Фентанил и его аналоги

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Фентанил и его аналоги

Фентанил — синтетический анальгетик из группы производных пиперидина (рис. 23.4). Это стимулятор μ-рецепторов, по обезболивающей активности превосходящий морфин примерно в 100 раз.

Фентанил и его аналоги (суфентанил, алфентанил и ремифентанил) близки к другим стимуляторам ц-рецепторов. Фентанил широко применяется в анестезиологии благодаря быстрому наступлению и прекращению обезболивающего эффекта при в/в струйном введении небольших доз, а также слабому влиянию на гемодинамику (гл. 14).

Фармакодинамика

Обезболивание. По обезболивающему действию фентанил напоминает морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов, однако фентанил примерно в 100 раз активнее морфина, суфентанил — в 1000 раз.

Обычно эти препараты назначают в/в; при острой боли в послеоперационном периоде и хронической боли применяют также эпидуральное и интратекальное введение. Поскольку фентанил и суфентанил намного липофильнее морфина, риск отсроченного угнетения дыхания из-за распространения препарата по СМЖ из места введения к дыхательному центру существенно снижен. При в/в введении фентанил и суфентанил действуют быстрее морфина и петидина; обезболивающий эффект достигает пика примерно через 5 мин по сравнению с 15 мин для двух последних. Прекращается обезболивающий эффект также быстрее. Впрочем, при длительном введении или использовании высоких доз эффект фентанила и суфентанила становится более продолжительным (примерно как у препаратов длительного действия, см. ниже).

Другие центральные эффекты. Как и все стимуляторы μ-рецепторов, фентанил может вызвать тошноту, рвоту и зуд. Фентанил и его аналоги при в/в струйном введении чаще других наркотических анальгетиков ведут к мышечной ригидности. Очевидно, этот эффект связан с действием на ЦНС и отчасти обусловлен более высокой активностью фентанила и его аналогов. Уменьшить ригидность помогает отказ от струйного введения или медленное в/в введение, а также использование вводной анестезии. Для устранения ригидности назначают деполяризующие или недеполяризующие миорелаксанты, одновременно начиная ИВЛ. При этом нельзя допускать, чтобы больной был обездвиженным, находясь при этом в полном сознании. Фентанил угнетает дыхание в той же степени, что и другие стимуляторы μ-рецепторов, но действует быстрее. Как и обезболивание, угнетение дыхания на фоне низких доз фентанила длится меньше, чем на фоне морфина, но в случае высоких доз или длительной инфузии эти различия исчезают. Подобно морфину и петидину, фентанил, суфентанил и алфентанил могут вызвать отсроченное угнетение дыхания, возможно, за счет кишечно-печеночного кругооборота. В высоких дозах фентанил иногда вызывает возбуждение ЦНС и, изредка, состояния, сходные с эпилептическими припадками, но без судорожной активности на ЭЭГ (Bailey and Stanley, 1994). Фентанил мало влияет на внутричерепное давление, если проводится ИВЛ и не растет РаС02.

Действие на сердечно-сосудистую систему. Фентанил и его аналоги снижают ЧСС и вызывают легкую артериальную гипотонию. Однако выброса гистамина не происходит, и гемодинамика обычно остается стабильной. Эти препараты лишь минимально снижают сократимость миокарда, поэтому фентанил и суфентанил часто используют при операциях на сердце и при сердечной недостаточности.

Фармакокинетика

Фентанил и его аналоги крайне липофильны и быстро проникают через гематоэнцефалический барьер: Т1/2 достижения равновесия между их концентрациями в сыворотке и СМЖ составляет около 5 мин. Однако эти концентрации быстро падают из-за перераспределения препаратов из тканей с высоким кровотоком в мышцы и жировую клетчатку. Далее происходит насыщение тканей с низким кровотоком, и действие фентанила и суфентанила длится примерно в течение их Т1/2, равного 3—4 ч (Sanford and Gutstein, 1995). Эти препараты метаболизируются в печени и выводятся почками. При использовании высоких доз или длительной инфузии их действие удлиняется.

Применение

Фентанил и суфентанил (в виде цитратов) широко используют как вспомогательные средства для анестезии (гл. 14). Их вводят в/в, эпидурально и интратекально. Применялся комбинированный препарат фентанила с дроперидолом, но из-за вызываемой дроперидолом дисфории он не получил широкого распространения. Большую популярность приобретает эпидуральное введение фентанила и суфентанила для обезболивания в родах и в послеоперационном периоде. Сочетание эпидурального введения наркотических анальгетиков с местными анестетиками позволяет снизить дозы обоих препаратов и уменьшить побочные эффекты как первых (например, свойственные морфину задержку мочи, зуд и отсроченное угнетение дыхания), так и вторых (блокаду проведения по двигательным волокнам). Фентанил и суфентанил в/в устраняют боль после операции, но их применение ограничено из-за риска мышечной ригидности. Эти препараты все чаще используют при хронической боли: эпидуральные и интратекальные инфузии (в сочетании с местными анестетиками или без них) назначают онкологическим больным, иногда и по другим показаниям. Использование фентанила при хронической боли облегчили новые лекарственные формы. Например, пластырь с фентанилом обеспечивает его постоянное высвобождение в течение 48 ч и более. Впрочем, ускорение всасывания с кожи (например, при лихорадке) может вести к относительной передозировке с усилением побочных эффектов (см. ниже, «Дополнительные способы применения»). В качестве премедикации испытывались леденцы с фентанилом, обеспечивающие быстрое всасывание препарата со слизистой рта, но они вызывали побочные эффекты (тошноту, рвоту, зуд и угнетение дыхания) у больных, ранее не получавших наркотические анальгетики, и не вошли в широкое употребление. Аналогичный препарат с более высоким содержанием фентанила используется при обострении боли у онкологических больных (Ashbum et al., 1989).

Алфентанил и ремифентанил

Эти препараты синтезированы в качестве анальгетиков с быстрым наступлением и предсказуемым завершением действия. Ремифентанил по активности примерно равен фентанилу и в 20—30 раз превосходит алфентанил. По фармакодинамике они близки к фентанилу и еуфентанилу, с той же частотой вызывая тошноту, рвоту и дозозависимую мышечную ригидность. Сообщалось о тошноте, рвоте, зуде и головной боли на фоне анестезии ремифентанилом при болезненных манипуляциях. Если проводится ИВЛ, то препарат мало влияет на внутричерепное давление. Эпилептических припадков при использовании ремифентанила не отмечено. Фармакокинетика. Алфентанил и ремифентанил начинают действовать быстрее, чем фентанил и суфентанил, — уже через 1—1,5 мин. Подобно фентанилу и суфентанилу, алфентанил метаболизируется в печени, его Т1/2 составляет 1—2 ч. Длительность действия алфентанила зависит от дозы и продолжительности введения. Особенность ремифентанила — разрушение под действием эстераз плазмы (Burkle et al., 1996). Клиренс препарата не зависит от функции печени и почек, Т1/2 составляет 8— 20 мин. Повторное введение и длительные инфузии не повышают продолжительность действия. На клиренс ремифентанила влияют возраст и вес; при выборе дозы ориентируются на безжировую массу тела, а у пожилых дозу снижают. Впрочем, в любом случае выраженного продления действия не наблюдается. Дыхание восстанавливается уже через 3—5 мин после 3—5-часовой инфузии ремифентанила, все эффекты препарата полностью исчезают через 15 мин (Glass et al., 1999). Основной метаболит — ремифентаниловая кислота — действует в 2000—4000 раз слабее исходного вещества и выводится почками. После в/в струйного введения ремифентанила максимальное угнетение дыхания наблюдается через 5 мин (Patel and Spencer, 1996),

Применение. Алфентанил и ремифентанил (в виде гидрохлоридов) применяются для обезболивания и уменьшения стресса при коротких, но болезненных манипуляциях. Эти препараты очень удобны при малых операциях благодаря возможности подбора доз и быстрому прекращению действия. Ремифентанил с успехом применяется и при длительных нейрохирургических вмешательствах, когда важен быстрый выход из анестезии. Анестезия одним ремифентанилом не подходит для больных, нуждающихся в обезболивании после операции. В таких случаях используют другой препарат или для продления эффекта добавляют к ремифентанилу наркотический анальгетик длительного действия либо другой анальгетик. Алфентанил применяется также эпидурально, но ремифентанил таким образом не вводят, так как содержащийся в растворителе глицин может вызвать преходящий паралич. Обычно ремифентанил назначают путем длительной в/в инфузии; струйное введение нецелесообразно из-за быстрого разрушения.