Виды рецепторов фармакологических препаратов

Типы рецепторов

Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.

Рецепторы — это макромолекулы, которые способны присоединять биологически активные вещества-переносчики, в результате чего происходит изменение клеточной функции. Рецепторы различаются по строению и типу передачи сигнала (трансдукция сигнала).

Рецепторы, связанные с G-белком (А), состоят из аминокислотной цепи, которая многократно пронизывает мембрану в форме а-спиралей. Вне мембраны рецепторы связаны с остатками сахара (гликозилированы). Предполагают, что семь трансмембранных доменов расположены по кругу, а в центре находится углубление со специальными участками связывания переносчика. Присоединение переносчика или схожего агониста приводит к изменению конформации рецепторных белков, благодаря чему открывается доступ к G-белку (гуанин-нуклеотид-связывающий белок). G-Белок расположен на внутренней стороне мембраны и состоит из трех субъединиц: а, β и у. Разные G-белки отличаются строением а-субъединиц. Контакт с рецептором приводит к активации G-белка, что в свою очередь влияет на другие белки (ферменты, ионные каналы). Очень многие вещества-переносчики действуют через рецепторы, связанные с G-белком.

Примером лиганд-зависимого ионного канала (Б) является никотиновый холинорецептор мотонейрона. Рецепторный комплекс состоит из пяти субъединиц; каждая содержит по четыре трансмембранных домена. Одновременное присоединение двух молекул ацетилхолина (ACh) к обеим а-субъединицам приводит к открытию ионных каналов для входа Na+ (и выхода К+), деполяризации мембраны и возникновению потенциала действия. N-Xoлинорецепторы ганглиев состоят только из а- и β-субъединиц (а2рз). Часть ГАМ К-рецепторов (лигандом для которых является у-аминомасляная кислота) также относится к этому типу рецепторов: ГАМКд-рецептор содержит один хлорный канал (и, кроме того, участок связывания бензодиазепина).

К лиганд-зависимым ферментам (В) относится инсулиновый рецептор, который представляет собой каталитический рецептор. Если инсулин присоединяется к внеклеточному центру связывания, то во внутриклеточной части «включается» тирозинки-назная активность. Фосфорилирование белков приводит к изменениям функции клетки. Рецепторы гормонов роста тоже относятся к каталитическому типу.

Рецепторы, регулирующие синтез белка (Г), характерны для стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы. Рецепторные белки расположены в цитозоле клетки (например, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, гестагены) или в ядре (например, экстрогены, гормоны щитовидной железы). После присоединения переносчика высвобождается скрытый домен рецепторного белка и становится возможным присоединение нуклеотидов к цепи ДНК и транскрипция определенных генов. Комплекс лиганд-рецептор является регулятором транскрипции, которая чаще всего активируется, реже блокируется.

Гормонорецепторный комплекс в виде димеров взаимодействует с ДНК. Димеры могут состоять из двух идентичных гормонорецепторных комплексов (гомодимеры, например у гормонов надпочечников или половых гормонов). Комплекс гормона щитовидной железы с рецептором образует гетеродимер с комплексом цис-ретиноевой кислоты и рецептора.

Рецепторы фармакологических препаратов

Рецепторная теория действия лекарств начала развитие с конца XIX в., когда П. Эрилих выдвинул концепцию о лекарстве как "волшебной пуле", направленной на "поражаемый рецептор". Многие годы рецепторы характеризовали по эффектам различных эндо- и экзогенных соединений, названия которых определяли номенклатуру рецепторов.

Прямая идентификация рецепторов лекарств, гормонов, нейромедиаторов стала возможной в 60-х годах XX в. благодаря разработке методов радиолигандного анализа. Более глубокое понимание структуры и функции рецепторов в последние два десятилетия достигнуто на основе молекулярно-генетических исследований. Большинство рецепторов выделено, определена их аминокислотная последовательность, клонированы сотни кодирующих рецепторы генов.

Большинство современных исследователей отличают рецепторное связывание от неспецифического, прежде всего, поскольку последнее не ведет к специфическому эффекту.

Сигнальные механизмы

Не все лекарства влияют на рецепторы, имеющие эндогенные лиганды: фармакологическое действие может опосредоваться ферментами, небелковыми элементами — липидами, изменением содержания ионов и состава воды, другими процессами.

Взаимодействие лекарственных средств со специфическими рецепторами обеспечивается различными типами химических связей. Иногда имеет место ковалентное связывание, однако для фармакологических препаратов характерно обратимое связывание за счет комбинации электростатического взаимодействия, водородных связей, ван-дер-ваальсовых связей при высокой комплементарности лиганда к рецептору. Рецептор также должен быть стереоселективен в отношении оптических изомеров лекарств.

Сигнальные механизмы. На сегодняшний день выделяют четыре основных механизма, по которым экстраклеточный лиганд регулирует внутриклеточные процессы. Молекулярные основы сигнальных систем трансдукции значительно различаются.

Первой, наиболее сложной, является рецепторная система, связанная с G-белками. Она состоит из трансмембранного рецептора, к которому лиганд присоединяется на поверхности клетки, этот рецептор сопрягается с расположенным на внутренней поверхности мембраны гуаниннуклеотидсвязывающим белком (G-белком). Этот белок в свою очередь регулирует эффекторный фермент, генерирующий внутриклеточный вторичный мессенджер.

Второй тип рецепторной системы — рецепторы, связанные с тирозинкиназой и гуанилилциклазой. Они состоят из трансмембранных рецепторов, в которых внутриклеточная часть обладает ферментативной активностью, аллостерически регулируемой лигандным связыванием на внешнем по отношению к мембране участке рецептора.

Третий тип — более простая система рецептора, это регулируемый лигандом трансмембранный ионный канал. Его открытое состояние определяется прямым связыванием лиганда с экстраклеточным участком каналообразующих белков.

Четвертый тип — характерен для жирорастворимых лигандов. В этом случае проникший через мембрану лиганд связывается с внутриклеточным рецептором, далее этот комплекс присоединяется к специфическому участку ДНК в ядре и регулирует транскрипцию.

Для понимания фармакогенетического значения лиганд-рецепторного взаимодействия механизмы трансдукции следует рассмотреть более подробно.

Рецепторы, связанные с ферментами

Гуанилатциклазные рецепторы. Известен только один класс таких рецепторов для семейства пептидных гормонов, называемых предсердными натрийуретическими пептидами (atrial natriuretic peptides, ANP). Они секретируются мышечными клетками в ответ на повышение артериального давления и связываются с рецепторами в почках, где индуцируют увеличение экскреции натрия и воды, и в гладких мышцах сосудов, вызывая их релаксацию. ANP-рецептор является одиночным полипептидом, содержащим экстрацеллюлярный ANP-связывающий домен, одиночный трансмембранный домен и внутриклеточный каталитический домен с гуанилатциклазой. Активация рецептора ведет к увеличению продукции цГМФ, который в свою очередь активирует серин-треонинкиназы, цГМФ-зависимую протеинкиназу (протеинкиназу G). Белки-мишени для протеинкиназы G и сигнальные каскады, ведущие к ответу на AN Р, недостаточно изучены.

Лиганд-активируемые ионные каналы

Ионные каналы, контролируемые лигандным связыванием. Синаптические нейромедиаторы связываются с группой рецепторов на постсинаптических мембранах, известных как лиганд-контролируемые ионные каналы. Среди них ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота, глицин, глутамат. Лигандконтролируемые ионные каналы — важнейшая мишень для действия лекарственных средств, особенно психотропных. Различные ионные каналы сходны по структуре, они состоят из нескольких субъединиц, формирующих в мембране ионный канал. Каждая субъединица канала — полипептид, содержащий четыре перекрывающих мембрану домена. В то же время для них характерна специфичность связывания нейромедиаторов и селективность транспорта ионов.

В данном классе наиболее полно охарактеризован Н-ацетилхолиновый рецептор. Этот ионный канал состоит из 5 субъединиц (2а, 5, Цу), которые совместно формируют пору, проходящую через плазматическую мембрану. Закрытая позиция двух а-субъединиц внутри мембраны формирует "ворота", препятствующие прохождению ионов через канал. Ацетилхолин, присоединяясь к экстрацеллюлярным участкам двух а-субъединиц, вызывает в них конформационные изменения, ведущие к открытию канала для ионов, особенно для Na+, которые соответственно химическому градиенту идут внутрь клетки.

• Внутриклеточные рецепторы
• Тирозинкиназные рецепторы
• Белки как рецепторонесущие молекулы
• Рецепторы, связанные с G-белками
• Физико-химические аспекты рецепции
• Взаимодействие лекарств с рецепторами

Источник:

Читайте также

• Спортивная фармакология
• Анаболические стероиды
• Гормон роста
• Агонисты и антагонисты рецепторов
• Энантиоселективность лекарственных веществ