Противоопухолевые препараты (средства)

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Химиотерапия злокачественных новообразований

Успехи химиотерапии занимают особое место среди достижений медицины за последние 40 лет. Разработаны методы лечения ранее смертельных заболеваний — опухолей яичка, лимфом, лейкозов. Теперь химиотерапию назначают при заболеваниях, лечение которых прежде ограничивалось лишь местным воздействием (хирургическое лечение, лучевая терапия) или симптоматическими мероприятиями. Кроме того, после операций по поводу рака молочной железы и толстой кишки широко применяют адъювантную химиотерапию, а лечение других опухолей (местнораспространенных опухолей головы и шеи, рака легкого, пищевода и шейки матки, сарком мягких тканей и солидных опухолей у детей) начинают с комбинированного воздействия, включающего химиотерапию. Клиническая онкология постоянно развивается. Разрабатываются и проходят клинические испытания новые методы, в том числе генотерапия, использование иммуномодуляторов, колониестимулирующих факторов, индукторов дифференцировки и ингибиторов ангиогенеза. Многие из этих методов уже применяются в клинике, причем не только в онкологии. Например, противоопухолевые препараты используют в качестве иммунодепрессантов при ревматоидном артрите (метотрексат, циклофосфамид), при трансплантации органов (метотрексат, азатиоприн), при серповидноклеточной анемии (гидроксимочевина), при псориазе (метотрексат); триметрексат и фолинат кальция применяют как антипротозойные средства. Таким образом, с этими препаратами имеют дело врачи разных специальностей.

Онкология: мифы и факты о болезни

В то же время противоопухолевые средства, как никакие другие, имеют очень узкий терапевтический диапазон и иногда вызывают тяжелые побочные эффекты. Поэтому для успешного применения этих препаратов необходимо знать их фармакокинетику, механизм действия и лекарственные взаимодействия.

Новые противоопухолевые средства обычно получают, испытывая действие различных природных и синтетических соединений на злокачественные новообразования у животных, обычно на лейкоз у мышей. Большинство препаратов, открытых в первые 20 лет развития химиотерапии (1950—1970-е гг.), взаимодействуют с ДНК или ее предшественниками, повреждая ДНК или нарушая ее репликацию (рис. IX. 1). В последние годы благодаря изучению патогенеза злокачественных новообразований интерес исследователей сместился от более привычных природных (например, паклитаксела) и полусинтетических (например, этопозида) противоопухолевых препаратов, нарушающих пролиферацию клеток, к веществам с другими механизмами действия. Так, ИЛ-2 стимулирует пролиферацию NK-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов, в ряде случаев вызывая ремиссию при раке почки и меланоме — опухолях, устойчивых к другим препаратам. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) вызывает дифференцировку опухолевых клеток и позволяет достичь ремиссии при остром промиелоци-тарном лейкозе, даже если стандартная химиотерапия неэффективна. Близкий по строению изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) снижает риск метахронных опухолей головы и шеи. Широкие перспективы открывает воздействие на онкогены и опухолевые антигены. Например, при хроническом миелолейкозе в результате транслокации возникает химерный ген BCR-ABL1, кодирующий белок с тирозинкиназной активностью, который стимулирует пролиферацию лейкозных клеток и блокирует их апоптоз. Ингибитор этой тирозинкиназной активности, иматиниб, существенно повышает вероятность ремиссии на развернутой стадии заболевания при устойчивости к стандартной химиотерапии. Аналогично действуют препараты, мишенью которых служат опухолевые антигены. Например, моноклональные антитела к рецептору ЕгЪВ2 эффективны при раке молочной железы. В будущем препараты, разработанные с учетом молекулярно-генетических особенностей опухоли, способны радикально изменить подход к лечению злокачественных новообразований (Kaelin, 1999). В табл. IX. 1 обобщены данные о противоопухолевых препаратах. Классификация, приводимая в гл. 52, представляется наиболее удобной для описания этих препаратов.

Однако новые препараты едва ли полностью вытеснят стандартную химиотерапию, так как ее эффективность в последние годы возросла, а побочное действие все чаще удается предотвратить или устранить. Эти успехи связаны, в частности, со следующими факторами.

• Противоопухолевые препараты (часто в сочетании с хирургическим лечением или лучевой терапией) стали назначать на ранних стадиях заболевания, когда опухоль более чувствительна к химиотерапии и лечение лучше переносится. Адъювантную и неоадъювантную химиотерапию используют при опухолях головы и шеи, раке пищевода, легкого, молочной железы.

• Применение колониестимулирующих факторов (препараты Г-КСФ и ГМ-КСФ; гл. 54) повысило безопасность высокодозной химиотерапии благодаря сокращению периода лейкопении и снижению риска тяжелых инфекций. Клонирован ген тромбопоэтина, однако его препараты пока мало применяют в клинике.

• Изучение механизмов устойчивости к противоопухолевым препаратам позволило разработать более рациональные схемы химиотерапии; высокодозную химиотерапию стали применять на более ранних этапах лечения.

Назначение только одного противоопухолевого препарата в низких дозах способствует селекции устойчивых опухолевых клеток. Устойчивость бывает избирательной, например за счет снижения активности фермента, активирующего данный препарат (в частности, для цитарабина это дезоксицитидинкиназа), но возможна и полирезистентность, связанная с экспрессией белков, выводящих противоопухолевые препараты из клетки, таких, как Р-гликопротеид, кодируемый геном АВСВ1. Этот белок относится к семейству АТФ-зависимых АВС-переносчиков, обеспечивающих устойчивость к различным природным и полусинтетическим противоопухолевым препаратам. Выяснилось, что полирезистентность могут вызывать и мутации, приводящие к развитию опухоли, например мутации гена — супрессора опухолевого роста ТР53. Этот и подобные ему гены регулируют пролиферацию клеток, и утрата функции таких генов вызывает злокачественную трансформацию. Мутации гена ТР53, его утрата или усиление экспрессии гена BCL2 (его транслокация наблюдается при лимфоме из клеток центра фолликула) нарушают апоптоз, вследствие чего опухолевые клетки не гибнут, несмотря на повреждение ДНК. По-видимому, сохранность механизмов апоптоза во многом определяет чувствительность к противоопухолевым препаратам, поэтому идет поиск препаратов, которые восстанавливают способность опухолевых клеток к апоптозу. Механизмы устойчивости к противоопухолевым препаратам подробно описаны в гл. 52.

При разработке схем химиотерапии надо учитывать ряд факторов. Во-первых, полихимиотерапия обычно более эффективна, чем монохимиотерапия, — во многом из-за того, что противоопухолевые препараты с разными точками приложения усиливают действие друг друга Во-вторых, желательно сочетать препараты, отличающиеся по механизмам устойчивости и основным побочным эффектам. В-третьих, для предотвращения рецидива опухоли необходимо назначать дозы препаратов, близкие к максимальным, при максимально частом их введении; иными словами, высокая интенсивность дозы (количество препарата, вводимое за единицу времени) -ключевой фактор успеха химиотерапии. Наконец, уничтожение опухоли требует большого числа курсов лечения, так как опухолевая масса обычно превышает 1 г (10 в 9 клеток), а каждый курс химиотерапии уничтожает менее 99% клеток.

Клеточный цикл. Для правильного назначения противоопухолевых препаратов важно понимать кинетику клеточной пролиферации. Многие из них действуют за счет повреждения ДНК и наиболее активны в периоде S, когда происходит репликация ДНК, тогда как другие (алкалоиды розового барвинка и таксаны) нарушают митоз, препятствуя образованию веретена деления. Такие препараты действуют лишь на делящиеся клетки, поэтому опухоли с высокой ростовой фракцией наиболее чувствительны к химиотерапии. Однако большинство противоопухолевых средств поражают и нормальные быстро делящиеся клетки (в костном мозге, волосяных фолликулах, слизистой ЖКТ), что ограничивает применение этих средств. В то же время опухали с низкой ростовой фракцией (рак толстой кишки или легкого) нередко бывают устойчивы к химиотерапии. Хотя продолжительность клеточного цикла у клеток разных типов неодинакова, деление всех клеток происходит по обшей схеме. В клеточном цикле выделяют следующие периоды (рис. IX.2): 1) G(, или пресинтетический период, 2) S, или синтетический период, 3) G2, или постсинтетический период и 4) митоз. В результате митоза из клетки с двойным количеством ДНК, находившейся в периоде G2, образуются две дочерние клетки. Каждая из них может сразу начать новый клеточный цикл, вступив в период G,, или перейти в состояние покоя (период G0). Клетки некоторых тканей в периоде G0 дифференцируются и утрачивают способность к последующему делению. Многие другие клетки, особенно в медленно растущих опухолях, после длительного пребывания в покое могут снова начать делиться. Достигая контрольной точки на границе периодов G, и S, клетки с поврежденной ДНК подвергаются апоптозу, если у них сохранен ген ТР53и кодируемый им белок р53 выполняет свои контрольные функции. При мутациях этого гена клеткам удается избежать апоптоза: они вступают в период S, делятся, и некоторые из них могут дать начало популяции клеток, обладающих лекарственной устойчивостью. Таким образом, для разработки схем химиотерапии и новых противоопухолевых препаратов необходимо знать, как протекает клеточный цикл и регулируется пролиферация нормальных и опухолевых клеток. Практические рекомендации. Лечение большинства онкологических больных требует сочетания различных методов, включая хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Понятно, что не все противоопухолевые препараты и их сочетания применимы в каждом случае. Необходимо учитывать степень поражения печени и почек, костного мозга, наличие сопутствующих заболеваний и общее состояние больного. Однако наряду с этим существуют и другие факторы, хуже поддающиеся оценке, — естественное течение заболевания, готовность больного переносить длительное тяжелое лечение с его побочными эффектами, возможные отдаленные последствия лечения (как благоприятные, так и неблагоприятные).

Рисунок IX. 1. Точки приложения противоопухолевых препаратов.

Таблица IX. 1. Противоопухолевые препараты

Класс	Подкласс	Название	Заболевания
Алкилирующие средства	Хлорэтиламины	Хлорметин	Лимфогранулематоз, лимфомы
		Циклофосфамид Ифосфамид Мелфалан Хлорамбуцил	Острый и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, лимфомы, миеломная болезнь, нейробластома, опухоли яичка, саркомы мягких тканей, нефробластома, рак молочной железы, яичников, шейки матки, легкого Миеломная болезнь, рак молочной железы, яичников Хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вапьденстрема, лимфогранулематоз, лимфомы
	Метилмеламины и этиленимины	Альтретамин ТиоТЭФ	Рак яичников Рак мочевого пузыря, молочной железы, яичников
	Алкилсульфонаты	Бусульфан	Хронический миелолейкоз
	Производные нитрозомочевины	Кармустин Стрептозоцин	Лимфогранулематоз, лимфомы, миеломная болезнь, первичные опухоли головного мозга, меланома Злокачественная инсулинома, карциноид
	Триазены	Дакарбазин Темозоломид	Меланома, лимфогранулематоз, саркомы мягких тканей Глиомы, меланома
Антиметаболиты	Антагонисты фолиевой кислоты	Метотрексат	Острый лимфолейкоз, грибовидный микоз, хориокарцинома, остеогенная саркома, опухоли головы и шеи, рак молочной железы, легкого
	Аналоги пиримидинов	Фторурацил Флоксуридин Цитарабин Гемцитабин	Рак молочной железы, толстой кишки, желудка, поджелудочной железы, яичников, мочевого пузыря, опухоли головы и шеи, предраковые заболевания кожи (местно) Острый миелолейкоз и лимфолейкоз Рак поджелудочной железы, яичников
	Аналоги пуринов	Меркаптопурин Тиогуанин Пентостатин Кладрибин Флударабин	Острый лимфолейкоз, острый и хронический миелолейкоз Волосатоклеточный лейкоз, грибовидный микоз, хронический лимфолейкоз, лимфома из малых лимфоцитов
Природные и полусинтетические препараты	Алкалоиды розового барвинка	Винбластин	Лимфогранулематоз, лимфомы, опухоли яичка, рак молочной железы
		Винкристин	Острый лимфолейкоз, лимфогранулематоз, лимфомы, нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома, мелкоклеточный рак легкого
	Таксаны	Паклитаксел Доцетаксел	Рак яичников, молочной железы, легкого, опухоли головы и шеи
	Эпиподофиллотоксины	Этопозид Тенипозид	Лимфогранулематоз, лимфомы, острый миелолейкоз, опухоли яичка, саркома Капоши, рак легкого, молочной железы
	Производные камптотецина	Топотекан Иринотекан	Рак яичников, толстой кишки, мелкоклеточный рак легкого
	Противоопухолевые антибиотики	Дактиномицин Даунорубицин Доксорубицин Блеомицин Митомицин	Хориокарцинома, нефробластома, рабдомиосаркома, саркома Капоши, опухоли яичка Острый миелолейкоз и острый лимфолейкоз Саркомы (мягких тканей, остеогенная и др.), лимфогранулематоз, лимфомы, острые лейкозы, нейробластома, рак молочной железы, мочевых путей и половых органов, щитовидной железы, легкого, желудка Герминогенные опухоли яичка и яичников, лимфогранулематоз, лимфомы, опухоли головы и шеи, рак кожи, пищевода, легкого, мочевых путей и половых органов Рак желудка, шейки матки, толстой кишки, молочной и поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухоли головы и шеи
	Ферменты	Аспарагиназа Интерферон а-2а Интерферон а-2Ь	Острый лимфолейкоз Волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, миеломная болезнь, грибовидный микоз, лимфомы, саркома Капоши, меланома, карциноид, рак почки, яичников, мочевого пузыря
Природные и полусинтетические препараты Другие группы	Биотерапевтические средства	Альдеслейкин Целмолейкин	Меланома, рак почки
	Препараты платины	Цисплатин Карбоплатин	Опухоли яичка, нейробластома, остеогенная саркома, рак яичников, мочевого пузыря, легкого, щитовидной железы, шейки и тела матки, опухоли головы и шеи
	Антрацендионы	Митоксантрон	Острый миелолейкоз, рак молочной и предстательной желез
	Производные мочевины	Гидроксимочевина	Хронический миелолейкоз, эритремия, тромбоцитемия, меланома
	Производные метилгидразина	Прокарбазин	Лимфогранулематоз
	Средства, угнетающие кору надпочечников	Митотан Аминоглутетимид	Рак коры надпочечников Рак молочной железы
	Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб	Хронический миелолейкоз
Гормональные средства	Глюкокортикоиды	Преднизон	Острый и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, лимфомы, рак молочной железы
	Прогестагены	Гидроксипрогестерон Медроксипрогестерон Мегестрол	Рак тела матки, рак молочной железы
	Эстрогены	Диэтилстильбэстрол Этинилэстрадиол	Рак молочной и предстательной желез
	Антиэстрогены	Тамоксифен Анастрозол	Рак молочной железы
	Андрогены	Тестостерон Флуоксиместерон	Рак молочной железы
	Антиандрогены	Флутамид	Рак предстательной железы
	Аналоги гонадолиберина	Лейпрорелин	Рак предстательной железы

Не следует забывать, что эффективность описанных в этой главе противоопухолевых препаратов зависит от общего состояния больного. Известно, что в отсутствие истощения, тяжелых метаболических нарушений, инфекций и других сопутствующих заболеваний химиотерапия переносится лучше и приносит больше пользы, чем утя-желых больных. Хорошо, когда у больного сохранены функции печени и почек, а костный мозг не поврежден опухолевой инфильтрацией, предыдущей химиотерапией или облучением (особенно облучением позвоночника и костей таза). И все же химиотерапия приносит огромную пользу даже в тяжелых случаях. Способы предсказания эффективности того или иного препарата в каждом конкретном случае пока еще изучаются; вероятно, в будущем определение молекулярных маркеров опухоли позволит назначать именно те препараты, к которым она наиболее чувствительна. Фармакокинетика противоопухолевых препаратов у разных больных также неодинакова, поэтому сложно определить риск побочных эффектов. Причины этих различий не всегда ясны — могут играть роль индивидуальные различия в метаболизме препаратов, в сохранности костного мозга, а также лекарственные взаимодействия. Устранение побочных эффектов требует интенсивной поддерживающей терапии, включая переливание тромбоцитарной массы, назначение антибиотиков и колониестимулирующих факторов (гл. 54). Встречается и отсроченное поражение сердца, легких или почек, ведущее к стойкому нарушению функции органа и даже смерти больного. К счастью, следование стандартным схемам и изложенным ниже принципам позволяет свести риск этих осложнений к минимуму.

Рисунок IX.2. Клеточный цикл и активность противоопухолевых препаратов в разных его периодах.

Перспективы

В настоящее время лечение онкологических заболеваний сводится к хирургическому вмешательству, лучевой терапии и химиотерапии, однако развитие молекулярной онкологии и изучение особенностей регуляции роста нормальных и опухолевых клеток открывают множество точек приложения для новых методов лечения.

В первую очередь это механизмы, которые контролируют целость ДНК на протяжении клеточного цикла, регулируют клеточный цикл при недостатке питательных веществ и факторов роста, а также запускают апоптоз при неблагоприятных внутренних или внешних воздействиях. Как и ожидалось, злокачественному перерождению клеток способствуют нарушение нормальной регуляции клеточного цикла— мутации или делеции генов — супрессоров опухолевого роста ТР53 и CDKN2A, амплификация или усиление экспрессии генов, препятствующих апоптозу (например, BCL2, вовлеченного в транслокацию при лимфоме из клеток центра фолликула), и усиление синтеза циклина D1, ускоряющего вступление клеток в период S. Эти изменения сопровождаются не только неконтролируемой пролиферацией, но и нарушением апоптоза, что способствует возникновению устойчивости к лучевой терапии и химиотерапии. Таким образом, основные усилия должны быть направлены на восстановление в опухолевых клетках контроля над клеточным циклом и способности к апоптозу. Однако заменить белок р53, утраченный в результате мутации, крайне сложно: с этой целью исследуются как небелковые молекулы, имитирующие его функции, так и возможности геноте-рапии — внедрения в опухоль нормального гена ТР53 (гл. 5).

Благодаря прогрессу молекулярной онкологии разработаны и другие группы противоопухолевых средств, включая индукторы дифференцировки и ингибиторы ангиогенеза (Kerbel, 2000). Мощным толчком к исследованию первых послужила эффективность третиноина при остром промиелоцитарном лейкозе. Хотя монотерапия третиноином не позволяет добиться излечения, он вызывает ремиссию при устойчивости к цитостатикам без свойственного последним угнетения кроветворения. В качестве индукторов дифференцировки при злокачественных новообразованиях и предраковых заболеваниях испытываются гормональные препараты, ингибиторы гистондеацетилаз, ретиноиды и аналоги витамина D. По мере развития генодиагностики и выявления лиц с высоким риском злокачественных новообразований эти средства будут приобретать все большее значение. Важную роль в обеспечении кровоснабжения опухоли играет ангиогенез. Его изучение привело к попыткам воспрепятствовать пролиферации эндотелия с помощью низких доз цитостатиков и ряда новых препаратов, включая моноклональные антитела к факторам роста эндотелия и их рецепторам, а также низкомолекулярные антагонисты этих рецепторов, например пептиды эндостатин и ангиостатин. Новым подходам к разработке противоопухолевых средств посвящен специальный выпуск Journal of Clinical Investigation (Kaelin, 1999, и последующие статьи). Здесь следует упомянуть иматиниб, ингибитор тирозинкиназы, кодируемой геном BCR-ABL1. Монотерапия этим препаратом оказалась очень эффективна при хроническом миелолейкозе (Drucker and Lydon, 2000), поэтому недавно препарат был одобрен ФДА.

Кроме препаратов, действующих на опухоль, исследуются также пути стимуляции противоопухолевого иммунитета. Проходят испытания вакцины, стимулирующие иммунный ответ на специфические опухолевые антигены (онкогены или химерные белки), моноклональные антитела, конъюгированные с токсинами или радиоизотопами (Kawakami et al., 1994), и модифицированные дендритные клетки. Моноклональные антитела к поверхностным антигенам опухолевых клеток нашли применение в качестве монотерапии (ритуксимаб при В-клеточных лимфомах) и в сочетании с цитостатиками (трастузумаб при раке молочной железы). В предварительных испытаниях показана клиническая эффективность антител к рецептору эпидермального фактора роста (цетуксимаб) и антигену 17-1 А, который экспрессируют клетки рака толстой кишки (эдреколомаб).

Расшифровка генома человека открывает возможности более подробного изучения мутаций, ведущих к различным злокачественным новообразованиям. В первую очередь будут найдены опухолевые маркеры, важные для диагностики, но в итоге можно ожидать появления новых препаратов, действующих на опухолевые клетки. Несомненно, в дальнейших изданиях этой книги классификация противоопухолевых средств будет во многом пересмотрена. Можно надеяться, что новые препараты обеспечат более мощное и специфическое лечение при заболеваниях, на сегодняшний день остающихся смертельными.

Читайте также

• Алкилирующие средства
• Антиметаболиты
• Натуральные и полусинтетические противоопухолевые препараты
• Противоопухолевые антибиотики
• Прочие противоопухолевые средства
• Гормональные противоопухолевые средства