Лечение ревматоидного артрита

Категория:
«Фармакология».

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) — хронический воспалительный синовит, который обычно симметрично поражает периферические суставы (см. главу 17). Патофизиология ревматоидного синовита характеризуется инфильтрацией CD4+ Т-лимфоцитами и моноцитами, пролиферацией клеток синовиальной выстилки и фибробластов и неоваскуляризацией. Считается, что в процесс вовлечены провоспалительные цитокины, такие как IL-1 и ФНО-a, продуцируемые этими клетками (рис. 9.11).

рис. 9.11

Рис. 9.11 Участие цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Активация CD4+Т-лимфоцитов и макрофагов инициирует ревматоидный синовит. Эти клетки высвобождают провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли a (ФНО-a), что приводит к пролиферации клеток синовиальной выстилки и фибробластов, неоваскуляризации и повреждению хряща и кости. IFN — интерферон.

НПВС используют для облегчения симптомов ревматоидного артрита

Детальное сравнение различных НПВС приведено в главе 15. Аспирин и другие НПВС широко используют для облегчения симптомов местного воспалительного процесса. Химические классы этой группы препаратов представлены в табл. 9.4. НПВС могут ингибировать ферменты ЦОГ, которые участвуют в продукции простагландинов и тромбокса-нов — медиаторов воспалительного процесса. Недавно было показано, что активность изоформы ЦОГ-2 увеличивается при определенных воспалительных состояниях, в связи с чем были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 для терапии боли, связанной с воспалением. Эти препараты, например целекоксиб и рофекоксиб, более безопасны для ЖКТ, чем неселективные НПВС, т.к. не нарушают синтез простагландинов ЦОГ-1, играющих важную роль в физиологических процессах. В частности, выброс простагландинов слизистой желудка важен для защиты от возникновения язв, поэтому ингибирование продукции простагландинов неселективными НПВС, например аспирином, приводит к раздражению слизистой желудка. Таким образом, новые ингибиторы ЦОГ-2 способны устранять боль и острое воспаление, не приводя к желудочно-кишечным кровотечениям. Тем не менее целекоксиб и рофекоксиб были отозваны с рынка вследствие увеличения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих препарат в течение длительного времени. Этот риск может присутствовать у других селективных ингибиторов ЦОГ-2, в настоящее время степень этого риска исследуют.

Таблица 9.4 Классы НПВС

Пропионовые кислоты	Фенопрофен
	Ибупрофен
	Кетотифен
	Напроксен
	Оксапрозин
Уксусные кислоты	Индометацин
	Сулиндак
	Тол метин
	Диклофенак
Оксикомы	Пироксикам
	Пироксолон
	Фенилбутазон
Фенаматы	Меклофенамат
	Мефенамиевая кислота
Салицилаты	Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
	Дифлунизал
	Салицилат магния
	Салсалат

Базовые противоревматические препараты могут изменять течение ревматоидного артрита

Гетерогенная группа веществ, способная изменять течение РА, была отнесена к модифицирующим заболевание препаратам, которые также называют базовыми противоревматическими препаратами (БПРП) (табл. 9.5). К ним относятся:

• соли золота;
• D-пеницилламин;
• противомалярийные препараты;
• сульфасалазин.

Эти препараты оказывают минимальный прямой неспецифический противовоспалительный или анальгетический эффект, характеризуются обычно медленным началом действия, снижают выраженность клинических симптомов в течение 1-3 мес и вызывают ремиссии у небольшого числа пациентов. Примерно у 60% пациентов наблюдается некоторое клиническое улучшение в результате применения этих препаратов, однако ремиссия наступает редко. Часто наблюдается улучшение серологических параметров, характеризующих активность заболевания: концентрация С-реактивного белка, титры ревматоидного фактора и скорость оседания эритроцитов. Однако данных о том, что БПРП действительно замедляют развитие эрозии кости в области суставов, немного.

Эффективность солей золота при терапии РА в качестве монотерапии ограничена. Примерно у 20-35% пациентов, получавших эти препараты внутримышечно, наблюдался значительный ответ на лечение, который достигал максимума через 6-12 мес. Ремиссия поддерживалась примерно у 50% пациентов, организм которых ответил на лечение. Пятилетнее наблюдение не обнаружило значительных различий между пациентами, получавшими лечение солями золота в качестве монотерапии, и пациентами, не получавшими такое лечение.

Соли золота действуют в основном путем ингибирования функций моноцитов и макрофагов, снижают миграцию, фагоцитоз и экспрессию Fс- и CR3-peцeптopoв на макрофагах, а также дополнительную клеточную функцию, на что указывает супрессия лимфоцитарного бластогенеза. Соли золота также могут ингибировать агрегацию гамма-глобулинов и индуцировать инактивацию комплемента Q.

Побочные эффекты при использовании солей золота: кожная сыпь, лейкоцитопения и протеинурия (см. табл. 9.5). Пероральная терапия солями золота в качестве монотерапии менее эффективна, однако этот путь введения более простой, чем парентеральный, и имеет меньше побочных эффектов.

При лечении РА также используют D-пеницилламин. Механизм действия этого препарата до конца еще не изучен, однако известно, что он обладает иммуномодулирующими эффектами in vitro, наиболее важный из которых — ингибирование функции Th-лимфоцитов. Побочными эффектами этого препарата могут быть непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, кожная сыпь, нефротоксичность и появление аутоантител, которые ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями.

Таблица 9.5 Базовые противоревматические препараты, используемые в лечении ревматоидного артрита
Препарат	Обычная дозировка	Т1/2 в плазме		Время до развития
			Элиминация	эффекта	Побочные эффекты
Соли золота для инъекций	25-50 мг в/м каждые 2-4 нед	25 дней	70% через почки	3-6 мес	Сыпь, стоматит, миелосупрессия, тромбоцитопения, протеинурия, интерстициальная пневмония
Пероральные препараты золота	3 мг 1-2 раза в сутки перорально	17-25 дней	60% через почки	4-6 мес	Те же, что и у инъекционных препаратов золота, только реже, плюс частая диарея
D-пеницил- ламин	250-750 мг/сут	2 час	Печень	3-6 мес	Сыпь, стоматит, извращение вкуса, протеинурия, миелосупрессия, аутоиммунные заболевания
Гидрокси- хлорохин	200 мг 2 раза в сутки перорально	40 дней	60% через почки	2-4 мес	Сыпь, диарея, нефротоксичность
Сульфасалазин	1000 мг 2-3 раза в сутки перорально	4 час	Печень	1-2 мес	Сыпь, миелосупрессия, непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта
Метотрексат	7,5-15 мг в неделю перорально	8-10 час	80% через почки	1-2 мес	Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, стоматит, сыпь, алопеция, миелосупрессия, интерстициальная пневмония
Азатиоприн	50-1 50 мг/сут перорально	0,2 час	Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с мочой	2-3 мес	Миелосупрессия, гепатотоксичность, инфекции, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта
Лефлуномид	20 мг/сут перорально, затем 100 мг в течение 3 дней перорально	11-18 дней	43% через почки, 48% с калом	1-2 мес	Диарея, алопеция, нарушение функции печени, сыпь, смерть плода, тератогенный эффект

Гидроксихлорохин также может контролировать симптомы РА, однако механизм его действия при лечении РА неизвестен. Препарат может ингибировать высвобождение простагландинов или лизосомальных ферментов, пролиферацию лимфоцитов и продукцию иммуноглобулинов, нарушая продукцию IL-1 макрофагами или изменяя процессинг и представление пептидного антигена в макрофаге. Гидроксихлорохин в основном используют в качестве базового препарата для устранения легкого воспалительного процесса или стабилизации ремиссии. Препарат необходимо отменить, если у пациента отсутствует улучшение в течение 6 мес.

Побочные эффекты гидроксихлорохина: дерматит, миопатия и помутнение роговицы, которое обычно обратимо. Может возникнуть необратимая дегенерация сетчатки, но при используемых дозировках это осложнение встречается редко. Тем не менее офтальмологическое обследование нужно проводить во время лечения каждые 6 мес.

Сульфасалазин снижает скорость прогрессирования эрозий при РА. Побочные эффекты сульфасалазина: симптомы со стороны желудка, нейтропения, гемолиз, гепатит и кожная сыпь.

Метотрексат — еще один иммуносупрессивный препарат, который является антагонистом фолиевой кислоты. Препарат применяют при РА, назначают перорально в дозе 7,5-15 мг 1 раз в неделю. Подробно лечение РА обсуждается в главе 12. Метотрексат ингибирует клеточное деление, конкурентно связываясь с дигидрофолат редуктазой, что приводит к снижению синтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов. Его действие специфично для определенной фазы клеточного цикла и заключается в уничтожении клеток в S-фазе синтеза ДНК и незначительном влиянии на клетки, находящиеся в состоянии покоя. Метотрексат подавляет первичный и вторичный ответ антител in vivo, однако в отношении существующих реакций гиперчувствительности замедленного типа эффект препарата был незначительным.

Метотрексат при еженедельном введении низких доз может оказывать противовоспалительное действие без иммуносупрессивного эффекта. Метотрексат значительно снижает образование продуктов 5-липоксигеназного пути лейкоцитами, а также может снижать продукцию IL-1 макрофагами.

Основные побочные эффекты метотрексата: супрессия костного мозга (лейкопения и тромбоцитопении), увеличение частоты возникновения оппортунистических инфекций и гепатотоксичность с фиброзом. Фиброз печени наиболее часто встречается у пациентов с накопленной дозой в 1,5 г, у пациентов, получающих препарат ежедневно, и у пациентов с предшествовавшим заболеванием печени, алкоголизмом или сахарным диабетом в анамнезе. Другие побочные эффекты: интерстициальный пневмонит, расстройство желудочно-кишечного тракта, стоматит с изъязвлением ротовой полости, дерматит, переломы, связанные с остеопорозом, и мальформации плода. В отличие от других цитотоксических препаратов, применение метотрексата не связано с увеличением риска возникновения злокачественных новообразований.

Азатиоприн — еще один иммуносупрессивный препарат, используемый при РА. Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП) и трансформируется в печени в 6-МП. Метаболиты 6-МП блокируют пуриновый синтез, вызывают повреждение ДНК и оказывают цитотоксическое действие. Азатиоприн подавляет иммунный ответ, связанный с Т-лимфоцитами, включающий реакцию гиперчувствительности замедленного типа в большей степени, чем продукцию антител. Побочные эффекты азатиоприна: супрессия костного мозга и повышение риска развития злокачественных опухолей. Иммуносупрессивные эффекты и побочные эффекты азатиоприна выражены меньше, чем у циклофосфамида. Эффекты азатиоприна усиливаются аллопуринолом — ингибитором ксантин оксидазы, которая также инактивирует 6-МП.

Лефлуномид является недавно разработанным селективным ингибитором пиримидинового синтеза. В отличие от других типов размножающихся клеток, лимфоциты не могут делиться в случае, если заблокирован путь синтеза пиримидиновых оснований. Таким образом, лефлуномид селективно подавляет пролиферацию лимфоцитов. Лефлуномид сходен по эффективности при лечении РА как с сульфасалазином, так и с метотрексатом. Побочные эффекты при применении лефлуномида включают диарею, нарушение функции печени, алопецию и сыпь. Этот препарат противопоказан во время беременности из-за тератогенного эффекта.

Глюкокортикостероиды можно применять для лечения РА

Об использовании глюкокортикостероидов при терапии РА см. Кортикостероиды - показания к применению

рис. 9.12

ЦИКЛОСПОРИН И СУПРЕССИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ. Циклоспорин обладает селективным ингибирующим эффектом в отношении Т-лимфоцитов, ингибируя путь передачи сигнала, связанный с Т-клеточным рецептором. Препарат специфически связывается с цитоплазматическим связывающим белком циклофилином. Этот комплекс, в свою очередь, связывается с кальцинейрином, ингибируя фосфатазную активность и, тем самым, транслокацию нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) в ядро (рис. 9.12). Поскольку циклоспорин ингибирует продукцию IL-2, пролиферацию Т-лимфоцитов, активность Th-лимфоцитов в отношении продукции антител и образование Тс-лимфоцитов, он может оказывать положительное влияние на продукцию аутоантител и заболевания, связанные с иммунными комплексами, поэтому циклоспорин используют для лечения аутоиммунных заболеваний. Обычно наблюдается клиническое улучшение, однако побочные эффекты циклоспорина, а также обострения болезни после его отмены могут ограничить применение этого препарата.

Циклоспорин эффективен также при лечении глазных проявлений болезни Бехчета, псориаза, атопического дерматита, апластической анемии, реакции отторжения трансплантата и нефротического синдрома и может оказывать терапевтический эффект при полимиозите, дерматомиозите и тяжелой глюкокортикостероид-зависимой астме.

Основными побочными эффектами циклоспорина являются нефротоксичность (в основном из-за изменений в проксимальных канальцах почек), которая обычно дозозависима и обратима. Другие побочные эффекты: гипертензия, гепатотоксичность, тремор, гирсутизм и гиперплазия десен. Супрессия костного мозга нехарактерна. У некоторых реципиентов почечных трансплантатов, получавших циклоспорин, было отмечено возникновение лимфом. Циклоспорин взаимодействует с большим количеством препаратов. Фенобарбитал, фенитоин и рифампицин снижают уровень циклоспорина в плазме путем индукции печеночной системы Р-450, а макролиды, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок увеличивают уровни препарата в плазме, поэтому необходимо контролировать уровень циклоспорина для получения адекватного иммуносупрессивного ответа и минимизации побочных эффектов.

Иммуносупрессивные препараты

• Основными побочными эффектами цитотоксических препаратов являются супрессия костного мозга и оппортунистические инфекции

• Циклофосфамид вызывает геморрагический цистит, аменорею и азооспермию, а также увеличивает риск возникновения злокачественных опухолей.

• Метотрексат гепатотоксичен и вызывает интерстициальный пневмонит

• Циклоспорин нефротоксичен

Читайте также

• Аутокоиды
• Иммунная система
• Иммунитет - препараты
• Заболевания иммунной системы
• Лечение аутоиммунных заболеваний
  • Лечение красной волчанки