Эффекты и влияние гормона роста на организм

Источник:
Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. - Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.

Соматотропный гормон и занятия спортом

Данные об использовании соматотропного гормона в качестве допинга в спорте

Южаков Антон ГОРМОН РОСТА И ИФР-1 ОПИСАНИЕ, ЭФФЕКТЫ, ДОЗЫ И ПРОТОКОЛЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Синтетический соматотропный гормон (СТГ) или, как его еще называют — гормон роста, созданный с помощью биотехнологических подходов (рекомбинантный гормон роста человека, рСТГ), стал доступен для использования в медицине в конце 1980-х годов. В настоящее время он широко представлен на “черном” рынке, а нелегальное пособие по применению стероидных препаратов “Underground Steroid Handbook" рекламирует его предполагаемые чудодейственные свойства для спортсменов. За последние годы в Австралии и Великобритании рСТГ неоднократно похищался из больничных аптек и со складов фармацевтических компаний и основная масса его, как считают, предназначалась для использования лицами, которые занимаются спортом. Находка ампул с рСТГ у китайских пловцов на Мировом чемпионате по плаванию в Перте (Австралия), а также у команд велогонщиков на Тур де Франс в Европе подтвердила подозрения об использовании рСТГ на спортивных состязаниях самого высокого уровня.

Причины злоупотреблений соматотропным гормоном среди спортсменов: краткое знакомство

Использование рСТГ для повышения спортивных показателей происходило несмотря на отсутствие данных контролируемых экспериментов, которые бы объективно подтверждали или опровергали потенциальные преимущества этого гормона для спортсменов. Что же тогда могло побудить спортсменов злоупотреблять соматотропным гормоном? С целью выяснения причин, подтолкнувших спортсменов и тренеров к подобным действиям, подробно рассмотрим биологические эффекты СТГ далее, здесь представлен только их краткий обзор. Применение рСТГ для стимуляции линейного роста у низкорослых детей и детей с дефицитом СТГ хорошо описано в литературе. Применение рСТГ для усиления ростовых процессов у нормальных детей теоретически позволяет повысить спортивные показатели в таких видах спорта, как баскетбол и плавание, где высокий рост обеспечивает заметные преимущества. Физиологическое значение и действие СТГ в зрелом возрасте было установлено на основании изучения больных с дефицитом этого гормона и нарушениями катаболического обмена. СТГ является анаболиком и позволяет увеличивать мышечную массу, что предполагает возможность его использования для наращивания мышц или как восстанавливающего агента при проведении интенсивных тренировок. Способность СТГ снижать массу жировой ткани сделала его привлекательным для спортсменов, которые стремятся уменьшить долю жировой ткани и повысить свое соотношение мощность / масса тела. Липолитический эффект СТГ также объясняет его потенциальную привлекательность для спортсменов в тех видах спорта, где требуется значительная выносливость (например, в марафоне), в качестве агента, стимулирующего высвобождение жирных кислот в кровяное русло как источника энергии и позволяющего благодаря этому сохранить запас глюкозы. Установлено также, что СТГ влияет на сердечную мышцу, терморегуляцию и объем крови, эти изменения можно интерпретировать как потенциально повышающие физическую работоспособность. Способность СТГ стимулировать выработку эндорфинов — естественных анальгетиков, а также оказывать положительное влияние на настроение позволяет спортсменам повысить эффективность тренировочного процесса. Было показано, что применение соматотропина для терапии пациентов с дефицитом СТГ повышает аэробную работоспособность (V02max) до 20 % даже при отсутствии физической нагрузки.

Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что эти положительные изменения являются результатом нормализации низкого уровня СТГ у лиц с дефицитом этого гормона, и возможность экстраполяции этих данных применения соматотропина на не спортсменов не установлена. Так, СТГ позволяет повысить мышечную силу у лиц с дефицитом гормона, однако пациенты с акромегалией, у которых хронически повышен уровень СТГ, характеризуются увеличенным размером мышц, но при этом меньшей силой по сравнению с не спортсменами. Применение СТГ у тяжелоатлетов не повышает их способности к выполнению силовых упражнений.

Возможные побочные эффекты применения соматотропного гормона

У спортсменов, использующих рСТГ в физиологических количествах, как в случае терапии больных с дефицитом СТГ, просто происходит замещение эндогенного гормона, который вырабатывается организмом, поэтому чтобы добиться какого-либо эффекта, спортсменам приходится применять сверхфизиологические дозы соматотропина. Основным негативным последствием кратковременного употребления СТГ является удержание жидкости в организме и артралгия. Однако, если спортсмены стремятся повторить эффекты, обусловленные приемом СТГ, они могут подвергнуться соблазну применения его в более значительных дозах на протяжении продолжительного периода времени с сопутствующим риском более серьезных, часто необратимых негативных последствий. Природа предоставила нам естественную модель изменений организма при злоупотреблении СТГ — патологическое состояние, связанное с избыточной секрецией СТГ. Когда такая патология развивается в детском возрасте до окончания формирования скелета, она приводит к гигантизму, поскольку при этом происходит ускорение роста костей и человек вырастает аномально высоким. Если подобная ситуация имеет место у взрослого человека, тогда развивается заболевание, известное как акромегалия. Избыток СТГ в организме взрослого человека не стимулирует его рост в высоту, однако оказывает необратимое воздействие на рост костей, вследствие чего у больного вырастают несоразмерно большие кисти рук и ступни, формируется выступающий вперед лоб и выдающаяся челюсть с расходящимися зубами, быстро развивается дегенеративный артрит, а также наблюдается увеличение и деформация позвонков. Влияние СТГ отражается также и на мягких тканях организма и проявляется, прежде всего, в таких характерных чертах, как большой нос и губы. Внутренние органы также увеличиваются, что сопровождается мультисистемной патологией.

Обычным результатом хронического патологического повышения уровня СТГ является целый комплекс нарушений, таких, как повышенное артериальное давление, апноэ во сне, сахарный диабет и различные виды онкозаболеваний (особенно рак прямой кишки).

Разработка теста для обнаружения злоупотреблений гормоном роста в спорте

Далее рассмотрим подробности современного состояния проблемы обнаружения злоупотреблений гормоном роста у спортсменов, однако следует сделать несколько замечаний. Большинство соединений в списке запрещенных для использования спортсменами препаратов представляют собой чужеродные или экзогенные вещества. В большинстве случаев простое обнаружение такого вещества в крови или в моче представляет собой позитивный результат теста. В случае эндогенных белков, таких, как соматотропный гормон и эритропоэтин, мы сталкиваемся с проблемой совершенно иного рода.

Соматотропный гормон как маркер злоупотребления СТГ. Существуют две основные причины, которые препятствуют использованию обычного измерения СТГ в сыворотке крови или в моче как показателя применения экзогенного гормона. Во-первых, секреция СТГ имеет периодический характер, она может усиливаться под влиянием самых разнообразных факторов, включая физическую нагрузку; повышенный уровень СТГ в сыворотке крови может свидетельствовать о применении допинга, однако он в равной степени может просто отражать естественную периодичность секреции гормона или повышение его уровня под влиянием стресса или физической нагрузки. Во-вторых, СТГ, который применяется в качестве допинга, производится биотехнологическим путем с использованием рекомбинантной ДНК и поэтому идентичен основным вариантам СТГ, которые вырабатываются гипофизом и циркулируют в крови. Таким образом, отличить экзогенный и эндогенный СТГ просто невозможно. Изготовители рекомбинантного СТГ не особо заинтересованы в его химическом мечении, поскольку этот процесс может быть связан со значительными расходами и потребует клинических исследований, направленных на доказательство того, что включенная метка не влияет на биологическую активность гормона. Кроме того, мечение СТГ не позволит определить СТГ, полученный из нелегальных источников. С учетом всех этих соображений, была разработана стратегия обнаружения использования СТГ, основанная на детекции естественных маркеров его воздействия па организм человека, поэтому далее мы перейдем непосредственно к подробному рассмотрению биологических эффектов СТГ, их потенциальному влиянию на спортивные показатели и выбор маркеров применения экзогенного СТГ.

Гипотетические предпосылки использования спортсменами СТГ в качестве допинга: существование перечисленных здесь эффектов возможно, но не доказано

Область воздействия	Преимущества для спортсменов
Костная ткань	Увеличение роста Интенсификация обменных процессов в костной ткани и восстановление после травм
Анаболический обмен	Увеличение соотношения «нежировые ткани / жировая ткань» ? Увеличение массы мышечной и соединительной ткани Ускорение восстановления после травм
Сердечно-сосудистая система	Инотропное и хронотропное воздействие на сердечный выброс Усиление периферического кровообращения за счет сосудорасширяющего действия
Липолиз	Увеличение соотношения «нежировые ткани / жировая ткань» Снижение интенсивности окислительного расщепления глюкозы во время анаэробной двигательной активности
Углеводный обмен	? Увеличение содержания гликогена в мышцах ? Повышение интенсивности гпюконеогенеза
Антинатрийуретическое действие / почки	Сохранение натрия и поддержание водного баланса Усиление выделения кислоты почками
Кровь	Стимуляция образования красных кровяных клеток
Потовые железы	Усиление теплоотдачи, опосредованной потоотделением
Периферические кровеносные сосуды	Увеличение теплоотдачи, опосредованной расширением поверхностных кровеносных сосудов кожи
Иммунная система	Усиление иммунитета в условиях стрессового воздействия физической нагрузки на иммунную систему
Центральная нервная система	Улучшение настроения / усиление мотивации

Потенциальные негативные эффекты применения спортсменами соматотропного гормона в качестве допинга

Область воздействия	Возможное негативное воздействие
Увеличение размеров костей черепа	Необратимые изменения формы лицевых костей и костей конечностей Обструктивное апноэ во сне
Прогрессирующий остеоартрит	Необратимые повреждения суставных хрящей
Эндокринная система	Сахарный диабет и непереносимость углеводов
Антинатрийуретический/ сосудистая система	Г ипертензия Акромегалическая кардиомиопатия
Мышечная система	Акромегалическая миопатия
Нервная система	Акромегалическая периферическая нейропатия
Образование злокачественных опухолей	Повышенный риск образования злокачественных опухолей, особенно рака толстой кишки
Кожные покровы	Гипергидроз (усиленное потоотделение), папилломатоз

Биологическое действие соматотропного гормона: причины использования его спортсменами

Биологическое действие СТГ было прекрасно продемонстрировано в исследованиях применения рСТГ у детей низкого роста, взрослых с дефицитом СТГ, взрослых и детей с различными нарушениями катаболического обмена, а также заболеваний, при которых уровень СТГ постоянно повышен в результате секреции гипофизарной опухолью (акромегалия или гигантизм). Данные медицинских исследований свидетельствуют о том, что СТГ стимулирует ростовые процессы в длинных костях, проявляет анаболическое и липолитическое воздействие, оказывает различное влияние на метаболизм углеводов, а также имеет важное значение для поддержания водного баланса. Кроме того, соматотропин способствует повышению силы и выносливости, положительно влияет на терморегуляцию, функцию сердечно-сосудистой системы, психическое здоровье и на иммунную систему. Мы стремились представить подробный механистический анализ эффектов СТГ, которые демонстрируют нам различные заболевания и нарушения, и обратить особое внимание на возможный риск и пользу, которую может принести лицам, занимающимся спортом, употребление рСТГ.

Рост костей

Недостаточный линейный рост костей, низкий рост и сниженная плотность костной ткани — все это характерные особенности организма детей с дефицитом соматотропного гормона (Shore et al., 1980). В противоположность этому гиперсекреция СТГ у детей (гигантизм) в результате избыточного линейного роста длинных костей с неокостеневшим эпифизарным хрящом приводит к аномально высокому росту. Применение экзогенного СТГ для стимуляции роста длинных костей у детей с дефицитом СТГ и у детей с низким ростом; обусловленным иными причинами, подробно описано в научной литературе (Root et al., 1998) и является повсеместно признанным средством терапии, направленной на увеличение роста в зрелом возрасте у детей с дефицитом СТГ. Нарушение секреции СТГ в зрелом возрасте не влияет на рост человека, поскольку произошедшее к наступлению зрелости слияние эпифиза с диафизом исключает возможность изменения длины кости в последующем. Хроническая гиперсекреция СТГ у взрослых (акромегалия) приводит к ряду необратимых изменений скелета, в частности чрезмерному разрастанию нижней челюсти, а также увеличению костей кисти руки и ступни ноги. Применение СТГ у лиц зрелого возраста заметно усиливает обменные процессы в костной ткани. Это проявляется в двухфазном влиянии на содержание минеральных веществ и минеральную плотность костной ткани с первоначального снижения этих показателей с последующим возвращением к исходному уровню и повышению его (Vandeweghe et al., 1993; Ohlsson et al., 1998).

С точки зрения метаболизма в костной ткани применение СТГ лицами, занимающимися спортом, может им принести двойную пользу. Этот гормон может увеличить рост, если его применение началось до слияния эпифизарного хряща с диафизом, что будет способствовать повышению спортивных показателей, которые зависят от роста. У лиц зрелого возраста СТГ предположительно может увеличивать прочность костей, снижая вероятность компрессионных переломов или переломов костей в местах прикрепления к ним связок и сухожилий. Научных исследований, которые бы позволили обосновать эти предположения, не проводилось.

Состав тела

Анаболический и липолитический эффекты СТГ хорошо проявляются в нарушениях состава тела у детей и взрослых с его дефицитом. Помимо снижения костной массы, дефицит СТГ у детей характеризуется снижением массы нежировых тканей и ожирением, а лечение с применением СТГ приводит к увеличению костной и мышечной массы и уменьшению массы жировой клетчатки (Collip et al., 1973; De Boer et al., 1992). Прекращение терапии с применением СТГ после достижения такими детьми зрелого возраста уже через 12 месяцев приводит к снижению массы нежировых тканей и увеличению массы жировой клетчатки (Rutherford et al., 1989; Juul et al., 1998).

Дефицит СТГ у взрослых подтвердили и начали активно изучать только в последнем десятилетии XX в. Результаты первых рандомизированных контролируемых исследований заместительной терапии с применением рСТГ у взрослых были опубликованы в 1989 г. (Rakhila et al., 1989; Salomon et al., 1989). Йоргенсен с коллегами изучали реакции 22 лиц зрелого возраста на применение СТГ в количестве 2 МЕ-м2 (-600 мкг-м2 или 15 мкг-кГ'-день'1) на протяжении 4 месяцев в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с использованием в качестве контроля плацебо (Rakhila et al., 1989). Прием экзогенного гормона не вызывал никаких изменений массы тела, при этом с помощью компьютерной томографии было обнаружено увеличение среднего объема мышц бедра и соответствующее снижение среднего содержания жировой ткани. Кроме того, отмечалось также достоверное уменьшение толщины кожной складки в подлопаточной области. В другой работе (Salomon et al., 1989) представлены результаты рандомизированного, двойного слепого исследования применения СТГ у 24 лиц зрелого возраста в количестве 0,07 МЕ-кг"1 («20 мкг-кг~'-день~') в течение 6 месяцев с использованием в качестве контроля плацебо. В результате этого исследования также не было обнаружено никаких изменений массы тела и по результатам оценки общего содержания калия в организме наблюдалось увеличение массы не-жировых тканей на 5,5 кг и соответствующее снижение массы жировой ткани на 5,7 кг. Недостатком этих исследований является небольшое количество участников, а также использование больших доз СТГ. Кэрроллом с соавторами (Carroll et al., 1998) обобщены результаты многочисленных исследований, подтверждающих способность СТГ повышать массу нежировой ткани и снижать количество жировой, особенно в области брюшины, в которых применяли различные дозы СТГ и использовали разнообразные методики определения состава тела. Широкомасштабное рандомизированное, двойное слепое исследование влияния небольших доз СТГ с применением в качестве контроля плацебо, которое проводилось в нескольких медицинских центрах с использованием различных методик оценки состава тела и охватывало 166 пациентов зрелого возраста с дефицитом СТГ, подтвердило способность СТГ увеличивать массу нежировой ткани и снижать количество жировой ткани у лиц, относящихся к этой группе населения (Cuneo et al., 1998).

Избыточная секреция СТГ приводит к увеличению мышечной ткани и уменьшению жировой ткани. Обследование 150 человек с признаками акромегалии, проведенное в Швеции, показало, что у них увеличена масса мышечной ткани и снижено количество жировой ткани по сравнению с 476 нормальными лицами (Bcngtsson et al., 1989). Состав тела оценивали с применением четырехкомпонентной модели по показателям общего калия и воды в его составе. Содержание калия в организме первоначально измеряли с помощью методики оценки разбавления радиоактивного изотопа калия (42 КС1), а затем с помощью определения содержания общего калия в организме. Общее содержание воды в организме оценивали с использованием методики оценки разбавления воды, меченой тритием. Масса соматических тканей тела у мужчин и женщин с акромегалией по результатам оценки общего содержания калия в организме превышала нормативные значения в среднем на 2,7 и 2,2 кг соответственно, а масса жировой ткани оказалась ниже расчетных значений и была ниже нормы на 7,8 и 5,6 кг у мужчин и женщин соответственно. Обследование той же группы пациентов показало, что эффективная терапия акромегалии не нормализует состав тела, но приводит к непрерывному увеличению массы соматических тканей, снижению общего содержания воды и увеличению массы жировых тканей (Bengtsson et al., 1989b). Эти результаты могут послужить поводом для убежденности спортсменов в том, что допинг в виде сверхфизиологических доз СТГ может привести к увеличению массы мышечной ткани, которая сохранится после прекращения приема гормона. Вместе с тем было высказано предположение, что у “излеченных" от акромегалии пациентов с низким уровнем СТГ в сыворотке крови может быть аномальный суточный профиль секреции гормона, который предположительно вносит свой вклад в сохранение массы мышечной ткани. В более позднем исследовании состава тела у больных акромегалией с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и оценки разбавления натрия было подтверждено, что у акромегаликов масса жировой ткани меньше по сравнению с нормальным контролем, однако после успешного лечения происходит ее увеличение (O’Sullivan et al., 1994). Авторы этого исследования показали, что при акромегалии наблюдается возрастание массы мягких тканей, не содержащих жира, которое происходит вследствие увеличения содержания воды в организме, а не за счет увеличения массы соматических тканей, что может свидетельствовать об отсутствии анаболического влияния СТГ на мышцы у больных акромегалией. В противоположность исследованию Бенгтсона (Bengtsson et al., 1989) успешное лечение акромегалии, изложенное в этой работе, приводило к уменьшению массы мягких тканей, не содержащих жира, которое было связано не с изменением массы соматических тканей, а с уменьшением содержания воды в организме.

Данные в отношении влияния приема СТГ на состав тела у здоровых людей и у спортсменов немногочисленны. Крист провел двойное слепое исследование последствий применения СТГ с использованием плацебо в качестве контроля 8 человек, которые служили в качестве своего собственного контроля (Crist et al., 1988). Это исследование продемонстрировало изменения состава тела у хорошо тренированных лиц зрелого возраста, принимавших экзогенный СТГ (30—50 мкг-кг'1 три раза в неделю) на протяжении 6 недель возрастающей силовой тренировки. С применением метода гидростатического взвешивания было продемонстрировано увеличение на 4 % массы тканей, не содержащих жира, и уменьшение массы жировой ткани на 4 %. Гидростатическое взвешивание было также использовано в другом исследовании влияния СТГ на молодых мужчин, занимавшихся силовой тренировкой (Yarasheski et al., 1992). Семь человек получали СТГ в количестве 40 мкг-кг'-день-1 в ходе выполнения 12-неделыюй тренировочной программы. В случае приема СТГ наблюдалось большее увеличение массы тканей, не содержащих жира, чем в случае приема плацебо лицами, занимавшимися по той же самой программе. Аналогичные результаты были получены, когда СТГ принимали мужчины старшего возраста, занимавшиеся силовой тренировкой. Применение СТГ в сочетании с выполнением тренировочной программы вызывало более значительное увеличение массы тканей, не содержащих жира, по сравнению с одним только выполнением тренировочной программы. В этом исследовании участвовали 23 здоровых мужчины, которые вели малоподвижный образ жизни, средний возраст которых составлял 67,1 года, все они занимались по программе прогрессивной силовой тренировки продолжительностью 16 недель, при этом часть из них получала препараты СТГ, а остальные -г плацебо. У восьми человек, получавших СТГ в количестве 12,5—24 мкг-кг^-дешт1, по оценкам методом гидростатического взвешивания, наблюдалось увеличение массы тканей, не содержащих жира, в среднем на 8 % (4,8 кг) (Yarasheski et al., 1995). Еще пять человек не смогли участвовать в исследовании до конца из-за побочных эффектов, связанных с увеличением удержания жидкости в организме. Отсутствие изменений в синтезе сократительных белков в латеральной широкой мышце бедра, а также ее силы, наряду с изменениями содержания жидкости в тканях, которые внесли свой вклад в увеличение мышечной массы в случае употребления СТГ, свидетельствует о том, что применение его в сочетании с силовой тренировкой не вносит своего вклада в увеличение объема мышечной ткани. Еще в одном исследовании не удалось обнаружить никакого влияния СТГ на состав тела у тренированных спортсменов с малым количеством жировой клетчатки в организме после применения СТГ в количестве 0,09 U-кг-1-день”1 («30 мкг-кг'-день4) в течение 6 недель по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо (Deyssig et al., 1993). Вместе с тем в этом исследовании долю жировой и мышечной ткани в составе тела определяли исключительно с помощью методики измерения толщины кожных складок, которая не отличается высокой чувствительностью.

Спортсмены могут рассматривать изменения в составе тела, продемонстрированные в этих исследованиях, как свидетельство того, что применение СТГ в качестве допинга может предположительно вызывать аналогичные изменения состава тела, выражающиеся в увеличении массы мышечной ткани и снижении массы жировой клетчатки в отсутствии физической нагрузки. Такая возможность является привлекательной для спортсменов, которые стремятся улучшить свое соотношение сила / масса тела, или для культуристов, которые нацелены на наращивание максимальной мышечной массы при минимальном количестве подкожной жировой ткани.

Тренировка силы и выносливости

Особенности функционирования скелетной мышцы наиболее подробно можно исследовать на примере четырехглавой мышцы бедра. До применения СТГ у взрослых с дефицитом этого гормона отмечается достоверно более низкая изометрическая сила четырехглавой мышцы бедра по сравнению со здоровыми лицами, не отличающимися по другим показателям (Cuneo et al., 1990). Основной причиной этого может быть меньшая площадь поперечного сечения мышцы (Cuneo et al., 1990; Janssen et al., 1999). Однако, если выразить силу относительно единицы поверхности поперечного сечения мышцы, у лиц с дефицитом СТГ по-прежнему обнаруживается небольшой недостаток силы, особенно заметный у мужчин, объяснить который можно различиями в уровне физической подготовленности, плотности мышечных пучков или миофибрилл, либо а нервномышечной передаче возбуждения. Отсутствие видимых отклонений в строении мышечной ткани и плотности мышечных волокон в четырехглавой мышце (Cuneo et al., 1992) свидетельствует о том, что плотность миофибрилл не может быть причиной выявленных отличий в мышечной силе. Бесконтрольное исследование детей с дефицитом СТГ, проведенное через год после прекращения терапии с использованием соматотропина, когда масса тела окончательно стабилизировалась, показало существенное уменьшение площади поперечного сечения и силы четырехглавой мышцы бедра за 1 год (с выраженной тенденцией к сокращению площади поперечного сечения мышечных волокон при биопсии) (Rutherford et al., 1991). При оценке изометрической силы других мышечных групп достоверных отличий от аналогичных показателей здоровой части населения обнаружено не было (Cuneo et al., 1990). У лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ может быть также ослаблена функция респираторных мышц (Merola et al., 1996).

Краткосрочные контролируемые исследования применения СТГ продолжительностью 4—6 месяцев не смогли продемонстрировать статистически достоверного увеличения силы четырехглавой мышцы бедра, несмотря на очевидное увеличение поперечного сечения мышц бедра (Rakhila et al., 1989; Cuneo et al., 1991a; Woodhouse et al., 1999). В долгосрочных бесконтрольных исследованиях было показано постепенное увеличение изометрической силы четырехглавой мышцы бедра с приближением к нормальному уровню в течение 12—36 месяце» (Jorgensen J.O.L. et al., 1990b; Rakhila ct al., 1994; Johansson et al., 1997; Janssen et al., 1999). Установлено, что у лиц зрелою возраста с дефицитом СТГ после терапии с применением рекомбинантного гормона роста происходит существенное увеличение проксимальной силы мышц пояса конечностей (Cuneo et al., 1991а). Исследование последствий терапии с применением СТГ у 109 лиц зрелого возраста на протяжении 5 лет в проспективном исследовании с открытым использованием препарата продемонстрировало нормализацию изометрической и изокинетической силы мышц-сгибателей и разгибателей колена, а также увеличение, но не до нормативных значений силы хвата руки (Svenson et al., 2003).

Гистологические исследования латеральной широкой мышцы бедра у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ с помощью биопсии иглой не обнаружили отклонений в соотношении различных типов мышечных волокон и величине площади их поперечного сечения (White head et al., 1989; Cuneo ct al., 1992). He выявлено никаких признаков миопатии Кушинга. Летального изучения различий функции мышечных волокон различного типа не проводилось, однако наличие достоверной корреляции между относительной площадью волокон типа I и максимальной аэробной мощностью, а также между относительной площадью волокон типа II и максимальным развиваемым усилием (Whitehead et al., 1989) свидетельствует об отсутствии количественных отклонений в функции индивидуальных мышечных волокон того или иного типа. После терапии с использованием СТГ в гистологическом строении латеральной широкой мышцы бедра никаких изменений не происходит (Whitehead et al., 1989; Cuneo et al., 1992) либо отмечается увеличение средней площади поперечного сече»)ия волокон типов I и II (Woodhouse et al., 1999). Причина таких отличий неясна, однако хорошо известно и о методологических ограничениях данного подхода. После заместительной терапии СТГ никаких признаков миопатии, ассоциированной с акромегалией, не наблюдается.

В заключение следует отметить, что дефицит СТГ вызывает снижение массы скелетных мышц, но не влияет на их функцию, и это приводит к уменьшению развиваемого мышечного усилия. Эти последствия дефицита СТГ в некоторых, но не во всех, мышечных группах можно преодолеть с помощью терапии с использованием СТГ на протяжении нескольких лет.

В случае отсутствия лечения у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ максимальное потребление кислорода (VOjinax), которое определяли с помощью велоэргометрического теста, было заметно ниже (в среднем 72 — 82 % рассчитанного значения для данного возраста, пола и роста) (Cuneo et al., 1991b; Whitehead et al., 1992). Кроме того, вероятнее всего, у них наблюдается снижение развиваемой мощности (Rakhila et al., 1989; Cuneo et al., 1991b; Whitehead et al., 1992). О достижении максимального или околомаксималыюто уровня субъективного усилия можно было судить на основании средней ЧСС, составлявшей 90 % от ЧССм>кг и превышении показателем легочного газообмена значения 1,0 (Cuneo et al., 1991b). В некоторых исследованиях было показано, что дефицит СТГ может иметь негативные хронотронные последствия (Rakhila et al., 1989), тогда как в других работах их выявить не удалось (Cuneo et al., 1991b; Nass et al., 1995). После терапии с применением СТГ максимальная физическая работоспособность (максимальное потребление кислорода и максимальная развиваемая мощность) заметно возрастала (в среднем иа 20—30 %) (Rakhila ct al., 1989; Cuneo et al., 1991b; Whitehead et al., 1992; Nass et al., 1995). Физическая работоспособность при субмаксимальных нагрузках, измерявшаяся на уровне анаэробного порога, также повышалась, что говорит о том, что деятельность, связанная как с малоподвижным, так и с напряженным образом жизни, может осуществляться с меньшей нагрузкой на метаболические системы организма (Cuneo et al., 1991b; Nass ct al., 1995).

В некоторых исследованиях, где осуществляли контроль двигательной активности, также удалось продемонстрировать положительное влияние СТГ (Salomon et al., 1989; Cuneo ct al., 1991b). Еще в одном исследовании не было выявлено статистически достоверного увеличения максимальной физической работоспособности, однако наблюдалось повышение анаэробного порога, который, по всей видимости, в значительной степени определял субъективное ощущение утомления у этих пациентов (Woodhouse ct al., 1999). Наблюдаемое повышение аэробной работоспособности может быть обусловлено; а) увеличением кислородного пульса (отношение потребления кислорода за 1 мин к числу сокращений сердца за эту минуту) (Cuneo ct al., 1991b; Nass ct al., 1995), а также сердечного выброса (Cuocolo ct al., 1996); б) увеличением массы тканей, не содержащих жира, а также массы скелетных мышц (Cuneo et al., 1991b); в) изменениями в использовании энергетических субстратов (см. далее); г) изменениями в терморегуляции организма (см. далее). Кроме того, у лиц зрелого возраста с возникновением дефицита СТГ в детстве отмечалось снижение объема легких и усилия, развиваемого дыхательными мышцами (Merola et al., 1996), тогда как для пациентов с дефицитом СТГ, развившимся и зрелом возрасте, характерным было только последнее явление (Cuneo ct al., 1991). У лиц с акромегалией при отсутствии лечения наблюдается снижение максимальной аэробной работоспособности, при этом улучшение этого показателя в случае терапии с использованием СТГ наступало только у пациентов, у которых происходило увеличение сердечного выброса и нормализация уровня СТГ и инсулиноподобного фактора роста в сыворотке 1 (ИФР-1) (Colaeo et al., 2000). Снижение уровня ИФР-1 до нормального уровня позволяло снизить утомляемость и повысить анаэробный порог у больных акромегалией (Thomas et al., 2002).

Таким образом, дефицит СТГ может вызывать существенные нарушения физической работоспособности, которые могут затруднять выполнение задач, связанных с повседневной деятельностью человека, тогда как заместительная терапия с использованием рекомбинантного соматотропина позволяет существенно улучшить клинически значимые показатели аэробной работоспособности. В отличие от пациентов с дефицитом СТГ у пациентов с акромегалией отмечается проксимальная миопатия. Причины этого нарушения, происходящего несмотря на выраженную мышечную гипертрофию, неясны, по могут быть связаны с гистологическими особенностями мышечной ткани, в частности с наличием клеточных инфильтратов, атрофией мышечных волокон типа II, гипертрофией волокон типа I и разрастанием соединительной ткани (Nabarro, 1987), сдавливанием нервных волокон или другими нейропатическими процессами либо иными не установленными факторами.

Спортсмены могут предполагать, что использование СТГ в качестве допинга позволит увеличить силу и/или выносливость, однако данных, которые бы подтверждали данную точку зрения, не существует, а проведенные к настоящему времени исследования, скорее, не опровергают.

Метаболические эффекты соматотропного гормона: анаболизм белков

С целью изучения механизмов, отвечающих за увеличение мышечной массы у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ, после их лечения с использованием рекомбинантного гормона, у этих больных было проведено исследование белкового метаболизма (Riissel-Jones ct al., 1993). Суммарный обмен меченого лейцина в организме изучали с использованием В-1 — |3С, оценивали деградацию белка (скорость появления или лейцина Ra) и синтез белка (скорость исчезновения или лейцина Rd). В двойном слепом исследовании с использованием в качестве контроля плацебо приняли участие 18 человек зрелого возраста с дефицитом СТГ, которые получали дозу рекомбинатнoгo гормона в количестве 0,018 МЕ-кг'-день"1 в течение месяца, после чего в течение еще одного месяца получали СТГ в количестве 0,036 МЕ-кг'|-день"1 («12 мкг-кГ'-день*1). Результаты проведенного эксперимента показали, что увеличение массы нежировых тканей у лиц с дефицитом СТГ после терапии с использованием рекомбинантного соматотропина обусловлено усилением белкового синтеза без соответствующего изменения интенсивности процессов деградации белка. Сильное анаболическое воздействие СТГ на общую продукцию белка в организме было продемонстрировано также у здоровых людей после употребления СТГ (Horber, Haymond, 1990). Результаты изучения процессов обмена лейцина у здоровых людей согласуются с данными, полученными для пациентов с дефицитом СТГ, и свидетельствуют о том, что применение СТГ приводит к увеличению белкового синтеза и не влияет на протеолитические процессы.

Возможность терапевтического применения СТГ как анаболического агента исследована в ряде работ. Сниженная энергетическая ценность рациона питания стимулирует у здоровых людей процессы катаболизма, которые проявляются в виде снижения общего содержания азота в организме. Была продемонстрирована способность СТГ предотвращать утрату организмом азота при недостаточной энергетической ценности рациона питания (Manson, Wilmore, 1986). Подобным образом была показана способность СТГ помогать сохранению азота в организме людей с ожирением во время непродолжительного ограничения диеты (Snyder et al., 1988). В этом исследовании с использованием плацебо в качестве контроля изучали эффекты приема СТГ в сочетании с ограничением энергетической ценности рациона питания до 24 ккал (100 кДж) на 1 кг идеальной массы тела в течение 12 недель. Рекомбинантный метионил СТГ вводили внутримышечно через день в количестве 100 мкг на 1 кг идеальной массы тела. Сохранение азота под влиянием СТГ наблюдалось только в течение первых пяти недель исследований. Авторы объясняют исчезновение влияния соматотропина на сохранение азота возникновением устойчивости к СТГ инсулинонодобного фактора роста I (ИФР-1).

Анаболическое влияние СТГ на белковый обмен использовали в различных катаболических состояниях. Хирургическое вмешательство представляет собой острый стресс, который сопровождается усилением белкового катаболизма, а применение СТГ после хирургической операции позволяет сохранить массу тела, способствует заживлению ран, а также ускоряет восстановление организма после серьезных ожогов у детей (Wilmore, Catabolic, 1991). Применение СТГ но сравнению с плацебо существенно ускоряет заживления ран (Jorgensen Р.Н., Andreassen, 1988; Belcher, Ellis, 1990). Установлено, что инъекция ИФР-1 внутрь сухожилия приводит к повышению эффективности лечения экспериментально индуцированного тендинита у лошадей (Dahlgren et al., 2002). Мы исследовали способность СТГ препятствовать катаболизму белка в случае хронического заболевания печени (Wallace et al., 1996). Терапия с использованием СТГ в данной ситуации приводила к существенному увеличению массы нежировых тканей, о чем свидетельствовали результаты определения общего содержания калия в организме и оценка биоимпеданса. Повышение общего содержания калия, который является основным внутриклеточным ионом, совпадало по величине с таковым, которое наблюдали у больных с дефицитом СТГ после терапии с применением рекомбинантного гормона (Cuneo et al., 1991а).

По этическим соображениям исследований влияния СТГ на белковый обмен у спортсменов практически не проводилось. Молодые нетренированные мужчины получали СТГ в сочетании с выполнением программы силовых упражнений продолжительностью 12 недель с использованием плацебо в качестве контроля (Yarasheski et al., 1992). Изучение белкового обмена с использованием меченых ,15N-глицина и ,3С-лейцина показало, что физические тренировки в сочетании с употреблением СТГ сопровождаются увеличением общей интенсивности синтеза белка и повышением сбалансированности белкового обмена в рамках всего организма. Скорость включения лейцина в белок in vivo оценивали с помощью биопсии четырехглавой мышцы бедра. Установлено, что СТГ не влияет на скорость синтеза белка в мышечной ткани, наряду с этим очевидным было и отсутствие изменений мышечной силы. Авторы пришли к заключению, что физические тренировки в сочетании с употреблением СТГ вызывают усиление процессов биосинтеза белка в целом на уровне организма, однако эти изменения не влияют на содержание внеклеточного белка в мышцах и массу мышечной ткани. В другом исследовании профессиональные тяжелоатлеты получали СТГ в количестве 40 мкг-кг_,-день-1 в течение 14 дней, оценку общего обмена белка у них проводили до и после фазы применения гормона (Yarasheski et al., 1993). В результате проведенного анализа установлено, что такой краткосрочный прием СТГ тренированными тяжелоатлетами не вызывает усиления процессов биосинтеза белка в целом. Не наблюдалось также изменений в процессах расщепления белка на уровне организма. Вместе с тем в данной работе была исследована очень небольшая группа — всего семь человек; кроме того, отсутствовала контрольная группа.

Физические упражнения могут рассматриваться для человека как модель катаболического стресса. Свойство СТГ противостоять катаболизму в случае различных заболеваний, а также способствовать заживлению ран может убедить кого-то из спортсменов в том, что анаболические свойства СТГ позволяют им повысить интенсивность тренировок при более низкой интенсивности расщепления белка и ускорить последующий процесс восстановления. Вместе с тем существующие экспериментальные данные не подтверждают такой точки зрения. Практических исследований влияния СТГ на заживление ран у спортсменов до сих пор не проводилось.

Сохранение азота было прекрасно продемонстрировано при терапии с применением соматотропина у больных с дефицитом СТГ (Henneman et al., 1960), что при достаточно большой продолжительности применения гормона сопровождается упоминавшимися выше изменениями в составе тела. Изучение белкового обмена продемонстрировало прямое воздействие СТГ и ИФР-1 на биосинтез белка (Russel-Jones et al., 1993; Umpleby, Russel Jones, 1996; Salomon et al., 1997), тогда как анаболическое действие инсулина было опосредовано снижением интенсивности его расщепления. Таким образом, СТГ, ИФР-1 и инсулин могут действовать как единая “анаболическая команда”. Гиперинсулинемия в состоянии голода, вызванная антагонистическим но отношению к инсулину и инсулииотропным действием СТГ (Davidson, 1987; Press, 1988; Fowelin et al., 1993; Jorgensen J.O.L. et al., 1993; O’Neal et al., 1994), может вносить свой вклад в анаболическое действие соматотропного гормона.

Метаболические эффекты соматотропного гормона: липолиз и окисление липидов

Клиническим подтверждением липолитического действия соматотронного гормона является снижение избыточной массы жировой ткани при терапии соматотропином лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ, и обратные процессы в случае эффективного лечения пациентов с акромегалией. Прямые доказательства роли СТГ в липолизе получены в разнообразных исследованиях in vivo и in vitro. Так, липолитический эффект гормона был продемонстрирован при обработке соматотропином адипоцитов (клеток жировой ткани), полученных от пяти лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ, о чем можно было судить по появлению глицерина в культуральной среде (Harant et al., 1994). В бесконтрольном исследовании эти авторы показали, что обработка СТГ на протяжении 6 месяцев (0,125 МЕ-кГ1-неделю4 в течение первого месяца и 0,25 МЕ-кг-'-неделю-1 (*12 мкг-кг'-день-1) в последующие 5 месяцев дополнительно увеличивают липолитическую активность в жировых клетках, полученных от этих пациентов.

В нескольких исследованиях была показана способность СТГ повышать уровень свободных жирных кислот в случае его применения здоровыми людьми (Davidson, 1987; Press, 1988). В исследованиях с участием 10 человек зрелого возраста было установлено, что при внутривенном введении 5 мг СТГ уровень свободных жирных кислот примерно через 5,5 ч удваивается (Cheng, Kalant, 1970). В подкожной жировой ткани, полученной от 21 нормального пациента, 9 из которых подверглись хирургической операции в области живота в связи с удалением доброкачественных опухолей, в ответ на обработку СТГ наблюдалось усиление липолиза, о чем можно было судить по выделению глицерина (Ottosson et al.,2000). Недавно было проведено изучение эффектов заместительной терапии с использованием рекомбинантного соматотропина на индуцированные физической нагрузкой изменения метаболизма липидов у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ (Gibson et al., 2003). В частности, было проведено рандомизированное исследование последствий прекращения употребления соматотропного гормона у лиц с дефицитом СТГ. Через 3 месяца после приостановки лечения как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке под влиянием СТГ наблюдалось увеличение скорости появления (Ra) глицерина и свободных жирных кислот, а также скорости исчезновения (Rd) свободных жирных кислот; Ra глицерина является показателем липолиза в клетках жировой ткани, поскольку он не может быть включен обратно в состав триглицеридов, а параллельные изменения Ra свободных жирных кислот свидетельствуют о низкой эффективности их повторной этерификации. Возрастание Rd свободных жирных кислот может быть результатом увеличения доступности свободных жирных кислот либо окисления липидов. Результаты этого небольшого исследования говорят о том, что СТГ является важным регулятором промежуточного метаболизма во время занятий двигательной активностью. Избыток СТГ также ассоциирован с усилением окисления липидов (O’Sullivan et al., 1995).

Установлено, что в жировой ткани происходит образование СТГ, но отсутствуют рецепторы ИФР, поэтому липолитическое воздействие соматотропного гормона, по-видимому, является результатом прямого воздействия СТГ на рецепторы СТГ в клетках жировой ткани. Для выяснения механизма липолиза, индуцируемого под влиянием СТГ, восемь человек зрелого возраста с дефицитом СТГ получали СТГ, ИФР-1 или СТГ в сочетании с ИФР-1 (Hussain et al.,1994). Уровень свободных жирных кислот в крови повышался примерно одинаково в случае применения СТГ и ИФР-1, в обоих случаях наблюдалось также усиление окисления липидов. Применение СТГ в сочетании с ИФР-1 давало синергичный эффект. Предполагается, что прямое воздействие СТГ на жировую ткань обеспечивается за счет способности гормона усиливать чувствительность гормонзависимой липазы к липолитическим гормонам (Hussain et al.,1994). Кроме того, в этой работе было высказано предположение, что ли политический эффект ИФР-1 является опосредованным и связан со способностью этого ростового фактора подавлять секрецию инсулина и таким образом “ослаблять торможение липолиза” (Hussain et al., 1994).

Продемонстрированная способность СТГ усиливать липолиз и вследствие этого повышать уровень свободных жирных кислот в крови, а также повышать последующее окисление липидов, может оказаться привлекательной для спортсменов, занимающихся видами двигательной активности, требующими максимальной выносливости, например марафонским бегом, поскольку это позволяет получить дополнительный источник энергетического субстрата в крови и наряду с этим сохранить запасы углеводов.

Метаболические эффекты соматотропного гормона: углеводный метаболизм

Соматотропный гормон традиционно считается антагонистом инсулина, который препятствует действию инсулина, направленному на сдерживание образования глюкозы в печени и стимуляцию ее использования в периферических тканях (Davidson, 1987; Press, 1988). Действительно, у пациентов с акромегалией часто наблюдаются отсутствие толерантности к углеводам и сахарный диабет. Ситуация в случае дефицита СТГ, а также менее выраженных ее вариантов в случае заместительной терапии гораздо более сложная, и сделать на ее основании какие-либо выводы, которые имели бы отношение к повышению спортивных показателей с помощью СТГ, достаточно сложно.

Чувствительность к инсулину является характерной особенностью дефицита СТГ в детском возрасте, когда голодная гипогликемия является причиной проблем медицинского характера. В то же время у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ описаны различные формы утраты чувствительности к инсулину, начиная от нормы и заканчивая устойчивостью к инсулину, - эти различия могут быть взаимосвязаны с ожирением в общем, и особенно с количеством жировых отложений в брюшной области (Salomon et al., 1994; Hew et al., 1996). Описана выраженная инсулинрезистентность у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ при отсутствии лечения, взаимосвязанная с ожирением в брюшной области и низкой концентрацией гликогена в мышцах. Статистическая обработка данных показала наличие корреляции с продолжительностью дефицита СТГ, уровнем гипертриглицеридемии и гиперинсулинемии. В то время как после 6—24 месяцев заместительной терапии с применением СТГ повышенный уровень инсулина и глюкозы имеет тенденцию возврата к исходному уровню уже через несколько месяцев (Salomon et al., 1989, 1997; Bengtsson et al., 1993; Cuneo et al., 1998), более точные оценки действия инсулина свидетельствуют о нормализации (Fowclin et al., 1993) либо сохранении состояния устойчивости (Alford et al., 1999; Bramnert et al., 2003). Ослабление устойчивости к инсулину может быть обусловлено снижением виутрибрюшных жировых отложений и увеличения массы мышечной ткани (Fowelin et al., 1993; Christopher et al., 1998), а несоответствие результатов может быть связано с различиями в использованных дозах СТГ, продолжительности заместительной терапии, заместительной терапии другими гипофизарными гормонами (особенно глюкокортикоидами), а также устойчивостью гиперинсулинемии (Alford et al., 1999).

Соматотропный гормон заметно влияет на утилизацию энергетических субстратов. Срочные эффекты заместительной терапии с его применением у пациентов с дефицитом этого гормона либо краткосрочного применения СТГ у здоровых людей проявляются в изменении доступности энергетических субстратов (Joigensen J.O.L. et al., 1990а; Vahl et al., 1997), усилении липолиза и окисления липидов (см. выше), а также ослабления окисления углеводов (Moller et al., 1990), происходящих предположительно за счет конкуренции субстратов. В отличие от срочной реакции на секреторные выбросы СТГ, которые преимущественно носят кратковременный характер, у пациентов с акромегалией с постоянно повышенным уровнем СТГ наблюдаются гипергликемия и гиперинсулинемия, устойчивость к действию экзогенного инсулина и тенденция к усилению окислительного расщепления глюкозы, усиление анаэробного расщепления глюкозы и аномальное увеличение внутримышечных запасов гликогена. Пытаться предсказать, какое значение все эти результаты могут иметь для физической работоспособности в спорте, достаточно сложно, хотя для выполнения физических упражнений аэробного характера в течение продолжительного времени могут оказаться полезными увеличение запасов гликогена в мышцах и использование жиров как энергетического субстрата на начальных этапах. Вместе с тем это предположение носит чисто спекулятивный характер. Недавно было опубликовано сообщение об эффективности кратковременного применения сверхфизиологических доз СТГ у велосипедистов, участвующих в соревнованиях (Lange К.Н., et al., 2002). В двойном слепом, перекрестном исследовании наблюдали усиленный лактатный ответ на интенсивные аэробные упражнения, а некоторые его участники после применения СТГ не смогли выполнить физические упражнения полностью. По всей видимости, это первая контролируемая оценка влияния СТГ на аэробную работоспособность у спортсменов, и ее результаты не подтверждают теорию положительного влияния СТГ, однако, учитывая ограниченность полученных данных, для окончательного решения по данному вопросу необходимо проведение дополнительных исследований.

Соматотропный гормон, метаболизм холестерина и состояние сосудистой системы

Соматотропный гормон оказывает двоякое влияние на состояние сосудистой системы. В первых работах по исследованию пациентов с дефицитом СТГ, в которых участвовали преимущественно подростки, а также юноши и девушки, сообщалось о том, что дефицит СТГ приводит к повышению концентрации триглицеридов и холестерина (преимущественно комплексов холестерина с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) средней степени в 20—30 % случаев (Merimee et al., 1972; Winter et al., 1979; Blackett et al., 1982; LaFranchi et al., 1985). У лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ о средней степени повышения уровня ЛПНП и общего уровня холестерина по сравнению с контролем лиц того же возраста и пола, а также с такой же массой тела сообщалось в 40 — 50% случаев (Libber et al., 1990; Cunco et al., 1993). В этих работах сообщалось и о значительном повышении частоты встречаемости гипертриглицеридемии, однако их результаты не совпадали в отношении направленности изменений концентрации ЛПВП. В проведенных недавно исследованиях обмена у лиц с дефицитом СТГ было обнаружено усиление синтеза Аро В-100 и снижение эффективности его клиренса, что является еще одним подтверждением атерогенного состояния, связанного с этим заболеванием (Cummings et al., 1997). Терапия с применением СТГ позволяет устранить все эти нарушения (Cuneo et al., 1993; 1998; Rosen et al., 1994; Beshyah et al., 1995; O’Neal et al., 1996). В 18-месячном открытом исследовании, в котором принимали участие 40 чел., было обнаружено, что наиболее заметное снижение соотношения общий холестерин / ЛПВП, а также повышение концентрации ЛПВП отмечались в конце исследований (Beshyah et al.,1995), что свидетельствует об устойчивости произошедших изменений. Действительно, в ходе последующего 10-летнего исследования было подтверждено, что замещающая терапия у пациентов с дефицитом СТГ способствует сохранению благоприятного липидного профиля (Gibney et al., 1999). Предполагается, что влияние СТГ на метаболизм холестерина опосредовано несколькими комплексными механизмами, основным из которых является стимуляция экспрессии рецепторов ЛПВП в печени (Rudling et al.,1992), благодаря чему происходит усиление клиренса холестерина-ЛПВП и снижение выработки холестерина в печени.

Долгосрочный контроль состояния лиц зрелого возраста с гипопитуитаризмом свидетельствует о повышенном уровне общей смертности и смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы (Rosen, Bengtsson, 1990; Wuster et al1991; Bulow et al., 1997). Во всех этих исследованиях предполагалось, что у пациентов, находившихся на обычной гормон-замещающей терапии, наблюдался дефицит СТГ, и замещение гормонов было подобрано оптимальным образом. В то же время направленные исследования подтвердили более высокую распространенность атеросклеротических бляшек у взрослых и детей с дефицитом СТГ (Maarkussis et al., 1992; Capaldo et al., 1997). Хотя и предполагается, что основными причинами повышенной смертности являются дислипиде-мия и висцеральные отложения жировой ткани, свой вклад могут вносить также нефизиологическое замещение других гипофизарных гормонов (Al-Shoumer et al., 1995) и нарушения нормального протекания коагуляции и фибринолиза (Beshyah et al., 1995; Johansson et al., 1994, 1996). Последние нарушения можно ослабить с помощью замещающей терапии с применением рСТГ (Cuneo, 1998). Проведенное не столь давно исследование эффектов замещающей терапии с применением рСТГ, продолжавшееся 10 лег, выявило уменьшение частоты встречаемости снижения эластичности стенок артерии у пациентов с дефицитом СТГ, получавших рекомбинантный гормон в течение длительного времени, по сравнению с теми, у кого замещающая терапия не проводилась (Gibney et al., 1999). Несмотря на малочисленность участников этого исследования и некоторую его предвзятость, оно представляет нам первые прямые доказательства того, что смертность может быть снижена с помощью замещающей терапии с рСТГ. В случае акромегалии смертность от заболеваний сосудов является одной из основных причин. Кроме того, нарушение функции сосудов непосредственно взаимосвязано с гипертензией, кардиомиопатией, обструктивным апноэ во сне и сахарным диабетом.

Влияние СТГ на сердечно-сосудистую систему

Соматотропный гормон имеет важное значение для поддержания нормального состояния сердечно-сосудистой системы, может вносить свой вклад в повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также смертности в случае дефицита и избыточного уровня СТГ. Пациенты с гипопитуитаризмом, находящиеся на замещающей терапии с применением других гипофизарных гормонов, по не СТГ, подвержены более высокому риску развития заболеваний сердечно-сосудистой системы по сравнению со здоровыми людьми, о чем свидетельствует высокий индекс массы тела, повышенный уровень триглицеридов, низкий уровень ЛПВП-холестерина в плазме крови и более высокая частота встречаемости повышенного артериального давления (Rosen et al., 1993). Смерть от заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно от цереброваскулярных, среди лиц зрелого возраста с гипопитуитаризмом -более распространенное явление по сравнению с остальной здоровой частью населения. Избыток СТГ также оказывает негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Хронический сверхфизиологический уровень его при акромегалии приводит к росту вероятности заболеваний сердечно-сосудистой системы и связанной с ними смертности, особенно от гипертрофической кардиомиопатии (Carroll et al., 1998).

Возможность изучения лиц с акромегалией и дефицитом СТГ предоставляет нам естественную модель для исследования влияния хронически повышенного или недостаточного уровня СТГ на сердце. В одной из таких работ были охарактеризованы некоторые структурные и функциональные последствия хронических нарушений секреции СТГ (Fazio et al., 1997). В частности, было проведено обследование 30 лиц зрелого возраста с акромегалией и 25 — с дефицитом СТГ, сформировавшимся в детском возрасте. В качестве контроля были использованы две группы по 30 человек. Эхокардиографическое исследование сердца пациентов с акромегалией и дефицитом СТГ обнаружило взаимосвязь между хронической концентрацией СТГ в сыворотке крови, толщиной стенки левого желудочка и общей массой левого желудочка, при этом для лиц с акромегалией характерным была увеличенная масса левого желудочка, а для лиц с дефицитом СТГ — уменьшенная. Эти результаты подтверждают анаболический эффект СТГ на сердечную мышцу. Прямое анаболическое воздействие на сердечную мышцу было показано как для СТГ, так и для ИФР-1 (Sacca et al., 1994). Установлено, что нагрузка на стенку сердца уменьшается при повышенном уровне СТГ и увеличивается при низком уровне гормона. В бесконтрольном исследовании эффектов применения соматотропного гормона у 12 лиц с дефицитом СТГ в количестве от 0,025 до 0,05 МЕ-кг'-день'1, которое продолжалось 12 месяцев, было показано увеличение массы левого желудочка, которое было вторичным по отношению к увеличению толщины стенки левого желудочка, а также последующее снижение нагрузки на стенку сердца (Fazio et al., 1997). На основании того, что соматотропный гормон способен облетать нарушения структуры и функции сердца, которые наблюдаются у больных с дефицитом СТГ, а также учитывая наличие сходных, но более выраженных изменений сердца у лиц с акромегалией, авторы высказали предположение, что все это подтверждает участие СТГ, циркулирующего в крови в новом механизме регуляции нагрузки на сердечную стенку у человека. Было показано, что применение соматотропного гормона у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ вызывает увеличение массы левого желудочка (но не толщины его стенки), а также увеличение ударного объема сердца (Cuneo et al., 1991с; Caidahl et al., 1994). Кроме того, было продемонстрировано увеличение ЧСС, минутного объема крови (МОК) и снижение общего периферического сопротивления сосудов (Caidahl et al., 1994). Влияние на периферическое сопротивление сосудов совпадает по характеру с обнаруженными эффектами СТГ на кровеносные сосуды почек, которые будут обсуждаться далее. Показано, что замещающая терапия с применением СТГ стимулирует и нормализует продукцию оксида азота у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ, что в свою очередь должно приводить к расширению артериальных сосудов и уменьшению периферического сопротивления кровеносных сосудов (Boger et al., 1996).

Применение СТГ здоровыми людьми. Первая работа, посвященная исследованию влияния краткосрочного применения СТГ на строение и функциональные показатели сердца у здоровых людей, была опубликована в 1998 г. (Thuesen et al., 1988). Одиннадцать здоровых мужчин, средний возраст которых составлял 31 ± 5 лет, исследовали до и после 7 дней применения СТГ, а также через 7 дней после прекращения приема гормона. Соматотропный гормон вводили подкожно в больших количествах (3,2 МБ утром и 6,4 ME вечером, всего » 3,2 мг). Применение СТГ вызывало существенное увеличение ЧСС в состоянии покоя, но не влияло на систолическое и диастолическое артериальное давление крови. Эхокардиография не выявила никаких изменений толщины стенки сердца, однако диаметр в конце систолы уменьшался, тангенциальная скорость сокращения сердца возрастала, ударный объем крови не изменялся, хотя МОК увеличивался. Авторы предположили, что СТГ оказывает положительное хронотропное и инотропное воздействие. Несмотря на то что в данной работе не проводилась оценка периферического сопротивления кровеносных сосудов, авторы сделали также заключение, что обнаруженное увеличение сократительной способности миокарда может быть вторичным по отношению к увеличению периферического кровообращения.

Недавно было установлено, что сверхфизиологические дозы СТГ вызывают быстрые изменения морфологии и функции миокарда (Cittadini et al., 2002). Тридцать здоровых мужчин и тридцать женщин добровольно приняли участие в двойном слепом рандомизированном исследовании эффектов применения СТГ с использованием в качестве контроля плацебо. Уровень физической подготовленности оценивали на основании участия в занятиях двигательной активностью с кратностью два раза в неделю па протяжении одного года (вид, интенсивность и продолжительность занятий не учитывали). Участникам исследований были назначены ежедневные подкож- ные инъекции СТГ в количестве 30 или 60 мкг-кгн-день-1 либо плацебо в течение 28 дней с применением во время первой недели половинной дозы гормона. Влияние СТГ на сердечно-сосудистую систему оказалось зависимым от дозы, при максимальной дозе наблюдалось увеличение массы левого желудочка на 12 % и увеличение толщины стенки левого желудочка — на 10 %, которое оказалось концентрическим по своей природе. При более низкой, хотя и сверхфизиологической дозе гормона, наблюдались статистически недостоверные изменения, сходные по направленности, но не по величине. При обеих концентрациях гормона изменения в фазе выброса отсутствовали. Сердечный индекс, который измеряли в состоянии покоя и который при этом все же хорошо коррелирует с такими оценками физической работоспособности, как максимальное потребление кислорода, увеличивался на 11 % при высокой дозе СТГ и был ассоциирован с соответствующим снижением системного сопротивления кровеносных сосудов. Учитывая отсутствие оценок физической работоспособности в этом исследовании, авторы были весьма осмотрительны в отношении выводов о том, что полученные результаты свидетельствуют о возможности увеличения физической работоспособности, и уделяли большее внимание известным негативным эффектам избыточного уровня СТГ в случае акромегалии, приводящим к гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности. Увеличение массы левого желудочка всего через 4 недели применения СТГ говорит о том, что негативное влияние СТГ на миокард может проявляться столь же стремительно. Авторы работы предположили, что совместное употребление анаболических стероидов и СТГ может усиливать их негативное воздействие на миокард.

Влияние соматотропного гормона на почки

Показано, что СТГ способен оказывать воздействие на структуру и функцию почек. Кроме ожидаемых анаболических эффектов он также влияет на гемодинамику почек, водный баланс в организме, кислотно-щелочной баланс в почках, а возможно, даже на гомеостаз глюкозы.

Анаболические эффекты. Анаболические эффекты СТГ на ткани ночек проявляются в гипертрофии, возникающей в результате хронического воздействия высоких концентраций СТГ в сыворотке крови в случае акромегалии (Kopple, Hirschberg,1990). Достаточно сложно представить себе, какое позитивное влияние это может оказывать па физическую работоспособность, а воздействие на почки долгосрочного применения СТГ в качестве допинга, вероятнее всего, окажется вредным, поскольку существуют предположения, что хроническое воздействие больших доз СТГ в крови может способствовать росту предрасположенности к гломерулосклерозу (Yang C.-W. et al., 1993) и, возможно, даже развитию почечной недостаточности (Kopple, Hirsch-berg, 1990).

Гемодинамические эффекты. Влияние СТГ на гемодинамику почек изучено хорошо. Применение его увеличивает скорость прохождения плазмы в почках и скорость гломерулярной фильтрации (Hirschberg, Kopple, 1988; Hirschberg et al., 1989; Caidahl et al., 1994). Постоянное повышение уровня СТГ при акромегалии вызывает повышение скорости прохождения плазмы и скорости гломерулярной фильтрации, которые снижаются после гипофизэктомии (см. обзор Kopple, Hirschberg, 1990). Прием СТГ здоровыми людьми также вызывает повышение скорости прохождения плазмы и скорости гломерулярной фильтрации, а также снижение сопротивления кровеносных сосудов почек (Christiansen et al., 1981; Kopple, Hirschberg, 1990). Так, в одном из этих исследований (Christiansen et al., 1981) СТГ давали 8 здоровым мужчинам 2 раза в день в течение одной недели в количестве 2 и 4 ME утром и вечером, после этого скорость прохождения плазмы в почках повышалась с 554 до 601 мл-мшГ1 х 1,73 м3, а скорость гломерулярной фильтрации — со 114 до 125 мл-мин"1 х 1,73 м3. Не обнаружено никакого срочного влияния СТГ на гемодинамику или фильтрацию в почках в течение 2 часов после применения препарата, однако на протяжении 24 часов параллельно с увеличением уровня ИФР-1 в крови происходило повышение скорости прохождения плазмы и гломерулярной фильтрации (Hirschberg ct al., 1989; Kopple, Hirschberg, 1990). Установлено, что применение ИФР-1 у здоровых людей также вызывает повышение скорости прохождения плазмы и гломерулярной фильтрации, а также снижает сопротивление кровеносных сосудов почек (Guler et al., 1989а, 1989b), поэтому в настоящее время предполагается, что влияние СТГ на гемодинамику осуществляется преимущественно через ИФР-1 и ИФР-1 обладает потенциальным сосудорасширяющим действием, опосредованным через оксид азота (Schini-Kerth, 1999). Возможное влияние изменений почечной гемодинамики, индуцированных СТГ, на физическую работоспособность неизвестно, однако повышение скорости прохождения плазмы через почки может отражать снижение сопротивления кровеносных сосудов на системном уровне и увеличение сердечного выброса.

Глюконеогенез в почках. СТГ может вносить свой вклад в поддержание гомеостаза энергетического обмена во время занятий аэробными упражнениями. Увеличение глюконеогенеза в почках, индуцированное СТГ, может способствовать снижению концентрации лактата благодаря превращению его в глюкозу с последующим экспортом в работающие мышцы (Poortmans, 1977), однако экспериментального подтверждения эта гипотеза пока еще не получила.

Водный баланс. Применение СТГ вызывает удержание натрия в организме с последующим удержанием жидкости. Антинатрийуретический эффект его подтверждается данными ряда клинических исследований. У лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ отмечается уменьшение количества внеклеточной жидкости и объема плазмы, которые возрастают после терапии с применением соматотропного гормона (Moller et al., 1996). Хроническое повышение уровня СТГ при акромегалии вызывает соответствующее увеличение содержания воды в организме и объема крови (Ikkos et al., 1954; Bengtsson et al., 1989b). Удержание жидкости является хорошо установленным побочным эффектом терапии с применением СТГ, которая при использовании сверхфизиологических доз гормона у лиц с дефицитом его может вызывать отек, увеличение массы тела, синдром кистевого туннеля и гипертензию (Jorgensen J.O.L., 1991). Удержание жидкости в организме, обусловленное применением СТГ, зависит от применявшейся дозы соматотропина и быстро проходит после восстановления физиологического уровня гормона у этих лиц с его дефицитом. У лиц с хроническими заболеваниями печени развивается устойчивость к СТГ, если это касается анаболических эффектов гормона, однако их организм сохраняет чувствительность к антинатрийуретичсским воздействиям соматотропина (Wallace, Cuneo, 1995).

Влияние применения СТГ на водно-солевой баланс здоровых людей. Чтобы продемонстрировать антинатрийуретический эффект СТГ у здоровых людей и исследовать его возможные механизмы, было проведено изучение последствий применения СТГ в количестве 0,2 МЕ-кГ'-день'1 (=70 мкг-кг'-день" мужчин в возрасте от 21 до 27 лет на протяжении 5 дней (Но K.Y., Weissberger, 1990). Такое краткосрочное применение СТГ в сверхфизиологических дозах вызывало увеличение массы тела в среднем на 1,1 кг, а также снижение выделения натрия с мочой в среднем со 197 до 38 ммоль. Кроме того, наблюдалось существенное уменьшение мочевыделения с 1652 до 848 мл-дснь"1. Эти изменения были взаимосвязаны с активацией системы ренин-ангиотензин. Активность ренина в плазме возрастала с 730 до 3608 фмоль ангиотензина 1-л"'-сн, а альдостерона — с 52 до 402 нг мл1. Было показано также, что СТГ повышает концентрацию ангиотензина в плазме и плотность рецепторов ангиотензина II в почках и надпочечниках карликовых крыс (Wyse et al., 1993), что предполагает существование дополнительных точек взаимодействия СТГ и системы ренин-ангиотензин.

Эти данные убедительно подтверждают роль системы ренин-ангиотензин при воздействии СТГ на водный баланс организма. В то же время высказано предположение о возможности существования ряда других механизмов (Но K.Y., Kelly, 1991), поскольку удержание жидкости, ассоциированное с хроническим избытком соматотропного гормона при акромегалии, не связано с активацией системы ренин-ангиотензин. Результаты нескольких экспериментальных работ, проведенных на животных, свидетельствуют о возможном прямом влиянии СТГ на абсорбцию натрия в почечных канальцах, независимо от других факторов, на систему ренин-ангиотензин (Stein et al., 1952; Karlberg, Ottosson, 1982).

Предсердный натрийуретический пептид. Секреция предсердного натрийуретического пептида в сердце обычно происходит при активации кардиальных рецепторов растяжения в ответ на увеличение объема плазмы. Повышение уровня предсердного натрийуретического пептида в сыворотке крови стимулирует экскрецию натрия в почечных канальцах. Кратковременное (7 дней) применение соматотропина у лиц с дефицитом СТГ никак не влияло на уровень предсердного натрийуретического пептида в крови (Hoffman et al., 1996); однако при продолжительном (6 месяцев) применении гормона, которое приводило к нормализации уровня ИФР-1 в крови, наблюдалась также нормализация уровня предсердного натрийуретического пептида без изменений ан-гиотензина II (Ekman et al., 2002). Прием больших доз СТГ здоровыми людьми зрелого возраста в течение. 2 недель приводил к заметному снижению уровня предсердного натрийуретического пептида в крови, которое было взаимосвязано с возрастанием объема внеклеточной жидкости, однако изменений объема плазмы при этом не наблюдалось (Moller et al., 1991). Отсутствие изменений объема плазмы может объяснить неожиданное снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида при наличии увеличения объема внеклеточной жидкости, поскольку последнее само по себе, очевидно, не способно активировать кардиальные рецепторы растяжения. Было высказано предположение о том, что снижение уровня предсердного натрийуретического пептида после применения СТГ может быть обусловлено стимуляцией выделения натрийуретического пептида в предсердиях и последующим снижением предсердного давления (Moller et al., 1991). Это предположение согласуется с сообщением о стимуляции под влиянием СТГ сократительной способности сердца у здоровых людей (Thuesen et al., 1988).

Кислотно-щелочной метаболизм в почках. Роль СТГ в регуляции кислотно-щелочного метаболизма почками продемонстрирована у животных и у человека. Исследования на изолированных перфузируемых почках, полученных от крыс с удаленным гипофизом, у которых обнаруживалось существенное снижение суммарной секреции кислот в ответ на введение СТГ, однако не под влиянием ИФР-1 или инсулина (Welbourne, Cronin, 1991). СТГ способен ускорять секрецию Н+ клетками канальцев почек у нормальных крыс и животных с удаленным гипофизом и таким образом повышать кислотность мочи (Welbourne, Cronin, 1991). Показано также, что СТГ непосредственно влияет на образование аммиака в изолированных проксимальных почечных канальцах собаки (Chobanian et al., 1992). Авторы этой работы делают вывод о роли СТГ человека в регуляции кислотно-щелочного метаболизма в физиологических условиях, для которой важное значение имеет усиление суммарной экскреции кислоты. Именно таким путем обеспечивается поддержание кислотно-щелочного баланса при интенсивной физической нагрузке. Соматотропный гормон принимает участие в поддержании системного и почечного кислотно-щелочного гомеостаза у человека. Показано, что применение его у здоровых людей способствует частичной коррекции экспериментально индуцированного хронического метаболического ацидоза благодаря увеличению содержания гидрокарбоната в сыворотке крови за счет увеличения суммарной экскреции кислоты (Sicuro et al., 1998). Ацидоз является одной из причин утомления при выполнении самых различных видов физических упражнений, в то же время употребление двууглекислого натрия увеличивает время выполнения физической работы при максимально развиваемой мощности (Jones et al., 1977). Возможными побочными эффектами приема больших доз двууглекислого натрия являются рвота и диарея, поэтому СТГ может быть использован как альтернативное средство изменения pH крови и увеличения времени выполнения физических упражнений при максимально развиваемой мощности, лишенное побочных эффектов, характерных для двууглекислого натрия.

Терморегуляция

Для спортсмена, выполняющего физические упражнения, потоотделение является одним из наиболее важных механизмов обеспечения терморегуляции организма, а ряд данных свидетельствует, что на потовые железы человека влияет система СТГ-ИФР-1. Дефицит СТГ взаимосвязан со снижением способности к потоотделению (Sneppen et al., 2000). У лиц с врожденным дефектом рецептора СТГ, приводящим к сильному замедлению роста (синдром Ларона), наблюдается выраженное снижение скорости потоотделения (Main et al., 1993). Сниженное потоотделение (гипогидроз), которое характерно для лиц с дефицитом СТГ, приводит к заметному затруднению терморегуляции во время выполнения физических упражнений из-за предрасположенности к гипертермии (Juul et al., 1995). В то же время для больных акромегалией свойственно повышенное потоотделение (гипергидроз) и избыточная повышенная активация механизмов потоотделения (Sneppen et al., 2000). Успешного снижения чрезмерного потоотделения у пациентов с акромегалией удалось добиться с использованием обладающего более продолжительным действием аналога соматостатина — октреотида (Stewart et al., 1995; Davies et al., 1998).

Рецепторы СТГ были локализованы в клетках кожи человека и культивируемых фибробластах кожи (Oakes et al., 1992). В этом исследовании с использованием моноклональных антител наличие рецепторов СТГ было продемонстрировано на клетках потовых желез. Установлено также, что у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ более тонкая кожа и наблюдается уменьшение площади клубочка (секреторного отдела) потовых желез по сравнению с нормальными людьми, в то время как отличий в площади сальных желез не выявляется (Lange М. et al., 2001). Продолжительное применение СТГ приводит к нормализации площади секреторного отдела потовых желез, повышению очень низкой скорости потоотделения, однако полной нормализации толщины кожи у лиц с возникновением дефицита СТГ в детском возрасте не наблюдается. Исследование образцов биопсии кожи лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ выявило снижение ацетилхолинэстеразы и вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в нервных окончаниях, иннервирующих потовые железы, а также показало, что терапия с применением СТГ усиливает окраску на ацетилхолинэстеразу и ВИП в сосудодвигательных нервах и нормализует уровень потоотделения (Hasan et al., 2001; Lange M. et al., 2001). В этих работах также сообщалось о том, что для лиц с акромегалией характерны увеличенные потовые железы и повышенная плотность иннервации потовых желез и высказывалось предположение о том, что это свидетельствует о трофическом влиянии СТГ на эпителий потовых желез и/или иннервирующие их нервные окончания.

Вполне возможно, что использование СТГ в качестве допинга будет способствовать улучшению терморегуляции организма в условиях соревнований, проходящих при повышенной температуре воздуха с помощью нескольких механизмов; уменьшения массы жировой ткани и, следовательно, теплоизоляции, благодаря усилению кровообращения в результате расширения сосудов, вследствие непосредственного влияния на морфологию потовых желез или воздействия на компоненты сосудодвигательных синапсов. Во время продолжительной двигательной активности при повышенной температуре воздуха усиление потоотделения под влиянием СТГ теоретически может привести к нарушению водного баланса.

Соматотропный гормон и иммунная система

Элементы системы СТГ-ИФР-1 можно найти в иммунной системе. Образование СТГ, рецепторов СТГ, инсулиноподобных факторов роста, их рецепторов и связывающих белков происходит в тимусе, лимфатических узлах и лимфоцитах периферической крови у детей и взрослых (Yang Y. et al., 1991). Это свидетельствует о том, что СТГ и ИФР-1 могут оказывать эндокринное, аутокринное и паракринное воздействие на иммунную систему. Тимус был описан как орган-мишень для соматотропного гормона, эффекты гипофизарного и экстрагипофизарного СТГ обобщены в работе Савино (Savino et al., 2002). К известным воздействиям СТГ относятся усиление выработки в тимусе секреторных продуктов, поддерживающих рост клеток, в частности цитокинов и тимических факторов, усиление пролиферации тимических эпителиальных клеток in vitro, синергизм с анти-CD3 по отношению к стимуляции пролиферации тимоцитов, влияние на перемещение тимоцитов, а также улучшение приживления предшественников Т-клеток в тимусе.

Исследования на животных показали, что применение СТГ снижает восприимчивость к инфекции. Например, в контролируемом исследовании использования рСТГ человека у мышей с экспериментальным ожогом, у которых наблюдалось ослабление иммунного ответа, о чем свидетельствовало снижение продукции интерферона-у в мононуклеарпнх клетках селезенки, было показано, что эти эффекты в определенной мере устраняются при введении этим мышам СТГ. Установлено, что применение СТГ стимулирует образование цитостатических макрофагов, что приводило к повышению уровня выживаемости таких обожженных мышей после заражения вирусом простого герпеса типа I (Takagi et al., 1997). Применение СТГ у крупного рогатого скота показало защитный эффект против бактериальной, но не паразитической инфекции. Авторы предположили, что этот эффект может иметь отношение к подавлению фактора некроза опухолей с помощью СТГ (Sartin et al., 1998).

У человека ряд воздействий СТГ на иммунную систему может иметь клиническое значение. У детей и взрослых с дефицитом этого гормона происходят различные нарушения функции иммунной системы. У пациентов с дефицитом СТГ при сравнении с контролем наблюдается снижение как концентрации, так и соотношения натуральных клеток-киллеров, а также стимулированной их активности. Вместе с тем терапия с применением СТГ не изменяет такого положения, а восприимчивость к инфекциям у пациентов с дефицитом СТГ не превышает таковой у нормального населения (Sneppen et al., 2002). Мы не встречали опубликованных в литературе данных, которые бы свидетельствовали об изменениях функции иммунной системы у больных акромегалией. Кроме того, применение сверхфизиологических доз рСТГ у тяжело больных людей в качестве компонента интенсивной терапии увеличивает смертность в результате инфекции (Takala J. et al., 1999).

Несмотря на то что в случае применения в физиологических концентрациях СТГ оказывает на иммунную систему минимальное воздействие, это не исключает возможности того, что он может защищать от иммуносупрессорного действия стресса. Считают, что СТГ играет важную роль в регуляции функции иммунной системы, а в научных обзорах говорится о том, что СТГ и ИФР-1, наряду с пролактином и гормонами щитовидной железы, являются важными иммунорегуляторными факторами. Вместе с тем результаты экспериментов на нокаутных мышах с дефицитом основных гормонов и их рецепторов показало, что хотя эти гормоны и не существенны для развития лимфоцитов и их способности реагировать на антигены, они, вероятнее всего, играют главную роль в противодействии эффектам индуцированных стрессом негативных иммунорегулирующих факторов, таких, как глюкокортикоиды (Jeay et al., 2002). Таким образом, СТГ и/или ИФР-1 могут обеспечивать гомеостаз иммунной системы и снижать восприимчивость к индуцированным стрессом заболеваниям (Dorshkind, Horseman, 2001).

Продолжительные периоды интенсивной физической тренировки у лиц зрелого возраста ослабляют функцию нейтрофилов, снижают концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови и слюне, уменьшают численность натуральных клеток-киллеров и их возможное цитотоксическое действие в периферической крови, а также повышают вероятность развития инфекций верхних дыхательных путей, — все эти факторы были выявлены у спортсменов (Mass et al., 1995; Dahlgren et al., 2002). Обсуждавшееся выше иммунопротекторпое действие СТГ, выявленное на животных моделях, может послужить основанием для заключения о том, что использование СТГ в качестве допинга сможет защитить спортсменов от заболеваний верхних дыхательных путей и соответственно от нежелательных перерывов в тренировочном процессе.

Гематологические изменения под влиянием СТГ

Постоянно повышенный уровень СТГ у лиц с акромегалией приводит к увеличению общего объема крови, объема плазмы и объема красных кровяных клеток, после лечения наблюдается снижение всех этих показателей (Henneman et al., 1960; Merola et al., 1996). Такое мягкое гемопоэтическое влияние может повысить спортивные показатели в аэробных видах двигательной активности.

Соматотропный гормон и центральная нервная система

Клетки центральной нервной системы (ЦНС) часто содержат рецепторы СТГ и ИФР (Johansson et al., 1995; Nyberg, Burman, 1996), что свидетельствует о возможной роли этих факторов в регуляции функции ЦНС. Лица зрелого возраста с дефицитом СТГ при проведении опросов оценивают качество своей жизни как низкое даже но сравнению с лицами, страдающими от других хронических заболеваний. Значительный вклад в такую низкую оценку качества жизни вносят психические нарушения, в частности депрессия, психическое утомление, низкая самооценка и пониженный уровень удовлетворенности жизнью (Wallymahmed et al., 1999). Терапия с применением соматотропина вызывает у лиц с дефицитом СТГ существенное улучшение ощущения внутренней энергии и настроения (McGauley et al., 1990; Carroll et al., 1998; Cuneo et al., 1998). Сообщается также о том, что пациенты с дефицитом СТГ страдают от таких когнитивных дефектов, как расстройство памяти и отсутствие концентрации, которые можно устранить с помощью лечения с применением соматотропина (Burman, Deijcn, 1998). Приводились доводы в пользу того, что эффекты терапии с применением СТГ на психологические показатели вторичны по отношению к увеличению мышечной массы, снижению доли жировой ткани и повышению физической работоспособности, однако изменения настроения и когнитивных способностей часто наблюдаются задолго до любых детектируемых изменений физического состояния, и это привело исследователей к мысли, что СТГ может оказывать па функцию ЦНС прямое воздействие.

Соматотропный гормон оказывает значительное влияние на основные моноаминовые метаболиты и нейропептиды, участвующие в контроле внимания и настроения. Было показано, что через 1 месяц терапии с применением соматотропина в цереброспинальной жидкости у лиц с дефицитом СТГ наблюдается снижение концентрации гомованилиповой кислоты (HVA) и вазоактивного интестинального пептида, а также повышение концентрации СТГ, ИФР-1, белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-3 (IGFBP-3) и β-эндорфипа (Johansson et al., 1995). Это были очень важные результаты, поскольку они продемонстрировали возможность СТГ проникать через гематоэнцефалический барьер мозга. Высокий уровень HVA отмечается у пациентов психиатрических больниц, страдающих клинической депрессией, мри этом эффективное лечение депрессии с применением антидепрессантов сопровождается снижением уровня этой кислоты в цереброспинальной жидкости. Это является убедительным аргументом в пользу того, что улучшение настроения при терапии с применением СТГ связано с влиянием его и/или других компонентов системы СТГ— ИФР, а именно ИФР-I и IGFBP-3 на ЦНС. В перекрестном исследовании эффектов терапии с применением СТГ в течение 9 месяцев с использованием плацебо в качестве контроля было показано, что у пациентов с дефицитом СТГ наблюдались отклонения от нормы значений концентрации в цереброспинальной жидкости метаболитов моноаминовых медиаторов и нейропептидов, участвующих в контроле внимания и настроения, а после терапии с использованием СТГ наблюдалась их нормализация (Burman et al., 1996). После 9 месяцев терапии с применением СТГ отмечалось существенное снижение концентрации метаболита дофамина — гомованилиновой кислоты — и повышение концентрации аспартата — аминокислоты, участвующей в передаче нервного возбуждения. В этой работе был подтвержден сделанный ранее вывод о возможности проникновения СТГ через гематоэнцефалический барьер. Было показано отсутствие отличий в уровне HVA и аспартата в цереброспинальной жидкости лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ и больных с психическими расстройствами, при этом изменения в содержании этих нейротрансмиттеров после терапии соматотропином лиц с дефицитом СТГ были сопоставимы с изменениями у больных с психическими расстройствами после применения антидепрессантов. В отличие от более ранних исследований (Johansson et al., 1995), изменений в уровне β-эндорфина в цереброспинальной жидкости после применения СТГ не наблюдалось. Такое отсутствие количественных изменений β-эндорфина может быть обусловлено различиями в применявшихся дозах СТГ или использованных методах анализа. Кроме того, повышение β-эндорфина могло отражать острую реакцию организма на кратковременное применение СТГ, которая сглаживалась при продолжительном применении гормона. Установлено, что уровень p-эндорфина повышается после физической нагрузки и эти изменения связаны с улучшением настроения после занятия (Harte et al., 1995).

Интенсивные тренировки у спортсменов взаимосвязаны с негативными изменениями психологического состояния, а именно с депрессиями, раздражительностью, неустойчивостью настроения в целом и ухудшением общего самочувствия (Morgan et al., 1988). Вполне возможно, что перетренировка вызывает изменения в системе СТГ—ИФР, поскольку после интенсивной двигательной активности до полного утомления наблюдается снижение уровня ИФР-I (Jahreis et al., 1991; Tigranian et al., 1992). Мы предполагаем, что применение СТГ в качестве допинга позволяет спортсменам увеличивать интенсивность тренировки без сопутствующих негативных изменений в настроении, что происходит предположительно за счет нормализации уровня метаболитов моио-амииов и нейропептидов и соответствующей профилактики психологических нарушений, которые могут приводить к негативному воздействию на концентрацию и мотивацию.

Обобщение предполагаемых положительных и отрицательных последствий употребления спортсменами СТГ в качестве допинга

Основные положительные эффекты, существование которых можно предполагать на основании имеющихся литературных данных изучения воздействия СТГ на организм зрелого человека. Следует подчеркнуть, что представленные положения носят в большинстве своем относительный характер и в настоящее время требуют соответствующей экспериментальной проверки.

Разработка теста для СТГ, применяемого в качестве допинга в профессиональном спорте: физиологические основы

Учитывая тот факт, что применение СТГ запрещено международными антидопинговыми правилами, резонно возникает вопрос о возможности и подходах к созданию теста, который бы позволял выявлять злоупотребления СТГ.

Потенциальные маркеры злоупотребления СТГ

Определение содержания СТГ в крови или в моче не позволяет определять его злоупотребления, поскольку синтетические и нативные молекулы соматотропного гормона человека идентичны, естественная секреция СТГ имеет периодический характер и может усиливаться под влиянием ряда стимулов, включая и физическую нагрузку. Исследования применения рСТГ в медицине (дефицит СТГ у лиц зрелого возраста, сепсис, ожоговая терапия, катаболические заболевания и заболевания печени), а также пациентов с избыточной секрецией СТГ, обусловленной опухолями гипофиза, позволило определить ряд веществ, содержащихся в крови, уровень которых может изменяться под влиянием применения СТГ. К таким показателям “маркеров применения СТГ” относятся: а) компоненты системы СТГ—ИФР; б) маркеры обмена костной и соединительной ткани, в) молекулярные изоформы СТГ. Чувствительные к СТГ элементы системы СТГ— ИФР включают соматотропин-связывающий белок (GHBP), ИФР-I и группу белков, связывающих инсулииоподобный фактор роста (IGFBP), часть из которых используется в медицине для диагностики акромегалии. Подробный обзор регуляции системы СТГ—ИФР-I выходит за рамки предмета данной главы, а заинтересованный читатель может обратиться к работе Кунео (Cuneo et al., 2001). Маркеры обмена костной и соединительной ткани были выбраны с учетом значительной продолжительности стимуляции процессов резорбции и формирования в ней. Например, у лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ уровень таких маркеров остается повышенным на протяжении нескольких месяцев после прекращения применения СТГ (Ohlsson et al., 1998). Что касается третьей области исследований, а именно молекулярных изоформ СТГ, то требуется более подробное обсуждение.

Молекулярные изоформы соматотропиого гормона

Соматотропный гормон в организме человека образуется в передней доле гипофиза (аденогипофизе) и обнаруживается в системе кровообращения в виде нескольких форм. Два гена СТГ располагаются на длинном плече хромосомы 17: hGH-N или “нормальный СТГ” и hGh-V — вариант, который обнаруживается в крови у женщин в период беременности. Основным продуктом образования гена hGH-N является полипептидная цепь, состоящая из 191 аминокислотного остатка, молекулярная масса которой составляет 22 кДа. Другие разновидности СТГ могут образовываться путем: а) альтернативного синтеза мРНК; б) последующих модификаций; в) образования гетеродимеров, гомодимеров и полимеров; г) протеолитического расщепления.

Описано несколько продуктов альтернативного синтеза гена hGH-N с нарушением внутри 3-го экзона, которая приводит к образованию формы СТГ с молекулярной массой 20 кДа, в которой отсутствуют аминокислотные остатки 32—46. Кроме того, обнаружена разновидность РНК, которая предполагает существование варианта СТГ с молекулярной массой 17,5 кДА, в которой 3-й экзон отсутствует полностью (Lecomte et al., 1987), а также варианты с молекулярной массой 27 кДа, содержащие экзон 4 (Нашрson, Rottman, 1987). Несмотря на то что варианты такого размера были обнаружены в сыворотке крови человека, пока не установлено, являются они продуктами альтернативного синтеза мРНК или представляют собой результат последующих модификаций. Появление группы вариантов СТГ обусловлено способностью его изоформ с молекулярной массой 20 и 22 кДа образовывать гомо- и гетеродимеры, а также полимеры, включающие до пяти мономерных молекул белка. Появление дополнительных вариантов СТГ можно объяснить связыванием СТГ со связывающими белками GHBP. В крови обнаружены два основных СТГ-связывающих белка: высокочувствительный связывающий белок, который представляет собой внеклеточный участок рецептора СТГ (Leung et al., 1987), и крупный иизкоаффииный связывающий белок, представляющий собой модифицированный а2-макроглобулин. Высокочувствительный связывающий белок прочно связывается с 22 кДа изоформой СТГ и практически не взаимодействует с 20 кДа вариантом гормона. Низкочувствительный связывающий белок слабо связывает 22 кДа форму СТГ и взаимодействует с 20 кДа вариантом с равной или несколько более высокой чувствительностью (Baumann, 1991). Предполагается, что гликозилиро-ваиие также может приводить к появлению нескольких вариантов СТГ размером 12 и 27 кДа (Lewis et al., 1994), а также 24 кДа (Наго et al., 1996). Протеолитическое расщепление полипептидной цепи с молекулярной массой 22 кДа между остатками 43 и 44 СТГ приводит к появлению в крови изоформ с молекулярной массой 5 к Да СТП-43 и 17 кДа СТГ44-191. Возможным механизмом появления изоформ 12, 16 и 30 кДа предлагается деградация СТГ в периферических тканях (см. более подробно в обзоре Baumann, 1991). Могут происходить и другие посттрансляционные модификации, которые приводят к появлению заряженных вариантой гормона, наиболее часто встречаются ацетилирование и дезамидирование. Считается, что основную массу СТГ в крови составляет изоформа с молекулярной массой 22 кДа (72 %), количество 20 кДа варианта несколько меньше (20 %) (Baumann et al., 1985), остальные варианты встречаются в очень небольшом количестве. Вместе с тем существуют отдельные данные, позволяющие предполагать, что у некоторых здоровых людей основным вариантом соматотропиого гормона в крови может быть изоформа СТГ44 -191 с молекулярной массой 17 кДа (Warner et al., 1993; Sinha, Jacobsen, 1994).

Биологическое действие различных изоформ соматотропного гормона

Показано, что изоформа СТГ с молекулярной массой 22 кДа ответственна за широкий спектр биологических воздействий. Предполагается, что часто противоположные по характеру воздействия соматотропного гормона, возможно, объясняются тем, что их осуществляют различные изоформы СТГ. Получение очищенных препаратов СТГ с молекулярной массой 5, 17 и 20 кДа сделало возможным определение их биологических эффектов. Установлено, что СТГ с молекулярной массой 5 кДа усиливает действие инсулина и устраняет резистентность к нему у желтых мышей с ожирением, а 17 кДа форма гормона в случае инъекций собакам оказывает сильное диабетогенное воздействие. Соматотропный гормон с молекулярной массой 20 кДа связывается с рецептором СТГ (Wada et al., 1997, 1998) и при инъекции снижает уровень с молекулярной массой варианта СТГ 22 кДа и повышает уровень свободных жирных кислот и ИФР-1 в сыворотке крови у человека (Hashimoto et al., 2000). Эти результаты свидетельствуют о липолитическом и ростостимулирующем действии соматотропного гормона. Авторы этого исследования считают, что их данные показывают, что “регуляция секреции 20 кДа изоформы СТГ с физиологической точки зрения не отличается от таковой 22 кДа СТГ и изоформа гормона с молекулярной массой 20 кДа регулирует уровень СТГ посредством цепи отрицательной обратной связи” (Hashimoto et al., 2000, р.601).

История участия в проекте СТГ-2000 (GH-2000)

В 1993 г. Питер Сонксеи как член Медицинского подкомитета Международного олимпийского комитета (МОК) предложил написать обзор, посвященный СТГ и регулярной двигательной активности (Cuneo, Wallace, 1994). Впоследствии МОК и Европейский союз финансировали исследования, направленные на разработку стратегии обнаружения использования СТГ в качестве допинга, в которых примяли участие члены группы СТГ-2000, центры которой располагались главным образом в Госпитале Св.Томаса в Лондоне (проф. Питер Сонксеи), Госпитале Орхуса в Дании (проф. Йенс С. Кристиансен), Госпитале Сальгренска, Швеция (нроф. Бент-Аке Бентсон) и Госпитале Неаполя, Италия (проф. Луиджи Сакка). В составе этой группы работали также ученые из Германии, Швейцарии и Австралии.

'ПОИСК АДЕКВАТНЫХ МАРКЕРОВ ПРИМЕНЕНИЯ СТГ - “WASHOUT STUDY”

Нашим основным вкладом в реализацию этой программы стало исследование, получившее название .“Washout Study” и направленное на определение: а) наиболее показательных маркеров применения рСТГ; б) срочных изменений этих маркеров под влиянием интенсивной физической нагрузки (самой по себе и в сочетании с применением рСТГ); в) кинетики исчезновения этих маркеров после прекращения приема СТГ. Семнадцать мужчин в возрасте 18— 40 лет с индексом массы тела (ИМТ) 23,6±0,6; с высоким уровнем привычной аэробной двигательной активности и аэробной физической подготовленности (V02max 56,0 ± 1,2 мл-кг_|-минн) принимали участие в эксперименте семь раз. После первичного осмотра (посещение 1) их разделили случайным образом для проведения исследований в состоянии покоя или при воздействии физической нагрузки в перекрестном эксперименте, где результаты исследования в состоянии покоя являлись контролем для исключения эффектов положения тела. После этого был произведен повторный случайный выбор участников для двойного слепого исследования эффектов применения рСТГ в количестве 0,15 МЕ-кг'^день'1 в течение 7 дней с использованием идентичного плацебо в качестве контроля. Препарат вводили самостоятельно подкожной инъекцией в область живота ежедневно в 20:00, прием 7-й дозы осуществлялся за 3 ч до посещения после применения соматотропина (посещение 4). Занятие физическими упражнениями было повторено во время посещения 4, а также после прекращения применения СТГ во время посещений 5, 6 и 7, которые происходили через 24, 48 и 96 ч после посещения 4. Для проведения всех тестов с субмаксимальной физической нагрузкой использовали идентичный протокол, включавший три последовательных этапа: 1—5 мин с нагрузкой 1 Вт.-кг'1; 2—5 мин с нагрузкой 2 Вкг~'; 3—20 мин с нагрузкой 65 % от нагрузки, преодолеваемой при определенном заранее V02max (соответствует примерно 80 % V02max).

Интенсивные физические упражнения вызывают кратковременное эквимолярное повышение примерно на 20 % уровня общего ИФР-I, IGFBP-3 и кислотно-лабильного компонента (ALS) в сыворотке крови, что существенно выше эффекта гемоконцентрации (см. Mottram, 1999).

Проведенные исследования позволили нам предположить существование нового механизма регуляции тройного комплекса ИФР. Эти результаты подтверждают данные Байга с соавторами (Bang et al., 1990), которые показали увеличение содержания ИФР-I в сыворотке крови на 26 %. Недостатками этого исследования было очень небольшое количество участников экспериментов (3 мужчины и 3 женщины), отсутствие перерывов для отдыха и непрерывная нагрузка, равная 60 % V02max, на велоэргометре в течение 30 мин. Исследования, проведенные после наших экспериментов с использованием сопоставимой интенсивности физических упражнений, также подтвердили изменения уровня ИФР-I после интенсивной физической нагрузки. Десять минут велоэргометрии при нагрузке 72 % V02max приводили к увеличению на 14 % уровня ИФР-I в сыворотке крови у 11 лиц первого зрелого возраста (10 мужчин и 1 женщина), который достигал максимального значения в конце занятия физической активностью, которое достоверно отличалось от исходного базового уровня, измерявшегося через 20 мин после завершения занятия (Cappon et al., 1994). Вместе с тем при проведении этого исследования не был предусмотрен контроль в состоянии покоя. Аналогичные результаты с применением идентичной программы физических упражнений были получены еще в одной работе (Schwartz et al., 1996): у 10 физически активных юношей в конце занятия двигательной активностью наблюдали повышение уровня ИФР-I в сыворотке крови на 13,3 %; через 10 мин отдыха этот показатель возвращался к исходному уровню. В статье также показано, что изменения ИФР-I под влиянием физической нагрузки зависят от интенсивности упражнений и не связаны с изменениями уровня СТГ, поскольку упражнения с нагрузкой, составляющей 46 % V02max, не влияли на уровень СТГ, но все еще вызывали повышение среднего уровня ИФР-I на 7,7%.

Уникальным аспектом нашего исследования было определение концентрации свободного ИФР-I в ответ на интенсивную физическую нагрузку у спортcменов, которую обычно из-за значительной трудоемкости и стоимости проводили только в начале и в конце занятия. Интенсивная двигательная активность не вызывала изменений уровня свободного ИФР-1 в крови, а это свидетельствует о том, что увеличение общего содержания ИФР-1 в сыворотке крови происходит за счет возрастания его количества в составе комплекса с ИФР-связывающими белками и ALS. Подробное обсуждение свойств тройного комплекса ИФР / IGFBP-3 / ALS представлено ниже.

Резкое сильное повышение уровня свободного ИФР-1 во время выполнения физических упражнений было бы неэффективным, поскольку этот фактор обладает мощным инсулиноподобным действием и поэтому может отрицательно влиять на доставку к работающим тканям глюкозы и жиров. Если во время интенсивного занятия двигательной активностью возникает потребность в дополнительных количествах ИФР-1, более обоснованной с точки зрения физиологии была бы его доставка в связанной форме, обеспечивающей при необходимости возможность быстрого высвобождения.

Увеличение концентрации связанного ИФР-1 во время интенсивной двигательной активности может иметь ряд функций. Вполне возможно, что метаболическую активность во время интенсивной физической нагрузки проявляет свободный ИФР-1. Отсутствие изменений его в концентрации во время выполнения физических упражнений может маскировать возрастание скорости выведения или превращения свободного ИФР-1. Если это действительно имеет место, можно предположить, что увеличение пула связанного ИФР-1 во время интенсивной двигательной активности может играть роль резервного запаса, обеспечивающего возможность быстрого восстановления концентрации свободного фактора в случае необходимости. Показано, что ИФР-1 остается стабильным в течение дня, поэтому его уровень должен регулироваться достаточно жестко. Появление дополнительного резерва в условиях метаболического стресса позволяет обеспечивать равновесие между концентрациями свободного и связанного ИФР-1 в случае краткосрочного резкого возрастания потребности в нем. Возможно, что физическая нагрузка является сигналом для выделения ИФР-1 в виде комплексов со связывающими белками, которые затем могут быть сразу направлены к тканям-мишеням, и повышение уровня связанного фактора в крови просто отражает остаточные явления после его срочного выброса. Возможно также, что дополнительное количество ИФР-1, появляющееся в крови при воздействии физической нагрузки, вовлекается в обмен только после окончания физической нагрузки. ИФР может оставаться в связанной форме, циркулируя в крови в виде комплекса со своими связывающими белками, распределяться по тканям-мишеням или высвобождаться в кровь в свободном виде. Мы не проводили оценки свободного СТГ после интенсивной двигательной активности и поэтому не можем сделать каких-либо заключений в отношении взаимопревращений связанной и свободной формы ИФР-1.

Происхождение ИФР-1, выделяющегося в кровь под влиянием физической нагрузки, неизвестно. Считается, что ИФР-1, циркулирующий в крови, имеет преимущественно печеночное происхождение и вырабатывается под влиянием СТГ. Вместе с тем свой вклад в увеличение его концентрации может вносить и утечка или активная секреция в других тканях тела. Для стимуляции продукции ИФР-1 в печени под влиянием СТГ требуется достаточно много времени, поэтому, если печень является местом секреции, обеспечивающим быстрое нарастание концентрации ИФР-1 в сыворотке крови, то эта секреция, вероятнее всего, не зависит от стимуляции СТГ. Электростимуляция нервных окончаний изолированной конечности кошки с искусственной перфузией приводит к повышению уровня ИФР-1 в перфузируемой жидкости, что подтверждает возможность секреции этого фактора в других тканях организма помимо печени при воздействии физической нагрузки (Sara et al., 1982). В другой работе показано, что ткани конечности человека при выполнении физической работы могут вырабатывать ИФР-1 (Brahm et al., 1997b). Таким образом, локальные эффекты, им опосредуемые, вполне могут быть результатом таких индуцированных физическими упражнениями изменений ИФР.

Биологическое значение повышения концентрации ИФР-1 в ответ на интенсивную физическую нагрузку в настоящее время неизвестно. Если проанализировать распределение рецепторов ИФР-1 в различных тканях, а также результаты исследований быстрой реакции организма человека на введение рекомбинантного ИФР-1 человека, можно будет очертить круг возможных метаболических эффектов, происходящих при участии индуцированного физической нагрузкой ИФР-1. Два главных хранилища энергетических субстратов организма, а именно печень и жировая клетчатка, не имеют функциональных рецепторов к ИФР-1 и, вероятно, не могут быть основными мишенями ИФР-1, индуцированного физической нагрузкой. Вместе с тем его рецепторы в большом количестве обнаруживаются в поджелудочной железе и скелетных мышцах, которые поэтому логично рассматривать как мишени точных изменений уровня ИФР-1. Для срочной реакции организма на физическую нагрузку характерно существенное снижение уровня инсулина в крови. Возможно, резкое повышение ИФР-1 и его последующее действие через рецепторы поджелудочной железы может быть причиной падения концентрации инсулина во время регулярной двигательной активности. В случае обработки ИФР-1 перфузируемой поджелудочной железы наблюдается подавление секреции инсулина (Leahy, Vande-kerkhove, 1990), а при введении ИФР-1 человеку снижение концентрации инсулина в крови может происходить даже в условиях эугликемического блока (Boulware et al., 1992). Поэтому возможно, что небольшое резкое повышение уровня ИФР-1 под влиянием физической нагрузки может способствовать снабжению тканей организма энергетическими субстратами в виде глюкозы и жиров благодаря устранению воздействия на гепатоциты и адипоциты инсулина, который стимулирует запасание, а не высвобождение энергетических субстратов этими клетками. Выброс IGFBP-3 и ALS вместе с ИФР-1 в условиях физической нагрузки, вероятно, позволяет избежать значительного повышения уровня свободного ИФР-1, который при избыточной концентрации мог бы взаимодействовать с рецепторами инсулина гепатоцитов и адипоцитов и влиять на поглощение и выделение энергетических субстратов, необходимых для выполнения физической работы. Предполагается также, что ИФР-1 благодаря способности подавлять протеолиз обладает действием, сохраняющим белок. Внезапное повышение ИФР-1 в ответ на физическую нагрузку может таким образом выполнять функцию подавления потенциальных катаболических реакций с участием белка. В ряде исследований показано, что применение ИФР-1 приводит к уменьшению деградации белка. Например, в случае применения ИФР-I у мужчин наблюдается снижение окисления лейцина (Nussey et al., 1994), кроме того, у женщин и мужчин происходит заметное снижение появления аминокислот с разветвленными цепями (Boulware et al., 1992).

Внезапное повышение уровня ИФР-I в ответ на физическую нагрузку может оказывать влияние на транспорт глюкозы в работающие мышцы. Во время резкого увеличения физической нагрузки возрастает утилизация глюкозы в периферических тканях. Увеличение потребления глюкозы мышечной тканью во время физической нагрузки может происходить благодаря увеличению кровоснабжения мышц под влиянием ИФР-I. Выраженное сосудорасширяющее действие ИФР-I было продемонстрировано после введения его в плечевую артерию 9 мужчинам — уже через 5 мим после инъекции сильно увеличилось кровообращение в предплечье. В основе этого эффекта лежит синтез оксида азота, индуцированный ИФР-1, поскольку блокада синтеза оксида азота монометил-L-аргинином устраняет эффект усиления кровообращения под влиянием ИФР-I (Kiowsky et al., 1994). Эти результаты были подтверждены в другом, более обширном исследовании (Fryburg, 1996). Установлено, что введение СТГ в плечевую артерию стимулирует резкое эндотелийзависимос расширение сосудов и соответствующий путь передачи сигнала с участием оксида азота (Napoli et al., 2003). Эти же авторы показали отсутствие изменений уровня ИФР-I в предплечье во время вве- Я дения СТГ и сделали вывод о том, что сосудорасширяющий эффект СТГ не связан с ИФР-I, циркулирующим в крови.

Установлено, что подкожная инъекция ИФР-I у человека влияет на проницаемость кровеносных капилляров кожи и сетчатой оболочки глаза (Franzeck et al., 1995а, 1995b). Вполне возможно, что подобные изменения после регулярной двигательной активности могут затрагивать не только сосуды кожи и глаза, но и другие участки сосудистой системы, и представлять собой потенциальный механизм обеспечения транспорта бинарных комплексов ИФР-I к тканям-мишеням.

В период после интенсивной двигательной активности наблюдается значительное до 50 % повышение уровня IGFBP-1, которое может быть направлено на снижение до минимума гипогликемии, возникающей после интенсивной физической нагрузки. Быстрый ответ организма на занятия физическими упражнениями не затрагивает IGFBP-2 и свободного ИФР-I. Применение рекомбинантного рСТГ вызывает у человека сильное повышение свободного и общего ИФР-I, IGFBP-3 и ALS, а также небольшое снижение уровня IGFBP-1 и IGFBP-2, в то же время все эти индуцированные рСТГ изменения восстанавливались к исходному уровню в течение 4 дней. Происходящие под влиянием интенсивных упражнений изменения общего содержания рСТГ в сыворотке крови у большинства людей восстанавливались через несколько дней после применения рСТГ, предположительно в результате активации ИФР-опосредованной цепи отрицательной обратной связи. Таким образом, ИФР-I, а возможно, и некоторые ИФР-связывающие белки (IGFBP), учитывая их стабильность в течение суток и слабую реакцию на физическую нагрузку, могут быть подходящими маркерами употребления СТГ как допинга.

Система СТГ-ИФР, относительные изменения компонентов. Данные оценок отдельных показателей были выражены в виде баллов стандартного отклонения (Z-оценка) с использованием средних значений и стандартных отклонений в состоянии покоя до начала применения СТГ в качестве данных для сравнения. В группе, где применяли рСТГ, после 7 дней приема гормона наблюдали следующие изменения: ИФР-1 +6,3 ± 0,9; IGFBP-1 -2,2 ± 0,9; IGFBP-2 -0,3 | 0,2; IGFBP-3 +1,6 ± 0,5 и ALS +2,7± ± 0,5 баллов, по сравнению с соответствующими изменениями в группе, применявшей плацебо: ИФР-1 +0,5 1 0,2; IGFBP-1 -0,8 I 0,4; IGFBP-2 +0,2 ± 0,3; IGFBP-3 +0,1 И 0,3 и ALS +0,1 ± 0,2 бала (рис. 36.3). С использованием отсутствия перекрывания отдельных значений для разделения групп уровень ИФР-1 в сыворотке крови позволяет точно определять лиц, употреблявших рСТГ, во время посещения 4 в 87,5 % случаев и в 100 % случаев при сравнении значений показателей до и после физической нагрузки и, соответственно, в 75 и 87,5 % случаев во время посещения 5 (через 27 ч после последнего применения рСТГ). Подобным образом оценка содержания ALS в сыворотке крови позволяет правильно определить злоупотребление рСТГ в 100 и 87,5 % для временных точек до и после занятия двигательной активностью и 100 и 50 % при оценке во время посещения 5. Уровень IGFBP-3 во всех случаях оказался менее чувствительным.

Интенсивная физическая нагрузка вызывала временное повышение уровня костно-специфической щелочной фосфатазы (BSAP, +16,1 %), С-концевого пептида проколлагена типа I (PIPC, +14,1 %), N-копцевого добавочного пептида проколлагена III (PIIIP, +5,0 %), С-концевого поперечно-сшитого те-лопептида коллагена типа I (ICTP, +9,7 %), изменений остеокальцина при этом не наблюдали (рис. 36.4) (Karila et al., 1999). Эти изменения, безусловно, свидетельствуют о временном повышении интенсивности обменных процессов в костной ткани после занятий аэробными упражнениями с ограничением нагрузки, связанной с перемещением собственного тела в вертикальном направлении. Применение экзогенного рСТГ вызывало увеличение концентрации осгеокальцина, PICP, PIIIP и ICTP в сыворотке крови, изменения уровня последних двух были наиболее выраженными. Время снижения концентрации (исчезновения) вдвое после прекращения применения рСТГ для маркеров до и после физической нагрузки составляло от 248 до 770 ч. Таким образом, маркеры обменных процессов в костной и соединительной ткани могут быть подходящими маркерами применения рСТГ. При интерпретации изменений PIIIP и маркеров обменных процессов в костной ткани следует учитывать характер двигательной активности (аэробный или силовой), наличие восстановительного периода после физической нагрузки и различия в уровне физической подготовленности (Takal Т.Е. et а!., 1986, 1989; Virtanen et al., 1993; Brahm et al., 1996, 1997a, 1997c). Учитывая то, что PIIIP, очевидно, является одним из наиболее обещающих маркеров, обеспечивающих обнаружение допинга с применением СТГ. Следует особо отмстить, что это вещество является маркером обменных процессов в соединительной ткани и травма связочного аппарата может рассматриваться как “фальшивая положительная реакция”.

Чтобы продемонстрировать относительную величину изменений всех форм СТГ, подвергавшихся количественной оценке, их концентрация в сыворотке крови была преобразована в единицы SI и представлена на одном графике.

В гипофизе человека происходит образование нескольких вариантов СТГ, наиболее многочисленным из которых является “22 кДа изоформа гормона”, в меньшем количестве представлены мономерные изоформы с мол. массой 20, 17 и 5 кДа и олигомеры (Baumann, 1991). Подавление образования изоформ гормона с мол. массой, отличной от 22 кДа, после применения экзогенного рСТГ с мол. массой 22 к Да свидетельствует о существовании регуляторной цепи отрицательной обратной связи, в функционировании которой участвует ИФР-I. В сотрудничестве со шведскими и германскими коллегами (Boguszewski et al., 1996; Wu et al., 1999) нами было показано, что в результате выполнения интенсивных аэробных упражнений происходит повышение обеих основных изоформ гормона с мол. массой 20 и 22 кДа (рис. 36.5). Относительное количество последних во время занятия повышалось от 3 до 9 %. Применение рСТГ подавляло индуцированный физической нагрузкой ответ с повышением соотношения “22 кДа изоформа СТГ / суммарный СТГ” и снижением соотношения “изоформы СТГ с мол. массой, отличной от 22 кДа / суммарный СТГ” (рис. 36.6). Практически во всех случаях можно было различить контрольную группы и группу, принимавшую рСТГ, однако эффект применения экзогенного СТГ проявлялся всего лишь на протяжении суток. Таким образом, молекулярные изоформы могут быть использованы для обнаружения применения рСТГ лишь в течение очень короткого времени. В нашем исследовании пригодность количественной оценки содержания СТГ в моче для определения применения рСТГ как допинга оказалась весьма ограниченной (Wallace et al., неопубликованные данные).

Дальнейшие исследования после “Washout study”: СТГ-2000 и другие

В результате проведения “Washout study” была выявлена одна из основных групп маркеров воздействия СТГ у спортсменов, в которую вошли компоненты системы ИФР. Эти представления получили дальнейшее развитие в двойном слепом исследовании с применением кратных доз СТГ и использованием плацебо в качестве контроля, в котором приняли участие 50 мужчин и 49 женщин в возрасте 18—40 лет (Dali et al., 2000). Участники исследований не имели нарушений здоровья и не занимались профессионально спортом, основным требованием была регулярная двигательная активность два раза в неделю в течение одного года; рСТГ в количестве 0,1 и 0,2 МЕ-кГ'-день'1 применяли в виде подкожных инъекций каждый день в вечернее время. К сожалению, 33 и 20 % женщин в группах с применением высокой и низкой дозы гормона, соответственно, применяли оральные контрацептивы. Это замечание имеет очень важное значение при интерпретации изменений уровня ИФР-1 в сыворотке крови, поскольку оральные эстрогены подавляют выработку ИФР-1 в печени (Weissberger et al., 1991). Применение рСТГ вызывает достоверное повышение уровйя ИФР-1, имеющее большую величину у мужчин по сравнению с женщинами (Но К.К., Weissberger, 1992; Burman et al., 1997), при этом в группе женщин влияние соматотропного гормона обнаруживалось только в случае приема высокой дозы гормона. Значения средних концентраций в работе не приведены. Различия между группой, принимавшей плацебо, и группами, применявшими рСТГ, состояли в том, что если значения последних превышали исходный уровень для всей группы иа 4 стандартных отклонения, что составило на 21-й и 28-й день эксперимента 50 и 33 % соответственно, для группы женщин, применявших высокую дозу рСТГ, и 7 и 23 % — для группы женщин, принявших низкую дозу рСТГ. У мужчин соответствующие значения составляли 86 и 64 % для группы, применявшей высокую дозу, и 73 и 60 % — для группы, применявшей низкую дозу гормона. Различия сохранялись и после прекращения приема рСТГ и составляли через 2 дня 13 и 6 % в группах женщин и 20 и 33 % в группах мужчин, применявших высокую и низкую дозы соматотропина. По истечении 5 суток после прекращения применения рСТГ все обнаруженные различия стирались. Различия между отдельными группами по уровню IGFBP-3 и ALS были менее выраженными, однако данных об этом в работе не приведено. Соотношение ИФР-1 / IGFBP-3 выявило интересные половые различия с выраженным эффектом достижения предельного значения в случае применения рСТГ в количестве 0,1 МЕ-кг^-день'1 у мужчин и более пропорциональную дозовую зависимость этого показателя у женщин. Авторы предположили, что этот показатель может быть хорошим биологическим маркером уровня СТГ при других отклонениях (например, при акромегалии), и отметили, что в данном исследовании он сохранялся повышенным в течение двух недель после прекращения приема рСТГ, однако при этом не представили эти данные как позволяющие провести границу между лицами, применявшими рСТГ и плацебо. В целом, данные этого исследования показывают, что уровень ИФР-1 в сыворотке крови (возможно; и соотношение ИФР-1 / IGFBP-3) может быть подходящим маркером для обнаружения применения рСТГ как допиига при использовании сопоставления результатов однократного анализа спортсмена с данными исследований для группы спортсменов, аналогичными параметрами.

В этой же работе была исследована стабильность системы ИФР в группе плацебо. Средний индивидуальный коэффициент вариации (CV) в объединенных группах мужчин и женщин, принимавших плацебо, составлял 10 и 15 % для ИФР-1, IGFBP-3 и ALS при проведении анализа более семи раз в течение 84 суток. Эти данные могут быть использованы при разработке программы обнаружения допинга рСТГ у профессиональных спортсменов, основанной на проведении регулярных анализов, которая позволяет обнаружить начало или прекращение применения рСТГ у отдельного спортсмена по изменениям степени специфической биологической вариабельности. К настоящему времени опубликованные данные, которые бы характеризовали вариации таких маркеров у действительно профессиональных спортсменов и могли бы быть использованы для обоснования такого подхода, отсутствуют. К дополнительным факторам, которые предположительно могут влиять на суточную или месячную вариабельность уровня ИФР-1, относятся интенсивные физические упражнения (Cuneo, Wallace, 1994), чередование тренировочных периодов (Hagberg et al., 1982; Jahreis et al., 1991; Tigranian et al., 1992), прием оральных эстрогенных контрацептивов (Weissberger et al., 1991), беременность, использование анаболических стероидов (Karila et al., 1991), болезнь или травма, а также время года.

Оценка возможности использования маркеров обменных процессов в костной ткани как потенциальных показателей применения допинга рСТГ была проведена на той же самой группе здоровых лиц, ведущих подвижный образ жизни. Изучали маркеры формирования костной ткани (остеокальции и PICP), резорбции костной ткани (ICTP) и коллаген соединительиой ткани (PIIIP). Была проведена оценка вариабельности всех этих показателей в группе, принимавшей плацебо, коэффициент вариации, составлявший 21—30%, оказался несколько выше, чем для маркеров системы ИФР. Исследование суточной динамики изменений в данном исследовании не было запланировано, и это очень важный момент, обсуждавшийся в работе (Neilsen et al., 1990). Отмечалось также влияние на эти маркеры менструального цикла, однако статистических оценок, подтверждающих это утверждение, не проводилось. Уровень всех четырех показателей возрастал в случае применения рСТГ, при этом наблюдались некоторые важные специфические для индивидуальных маркеров отличия. Так, у мужчин прирост PIIIP и ICTP был выше, что снова отражает менее выраженную реакцию у женщин, как отмечалось для системы ИФР. Для маркеров коллагена соединительной ткани и резорбции костной ткани установлена дозовая зависимость, у последнего изменения в случае применения большой дозы рСТГ были более значительными. Для остеокальцина и PIIIP отмечалось наличие временной зависимости изменений после прекращения применения рСТГ. В целом уровень маркеров обменных процессов в костной и соединительной ткани после прекращения применения гормона оставался повышенным в течение продолжительного времени, в некоторых случаях до 56 суток. Результаты были представлены несколько иным образом но сравнению с публикацией, посвященной изучению изменений компонентов системы ИФР, в частности здесь для оценки пригодности отдельных маркеров и их комбинаций для обнаружения различий между группой, получавшей плацебо, и группой, принимавшей рСТГ, был применен дискриминатный анализ. Вероятность фальшивого положительного результата оценки — неприемлемой ситуации, когда по данным теста спортсмену ошибочно приписывают допинг рСТГ, — была наименьшей через 4 недели после последнего применения рСТГ (2,7—12,8%). Максимальная чувствительность составила 84 — 87 %, хотя оценка уровня отличий в виде стандартного среднеквадратического отклонения в работе не приведена.

В рамках исследования СТГ-2000 изучалось влияние на описанные выше маркеры системы ИФР, а также маркеры обменных процессов в костной и соединительной тканях при максимальной физической нагрузке (Ernborg et al., 2003). В то время как изменения уровня СТГ под влиянием интенсивных физических упражнений описаны достаточно хорошо, влияние максимальных физических нагрузок на большинство исследуемых маркеров было практически не изученным, особенно для профессиональных спортсменов. В этой работе приняли участие 117 профессиональных спортсменов, занимающихся видами спорта аэробной направленности (велогонки на длинные дистанции, лыжный спорт), силовой направленности (тяжелоатлеты и велосипедисты-спринтеры), а также требующих комплексных навыков (горнолыжный спорт, футбол, гребля и т. д.). Содержание и продолжительность теста в различных видах спорта соответственно в значительной степени варьировали, и большинство тестов не были специфическими для конкретных видов спорта (все лыжники выполняли тесты на тредмиле, а теннисисты, футболисты, пловцы и др. — на велоэргометре). Использованные программы тестирования, по возможности, старались не воспроизводить условия соревнований. Никакой оценки исследуемых показателей в состоянии покоя не производилось. Было продемонстрировано статистически достоверное повышение уровня ИФР-1, IGFBP-3, ALS, 1СТР и Р111Р, которое достигало максимума в конце занятия и возвращалось к исходному уровню в течение последующих 30—60 мин. Эти результаты полностью воспроизводили полученные в ходе исследования “Washout study”. К недостаткам данного исследования относятся чрезмерное разнообразие видов спорта, которыми занимались участники исследования, типов телосложения и применявшихся стимулов, результатом чего стало значительное отклонение распределения полученных результатов от нормального при условии использования метода непараметрического анализа. Хотя авторы предприняли попытку выявить ковариацию отдельных показателей, они не учитывали особенности различных видов спорта и применявшихся физических воздействий. Кроме того, авторы представили для этих показателей перцентиль-ные шкалы, однако чтобы рассматривать эти данные в качестве нормативных и определить отклонения от нормы, характерные для спортсменов, употреблявших рСТГ как допинг, необходимо провести исследования на более обширной выборке. Важной практической рекомендацией, основанной на результатах этого и предшествующих исследований, является предложение отбирать пробы крови у спортсменов не ранее, чем через 30 мин после прекращения соревнования. Это необходимо иметь в виду и при рассмотрении данных обширных исследований изменений этих маркеров у профессиональных спортсменов, в которых величина такой отсрочки была неодинаковой.

Нормальные значения для таких маркеров были недавно приведены в виде реферата группой исследователей из Австралии, занимающихся поиском маркеров допинга СТГ (Howe et al., 2003). Их цель состояла в создании нормативных данных, которые бы позволяли установить примеиение спортсменом рСТГ в качестве допинга. Как и можно было ожидать, для различных видов спорта, различных рас и различных типов телосложения были получены данные, варьирующие в широком диапазоне. Значительный уровень вариабельности сохранялся и после статистической коррекции колебаний ряда морфологических параметров, что свидетельствует о низкой чувствительности тестов, основанных па оценке только ИФР-1 (или связанных с ним IGFBP). Кроме того, при планировании данного исследования не учитывалось время забора крови для анализа после соревнования, что также внесло свой вклад в вариабельность и еще более ослабило надежность такой стратегии детекции допинга СТГ.

Недавно были опубликованы результаты исследования эффективности применения СТГ на выполпение аэробных упражнений высокой интенсивности и метаболические процессы (Lange К.Н. et al., 2002). Для оценки воздействия подкожной инъекции одиночной большой дозы рСТГ (2,5 мг) за 2 ч до начала занятия авторы провели рандомизированное перекрестное двойное слепое исследование с использованием плацебо в качестве контроля, в котором приняли участие 7 тренированных мужчин-велосипедистов. Было обнаружено, что двое участников исследования не смогли выполнить полностью 90-минутную программу занятия (со ступенчатой нагрузкой, соответствующей 65 и 75 % предварительно определенного V02max в день), когда им вводили рСТГ, и смогли справиться с этим заданием, когда им вводили плацебо. Несмотря на то что статистическая достоверность полученных результатов может быть подвергнута сомнениям, тем не менее рСТГ вызывает усиление липолитической реакции (повышение уровня глицерина и свободных жирных кислот) и, что удивительно, повышение уровня лактата. Неопубликованные данные Washout study подтверждают такое влияние соматотропина на метаболизм. Объяснить это можно тем, что СТГ стимулирует ли-политическую реакцию, что может приводить к борьбе за используемые во время физической нагрузки энергетические субстраты разного типа, с большим предпочтением к липидным субстратам по сравнению с углеводными источниками энергии. Это предположение согласуется с заметным снижением аэробной работоспособности, поскольку для окисления липидов требуется значительно большее количество кислорода, чем для углеводов.

Эти исследования подтвердили результаты Washout study, позволили осуществить с уверенностью выбор подходящих маркеров и имели важное значение как основа для определения нормативных данных, которые могут быть использованы для сравнения с результатами допинг-теста спортсмена. Остались нерешенными вопросы в отношении: а) точной формы стратегии тестирования (соревновательное и внесоревновательное тестирование); б) маркеров, пригодных для использования в тестировании спортсменов неевропеоидной расы; в) статистической определенности, необходимой, чтобы считать спортсмена использующим рСТГ, принимая во внимание непрямой характер тестов; г) приемлемость взятия, проб крови для анализа по сравнению с пробами мочи. Забор проб крови был разрешен на зимних Олимпийских играх в Лиллехаммере и зимних Олимпийских играх в Нагано (1998). Считается, что многие спортсмены могут предпочесть забор крови из-за возможного вмешательства в частную жизнь, связанную с контролируемым отбором проб мочи.

Альтернативные методы тестирования. Проводятся исследования возможности применения масс-спектрометрии белка и оценки соотношения стабильных изотонов для обнаружения различий между эндогенными и экзогенными белками, однако до настоящего времени практичных процедур, пригодных для проведения тестирования, не разработано.

Социальные последствия. Складывается впечатление, что у профессиональных спортсменов не проявляются побочные эффекты препаратов, повышающих физические показатели. Такое явное признание возможности применения данных препаратов приводит к распространению их в среде спортсменов школьного возраста. Чтобы удержать стремительное распространение этих препаратов нам следует прикладывать усилия к разработке и выполнению обучающих программ для наших будущих спортсменов, а также созданию и применению надлежащих тестов.

Читайте также

• Гормон роста: допинг-контроль, тесты
• Виды гормона роста и влияние физической нагрузки
• Силовая тренировка: влияние на гормон роста
• Возраст и гормон роста
• Аэробные упражнения: влияние на гормон роста
• Влияние диеты и питания на гормон роста
• Механический фактор роста
• GHRP-2 - стимулятор гормона роста

Предупреждение

Анаболические препараты могут применяться только по назначению врача и противопоказаны детям. Представленная информация не призывает к применению или распространению сильнодействующих веществ и нацелена исключительно на снижение риска осложнений и побочных эффектов.

Литература

• Alford, F.PV Hew, F.L., Christopher, М.С. & Rantzau, С. (1999) Insulin sensitivity in growth hormone (GH) -deficient adults and effect of GH replacement therapy. Journal of Endocrinological Investigation 22, 28-32.
• Al-Shoumer, K.A.S., Beshyah, S.A., Niththyananthan, R. & Johnston, .G. (1995) Effect of glucocorticoid replacement therapy on glucose tolerance and intermediary metabolites in hypopituitary adults. Clinical Endocrinology 42, 85-90.
• Bang, P., Brandt, J., Degerblad, M. et al. (1990) Exercise-induced changes in insulin-like growth factors and their low molecular weight binding protein in healthy subjects and patients with growth hormone deficiency. European Journal of Clinical Investigation 20, 285-292.
• Baumann, G. (1991) Growth hormone heterogeneity: genes, isohormones, variants, and binding proteins. Endocrine Reviews 12, 424-449.
• Baumann, G., Stolar, M.W. & Ambum, K. (1985) Molecular forms of circulating growth hormone during spontaneous secretory episodes and in the basal state. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 60, 1216-1220.
• Belcher, H.J.C.R. & Ellis, Н. (1990) Somatotropin and wound healing after injury. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 70, 939-943.
• Bengtsson, B.-A., Brummer, R.-J., Eden, S. & Bosaeus, I. (1989a) Body composition in acromegaly. Clinical Endocrinology 30, 121-130.
• Bengtsson, B.-A., Brummer, R.-J., Eden, S., Bosaeus, I. & Lindstedt,G. (1989b) Body composition in acromegaly: the effect of treatment. Clinical Endocrinology 31, 481-490.
• Bengtsson, B.-A., Eden, S., Lonn, L. et al. (1993) Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human GH. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 76, 309-317.
• Beshyah, S.A., Markussis, V., Harbourne, Т., Nicolaides, A.N. & Johnston, D.G. (1993) Haemostatic mechanisms are normal despite increased vascular mortality in hypopituitary adults. Hormone and Metabolic Research 25, 449-450.
• Beshyah, S.A., Henderson, A., Niththyananthan, R. et al (1995) The effects of short and long term growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults on lipid metabolism and carbohydrate tolerance. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 80, 356-363.
• Blackett, P.R., Weech, P.K., McConathy, W.J. & Fesmire, J.D. (.1982) Growth hormone in the regulation of hyperlipidemia. Metabolism 31, 117-120.
• Boger, R.H., Skamira, C, Bode-Boger, S.M. et al. (1996) Nitric oxide may mediate the hemodynamic effects of recombinant growth hormone in patients with acquired growth hormone deficiency. A double-blind, placebo-controlled study. Journal of Clinical Investigation 98, 2706-2713.
• Boguszewski, C.L., Hynsjo, L., Johannsson, G., Bengtsson, B.-A. & Carlsson, L.M. (1996) 22-kD growth hormone exclusion assay: a new approach to measurement of non-22-kD growth hormone isoforms in human blood [comment]. European Journal of Endocrinology 135, 573-82.
• Boulware, S.D., Tamborlane, W.V., Matthews, L.S. & Sherwin, R.S. (1992) Diverse effects of insulin-like growth factor I on glucose, lipid, and amino acid metabolism. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 262, E130-E133.
• Brahm, H., Piehl-Aulin, K. & Ljunghall, S. (1996) Biochemical markers of bone metabolism during distance running in healthy, regularly exercising men and women. Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports 6, 26-30.
• Brahm, H., Piehl-Aulin, K., & Ljunghall, S. (1997a) Bone metabolism during exercise and recovery: the influence of plasma volume and physical fitness. Calcified Tissue International 61, 192-198.
• Brahm, H., Piehl-Aulin, K., Saltin, B. & Ljunghall, S. (1997b) Net fluxes over working thigh of hormones, growth factors and bio-markers of bone metabolism during short lasting dynamic exercise. Calcified Tissue International 60, 175-180.
• Brahm, H., Strom, H., Piehl-Aulin, K., Mallmin, H. & Ljunghall, S. (1997c) Bone metabolism in endurance trained athletes: a comparison to population-based controls based on DXA, SXA, quantitative ultrasound, and biochemical markers. Calcified Tissue International 61, 448-454.
• Bramnert, М., Segerlantz, М., Laurila, E. et al. (2003) Growth hormone replacement therapy induces insulin resistance by activating the glucose-fatty acid cycle. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88, 1455-1463.
• Bulow, B., Hagmar, L., Mikoczy, Z., Nordstrom, C.H. & Erfurth,E.M. (1997) Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clinical Endocrinology 46, 75-81.
• Burman, P. & Deijen, J.B. (1998) Quality of life and cognitive function in patients with pituitary insufficiency. Psychotherapy and Psychosomatics 67, 154-167.
• Burman, P., Hetta, J., Wide, L. et al. (1996) Growth hormone treatment affects brain neurotransmitters and thyroxine. Clinical Endocrinology 44, 319-324.
• Burman, P., Johansson, A.G., Siegbahn, A., Vessby, B. & Karlsson,F.A. (1997) Growth hormone (GH) -deficient men are more responsive to GH replacement therapy than women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82, 550-555.
• Caidahl, K., Eden, S. & Bengtsson, B.-A. (1994) Cardiovascular and renal effects of growth hormone. Clinical Endocrinology 40, 393-400.
• Capaldo, B., Patti, L., Oliviero, U. et al. (1997) Increased arterial intima-media thickness in childhood-onset growth hormone deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82, 1378-1381.
• Cappon, J., Brasel, J. A., Mohan, S. & Cooper, D.M. (1994) Effect of brief exercise on circulating insulin-like growth factor I. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 76, 2490-2496.
• Carroll, P.V., Christ, E.R., Bengtsson, B.-A. et al. (1998) Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83, 382-395.
• Cheng, J.S. & Kalant, N. (1970) Effects, of insulin and growth hormone on the flux rates of plasma glucose and plasma free fatty acids in man. Journal of Clinical Endocrinology 31, 647-653.
• Chobanian, M.C., Julin, CM., Molteni, K.H. & Brazy, P.C. (1992) Growth hormone regulates ammoniagenesis in canine renal proximal tubule segments. American .Journal of Physiology 262, F878-F884. Christiansen, J.S., Gammelgaard, J., Orskov, H. et al. (1981) Kidney function and size in normal subjects before and during growth hormone administration for 1 week. European Journal of Clinical Investigation 11, 487-490.
• Christopher, М., Hew, F.L., Oakley, М., Rantzau, C. & Alford, F. (1998) Defects of insulin action and skeletal muscle glucose metabolism in growth hormone-deficient adult^persist after 24 months of recombinant human growth hormone therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83 , 1668-1681.
• Cittadini, A., Berggren, A., Longobardi, S. et al. (2002) Supraphy-siological doses of GH induce rapid changes in cardiac morphology and function. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87, 1654-1659.
• Colao, A., Marzullo, P., Ferone, D. et al. (2000) Cardiovascular effects of depot long-acting somatostatin analog sandostatin LAR in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85, 3132-3140.
• Collip, P.J., Curti, V., Thomas, J. et al. (1973) Body composition changes in children receiving human growth hormone. Metabolism: Clinical and Experimental 22, 589-595.
• Crist, D.M., Peake, G.T., Egan, P.A. & Waters, D.L. (1988) Body composition response to exogenous GH during training in highly conditioned adults. Journal of Applied Physiology 65, 579-584. Cummings, M.H., *Christ, E.R., Umpleby, A.M. et al. (1997) Abnormalities of very low density lipoprotein apolipoprotein B-100 metabolism contribute to the dyslipidemia of adult growth hormone deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82, 2010-2013.
• Cuneo, R.C, Salomon, F., Wilmshurst, F. etal. (1991c) Cardiovascular effects of growth hormone treatment in growth-hormone-deficient adults: Stimulation of the renin-aldosterone system. Clinical Science 81, 587-592.
• Cuneo, R.C, Salomon, F., Wiles, CM. et al. (1992) Histology of skeletal muscle in adults with GH deficiency: comparison with normal muscle and response to GH treatment. Hormone Research 37, 23-28.