расширению церебральных сосудов с усилением мозгового кровотока и повышением внутричерепного давления.

Действие на сердечно-сосудистую систему. В этом отношении петидин близок к морфину и при парентеральном введении также вызывает выброс гистамина (Lee et al., 1976). В/м введение петидина мало влияет на ЧСС, но при в/в введении часто наблюдается выраженная тахикардия.

Действие на гладкомышечные органы. В целом петидин так же влияет на гладкомышечные органы, как и другие наркотические анальгетики. Даже при длительном лечении петидин вызывает запоры в меньшей степени, чем морфин очевидно, благодаря лучшему проникновению в ЦНС и наступлению обезболивания в более низких концентрациях. Как и все наркотические анальгетики, петидин замедляет опорожнение желудка и существенно тормозит всасывание других препаратов.

Петидин несколько усиливает сократимость небеременной матки. Его введение перед родостимулирующими средствами не нарушает их действие. Терапевтические дозы петидина не замедляют родовую деятельность; более того, частота, сила и продолжительность схваток иногда даже усиливаются (Zimmer et al., 1988). Препарат не нарушает сокращение и инволюцию матки после родов и не увеличивает риск послеродового кровотечения.

Фармакокинетика

Петидин всасывается при любом способе введения, но в случае в/м введения скорость его всасывания непостоянна. Максимальная сывороточная концентрация обычно достигается через 45 мин, хотя это время колеблется в широких пределах. При приеме внутрь в системный кровоток попадает лишь около 50% препарата, остальное метаболизируется в печени; максимальная сывороточная концентрация достигается через 1—2 ч (Herman et al., 1985).

Метаболизм петидина происходит в основном в печени; Т1/2 составляет около 3 ч. При циррозе печени его биодоступность достигает 80%, возрастает также Т1/2 петидина и нормеперидина. В крови петидин примерно на 60% связан с белками.

У человека петидин превращается в меперидиновую кислоту, часть которой конъюгируется. Кроме того, он деметилируется с образованием нормеперидина (см. ниже), который гидролизуется до нормеперидиновой кислоты, и последняя также конъюгируется. Лишь небольшая часть петидина выводится в неизмененном виде.

Побочные эффекты

В целом петидин вызывает те же побочные эффекты, что и эквивалентные (в отношении обезболивания) дозы морфина, но реже приводит к задержке мочи и запорам. Иногда петидин хорошо переносится больными, у которых морфин вызывает тошноту и рвоту, бывает и наоборот. Как и в случае других наркотических анальгетиков, некоторые из этих явлений в дальнейшем ослабевают. Противопоказания к петидину те же, что и для всех препаратов этой группы. У некоторых больных, а также у наркоманов, устойчивых к седативному действию петидина, его частое введение в высоких дозах может вызвать возбуждение ЦНС, включая галлюцинации, тремор, подергивания мышц, мидриаз, оживление сухожильных рефлексов и эпилептические припадки. Эти симптомы связаны с накоплением нормеперидина, Т1/2 которого составляет 15—20 ч (по сравнению с 3 ч для петидина). Блокаторы опиатных рецепторов устраняют эпилептогенное действие нормеперидина у мышей. Поскольку нормеперидин выводится как почками, так и печенью, почечная и печеночная недостаточность повышают риск указанных осложнений (Kaikoetal., 1983). Таким образом, использование петидина при сильной или хронической боли нежелательно из-за короткого действия (по сравнению с морфином) и нейротоксичности нормеперидина.

Лекарственные взаимодействия

Весьма опасно сочетание петидина с ингибиторами МАО; при этом описано 2 типа взаимодействий. Во-первых, возможно возбуждение ЦНС с делирием, гипертермией, головной болью, подъемом или падением АД, мышечной ригидностью, эпилептическими припадками, комой и смертью. Очевидно, это связано с нарушением обратного захвата серотонина и усилением серотонинергической передачи под действием петидина (Stack et al., 1988). Таким образом, петидин и его аналоги нельзя назначать больным, получающим ингибиторы МАО. Это относится также к декстрометорфану, нарушающему обратный захват серотонина, и к трамадолу, нарушающему обратный захват норадреналина и серотонина (см. выше). Другим наркотическим анальгетикам не свойственно такое взаимодействие с ингибиторами МАО. Во-вторых, ингибиторы МАО угнетают печеночные ферменты, усиливая действие наркотических анальгетиков.

Хлорпромазин и трициклические антидепрессанты усугубляют вызванное петидином угнетение дыхания, диазепам таким действием не обладает. Фенотиазииы (прометазин, хлорпромазин) резко усиливают седативное действие петидина, не влияя на его элиминацию. Фенобарбитал и фенитоин повышают клиренс и уменьшают биодоступность принимаемого внутрь петидина, одновременно растет сывороточная концентрация нормеперидина (Edwards et al., 1982). Как и в случае морфина, сочетание с амфетаминами усиливает обезболивающее действие петидина и его аналогов, в то же время ослабляя их седативный эффект.

Применение

Петидин используется главным образом как анальгетик; в отличие от морфина и его аналогов, он не применяется при кашле или поносе. Однократное введение петидина помогает устранить дрожь при выходе из общей анестезии.

Петидин проникает через плаценту и даже в обычных дозах значительно увеличивает риск угнетения дыхания, а также снижения МОД и Sa02 у новорожденного, из-за чего чаще требуется реанимация. Угнетающее действие петидина на дыхание у матери и новорожденного устраняется налоксоном. У новорожденного меньшая часть петидина связана с белками плазмы, и концентрация свободного препарата может быть существенно выше, чем у матери. Тем не менее петидин не так сильно угнетает дыхание у новорожденных, как эквивалентные дозы морфина и метадона (Fishburne, 1982).

Аналоги петидина

Дифеноксилат — это производное пиперидина с характерным свойством вызывать запоры; этот препарат используют лишь как антидиарейное средство. При однократном приеме в терапевтических дозах дифеноксилат мало напоминает морфин, но в высоких дозах (40—60 мг) вызывает эйфорию и устраняет абстинентный синдром после отмены морфина, а при длительном лечении ведет к физической зависимости. Дифеноксилат и даже его соли почти нерастворимы в воде, благодаря чему злоупотребление путем парентерального введения невозможно. Дифеноксилат (в виде гидрохлорида) выпускается только в сочетании с атропином, суточная доза для взрослых составляет 20 мг в несколько приемов. Дифеноксин — один из метаболитов дифеноксилата, действующий подобно исходному веществу.

Лоперамид, как и дифеноксилат, — это производное пиперидина (рис. 23.4). Он замедляет моторику ЖКТ, действуя на циркулярные и продольные мышцы — очевидно, посредством опиатных рецепторов кишечника. Возможно, антидиарейная активность лоперамида отчасти связана с уменьшением секреции желез ЖКТ (см. выше; Manaraand Bianchetti, 1985; Coupar, 1987; Kromer, 1988). При хроническом поносе лоперамид не уступает дифеноксилату. Основной побочный эффект — спастическая боль в животе. При длительном лечении действие лоперамида почти не ослабевает.

У добровольцев, принимавших лоперамид в высоких дозах, его максимальная сывороточная концентрация достигалась лишь через 4ч — очевидно, за счет кишечно-печеночного кругооборота препарата и замедления моторики ЖКТ. Т1/2 лоперамида составляет 7—14 ч. Препарат плохо всасывается и мало проникает в головной мозг из-за выведения Р-гликопротеидом, широко представленным в клетках структур гематоэнцефалического барьера (Sadeque et al., 2000). У мышей с делецией одного из генов, кодирующих Р-гликопротеид, концентрация лоперамида в головном мозге резко возрастала, и он оказывал выраженное центральное действие (Schinkel et al., 1996). Блокада Р-гликопротеида различными препаратами, включая хинидин, верапамил и кетоконазол, возможно, способна усилить центральное действие лоперамида.

Злоупотребление лоперамидом путем парентерального введения маловероятно из-за его плохой растворимости. Высокие дозы лоперамида у добровольцев не вызывали эйфории, свойственной наркотическим анальгетикам. Обычная суточная доза составляет 4—8 мг (не более 16 мг).