Эндорфины и кортизол

Источник:
Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. - Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.

Изменения уровня β-эндорфина и кортизола под влиянием физических упражнений: значение для функции иммунной системы

Эндорфины — Вячеслав Дубынин (д.б.н. МГУ им М.В. Ломоносова)

Бета-эндорфин и кортизол — два важнейших нейрогормона, которые оказывают влияние на иммунный ответ и уровень глюкозы, связаны с одной общей молекулой. Эта молекула (препрогормон) — проопиомеланокортин (ПОМК) может подвергаться расщеплению с образованием нескольких пептидных компонентов; ПОМК не только предшественник адренокортикотропного гормона (АКТГ), который стимулирует выработку кортизола в надпочечниках, но также содержит в своем составе пептид β-эндорфин. Продукция ПОМК, а также кортизола и β-эндорфина регулируется факторами, которые образуются в гипоталамусе и паравентрикулярном ядре головного мозга. Кортиколиберин образуется в гипоталамусе и является основным фактором активации секреции АКТГ аденогипофизом. Аргининвазопрессин, секреция которого происходит в паравентрикулярном ядре головного мозга, также является активатором секреции АКТГ в систему кровообращения. На секрецию проопиомеланокортина влияет множество разнообразных факторов, в числе которых суточные ритмы, эмоциональные, физические и биохимические сигналы. Кортизол, циркулирующий в системе кровообращения, является звеном цепи обратной связи и подавляет выработку проопиомеланокортина, однако на синтез этого вещества могут оказывать влияние и другие молекулы. Образование β-эндорфина происходит также в головном и спинном мозге, этот нейрогормон обладает потенциальным опиоидным действием в центральной нервной системе и, вероятно, способен регулировать болевые ощущения.

Бета-эндорфин, который попадает в систему кровообращения, секретируется в основном аденогипофизом. Большой пептид ПОМК имеет участок со стороны С-конца, который называют β-липотропином и который может расщепляться с образованием β-липотропина и β-эндорфина. Молекулы β- и у-липотропина способствуют мобилизации липидных молекул из жировой клетчатки; β-эндорфин в системе кровообращения принимает участие в ряде процессов, включая модуляцию функции иммунной системы, регуляцию болевых ощущений и участие в гомеостазе глюкозы. Рецепторы β-эндорфина обнаружены во многих местах организма, в том числе и в жировой клетчатке, поджелудочной железе и скелетных мышцах. Тем не менее точная роль β-эндорфина в этих тканях остается неисследованной.

Кортизол — основной представитель глюкокортикоидов — представляет собой звено цепи обратной регуляции и подавляет собственную секрецию на уровне аденогипофиза и гипоталамуса. Кортизол действует, связываясь с рецептором в цитозоле, после чего образовавшийся комплекс перемещается в клеточное ядро, где он и осуществляет регуляцию генной экспрессии. Таким образом, кортизол является главным ингибитором синтеза кортиколиберина и образования ПОМК. Кроме того, он подавляет выделение синтезированного АКТГ, который запасается в везикулах клеток аденогипофиза. Существует контроль секреции кортизола на уровне гипоталамуса. Контроль с помощью кортиколиберина, секретируемого гипоталамусом, характеризуется наличием циркадного ритма и периодическим типом секреции, который обусловливает периодичность и варьирование уровня секреции гормонов, регулируемых этим фактором. Наибольший секреторный выброс АКТГ обычно происходит ранним утром. Следует отметить, что супрахиазматические ядра гипоталамуса получают сигналы от зрительного нерва, который и оказывает влияние на циркадный ритм секреции этого гормона. Удаление зрительного нерва может устранить циркадный ритм секреции АКТГ и кортизола.

Для образования кортизола из холестерина в коре надпочечников необходимо некоторое время, поэтому пики секреции кортизола следуют с определенной временной задержкой по отношению к пикам содержания АКТГ. Основная функция кортизола заключается в способствовании поддержанию стабильного уровня глюкозы в крови за счет мобилизации в печень аминокислот, образующихся при расщеплении белков, где они превращаются в глюкозу. Стимуляция глюконеогенеза кортизолом, а также стимуляция мобилизации жиров для усиления их метаболизма, способствует повышению уровня глюкозы в плазме. Кортизол также выступает в роли агента, подавляющего иммунный ответ, и обладает противовоспалительным действием.

Влияние занятий физическими упражнениями на уровень β-эндорфина и кортизола в крови

Существуют документальные подтверждения повышения уровня β-эндорфина в ответ на выполнение различных аэробных и анаэробных упражнений (Goldfarb, Jamurtas, 1997). В нескольких исследованиях сообщается о том, что специфичная для β-эндорфина иммунореактивность может возрастать в ответ на выполнение физических упражнений в зависимости от их интенсивности (МсМиггау ct al., 1987; Goldfarb etal., 1990; Kraemer W.J. etal., 1993). Создается впечатление, что для повышения уровня β-эндорфина при аэробной двигательной активности необходимо, чтобы интенсивность упражнений превышала порог 60 % V02max (МсМиггау ct al., 1987; Goldfarb et al., 1990, 1991; Rakhila, Laatikainen, 1992). Однако уровень этого порога может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма (Vim, Tendzegolskis, 1995; Heitkamp et al., 1996), а также от характера питания. Кроме того, характер изменений уровня β-эндорфина может определяться продолжительностью занятия физическими упражнениями (Goldfarb et al., 1990; Heitkamp et al., 1996).

Упражнения с постепенным увеличением нагрузки и высокоинтенсивные анаэробные упражнения стимулируют повышение уровня β-эндорфина в крови (Metzer, stein, 1984; Farrel et al., 1987; Goldfarb et al., 1987; Heitkamp et al., 1996). Роль силовых упражнений в качестве стимула изменений уровня β-эндорфина в кровеносной системе ограничена. В литературных данных обнаруживаются явные противоречия, причиной которых могут быть индивидуальные отличия организма занимающихся, а также различия в используемых упражнениях, их интенсивности и времени отбора проб для исследований. Согласно одному из сообщений, уровень β-эндорфина в крови возрастает в ответ на высокую общую нагрузку (Kraemer W.J. et al., 1993). В частности, на изменения содержания β-эндорфина оказывали влияние общая выполненная работа, соотношение отдых — работа и величина развиваемого усилия. Эти авторы также сообщали об увеличении уровня β-эндорфипа после нагрузки средней/высокой интенсивности у 28 мужчин — профессиональных тяжелоатлетов (Kraemer WJ. et al., 1992). У женщин повышение уровня β-эндорфина отмечалось после выполнения трех подходов с сопротивлением, составлявшим 85 % их индивидуального одноповторного максимума (HIM) (Walberg-Rankin et al., 1992). Сообщалось также о повышении уровня β-эндорфина и β-липотропина у пяти мужчин в ответ на поднимание веса (Elliot et al., 1984). В то же время занятия силовыми упражнениями с малым объемом нагрузки не вызывали заметных изменений уровня р-энлорфина (Kraemer R.R. et al., 1996). Создастся впечатление, что силовые упражнения достаточной интенсивности и объема (физической нагрузки) могут приводить к временному повышению уровня β-эндорфина в системе кровообращения.

Изменения уровня кортизола под влиянием физической нагрузки варьируют в зависимости от типа упражнений, их интенсивности и продолжительности. Как правило, аэробные упражнения среднего уровня интенсивности и средней продолжительности не оказывают влияния на уровень кортизола в системе кровообращения, хотя некоторые исследователи сообщают о снижении его уровня. В то же время при большей продолжительности и более высоком уровне интенсивности двигательная активность обычно повышает уровень кортизола в крови. Это может быть взаимосвязано с гомеостазом уровня глюкозы. Когда занимающимся во время продолжительных упражнений давали углеводное питание, изменения уровня кортизола ослабевали. Занятия физическими упражнениями достаточной продолжительности в большинстве случаев сопровождаются повышением содержания кортизола в крови (Galbo, 1983; Petraglia ct al., 1988). Уровень его повышался у спортсменов, совершавших забег на 1,5 и 10 км, но не у бегунов на дистанции 100 м и у метателей диска (Pctraglia et al., 1988). Непродолжительные упражнения могут вызывать лишь незначительные изменения уровня кортизола в плазме (Galbo, 1983). Следует отметить, что суточные колебания уровня кортизола могут препятствовать обнаружению его увеличения, индуцированного физическими упражнениями.

Занятия физическими упражнениями могут индуцировать различные по характеру изменения уровня кортизола — это может быть отчасти обусловлено различной интенсивностью упражнений, а также общим объемом тренировочной нагрузки. В одном из последних исследований сообщалось, что выполнение повторений при поддержке партнера вызывает повышение уровня кортизола более значительное, чем в случае максимальных изотонических упражнений (Ahtiainen et al., 2003). Эти результаты свидетельствуют о том, что нагрузка влияет на характер изменений уровня кортизола. В качестве подтверждения этого вывода было показано, что на величину изменений уровня кортизола оказывает влияние интенсивность силовых упражнений и количество выполняемых подходов (Smilios et al., 2003). По данным этого исследования, изменения уровня кортизола при высокой интенсивности нагрузки носили сходный характер, независимо от количества подходов, а при низкой интенсивности нагрузки уровень кортизола после выполнения четырех подходов возрастал сильнее, чем после двух. Существуют сведения, что большой объем выполняемой работы при занятиях силовыми упражнениями стимулирует повышения уровня кортизола, а также β-эндорфина (Kraemer W.J. et al., 1993). Интересно отметить, что уровень кортизола повышается достаточно быстро и наблюдается это примерно в средней части занятия, а также сразу после прекращения двигательной активности на протяжении 15-минутного периода восстановления. Не во всех исследованиях удалось обнаружить повышение уровня кортизола после выполнения упражнений с высокой интенсивностью нагрузки (Volek et al., 1997). Причиной таких неоднозначных данных в отношении изменений его уровня в ответ на выполнение силовых упражнений могут быть суточные колебания уровня кортизола, особенности питания, а также уровень физической подготовленности участников исследований.

β-Эндорфин и иммунная система

Влияние β-эндорфипа на функцию иммунной системы было проведено в условиях in vitro, однако in vivo этот аспект влияния нейрогормона остается практически не изученным. Показано, что β-эндорфин крысы и человека способен симулировать пролиферацию Т-лимфоцитов (Heromick, Bidlack, 1990). Эти данные свидетельствуют о том, что воздействие β-эндорфина на иммуную систему осуществляется не через рецептор опиоидов, а скорее всего, через ингибирование простагландина Е,. Показано, что синтетический β-эндорфин связывается с неопиоидными рецепторами на Т-лимфоцитах, и этому не препятствуют налоксон и Меt-энкефалин (Navotskaya et al., 2001).

Показано, что β-эндорфин in vitro стимулирует лимфоциты селезенки крысы благодаря усилению пролиферативного ответа на некоторые митогены (Gilman et al., 1982). Оказалось, что такой ответ обнаруживает зависимость от дозы и не блокируется налоксоном. Кроме того, β-эндорфин не оказывает никакого влияния на В-лимфоциты. Пролиферативный ответ спленоцитов взрослых самцов крыс линии F344 при воздействии β-эндорфина возрастал на 50—100 % и проявлял зависимость от дозы нейрогормона в Т-клетках (van der Bergh et al., 1991). Было замечено, что пролиферативному ответу на воздействие β-эндорфина предшествовало повышение уровня интерлейкина-2 (IL-2), а также рецептора IL-2. Наряду с этим налоксон не блокировал эффект β-эндорфина. Дальнейшие доказательства пролиферативной стимуляции Т-лимфоцитов человека β-эндорфином были получены благодаря использованию конкавалина A (Owen et al., 1998). Бета-эндорин стимулировал ответ на воздействие митогенов на 121 —750 %, при этом кривая зависимости уровня симуляции от дозы гормона имела колоколообразную форму, что свидетельствует о том, что слишком высокая его концентрация в действительности подавляла ответную реакцию (Millar et al., 1990). Этими авторами было также отмечено, что подавление иммунной системы коризолом может быть частично устранено с помощью p-эндорфина, следовательно, активация p-эндорфина может ингибировать подавление иммунного ответа кортизолом in vivo.

Изучение влияния β-эндорфина на функции клеток-киллеров in vitro обнаружило его стимулирующий эффект (Kay et al., 1984). В этой работе также сообщалось, что этот эффект зависел от дозы гормона и подавлялся в присутствии налоксона. Эти данные говорят о том, что по своему характеру воздействие β-эндорфина на клетки-киллеры отличается от воздействия на Т-лимфоциты. Было также проведено изучение влияния β-эндорфина на активность и количество клеток-киллеров в условиях выполнения физических упражнений (Gannon et al.,1998). Участники исследований за 60 мин до начала занятия физическими упражнениями со средним уровнем интенсивности (65 % V02max) продолжительностью 2 ч принимали налтрексон (вещество, блокирующее опиоидные рецепторы) или плацебо. Повышение уровня β-эндорфина в крови происходило через 90—120 мин после начала выполнения упражнений, при этом наблюдалось повышение активности и количества клеток-киллеров. Кроме того, налтрексон никак не влиял на активность и количество клеток-киллеров. Авторы исследования сделали вывод, что усиление активности клеток-киллеров не связано с воздействием β-эндорфина. Вместе с тем вполне возможно, что действие гормона опосредовано через другой тип рецепторов (Jonsdottir et al., 2000). Регулярная двигательная активность (бег в колесе на протяжении 5 недель) крыс со спонтанно повышенным кровяным давлением сопровождалась повышением активности клеток-киллеров. После таких занятий наблюдалось увеличение уровня β-эндорфина в цереброспинальной жидкости, а также усиление клиренса клеток лимфомы из легких. Антагонист 8-рецепторов — налтриyдол в значительной степени, но не полностью, подавлял усиление активности клеток-киллеров, наблюдавшееся после 5 недель двигательной активности. Антагонисты к- и ц-рецепторов не оказывали никакого воздействия на активность клеток-киллеров. Авторы этой работы предположили, что ответная реакция на физическую нагрузку опосредована 5-рецептором центральной нервной системы. Введение β-эндорфина подкожно в периферических частях тела не вызывало изменений активности клеток-киллеров in vivo (Jonsdottir et al., 2000). В то же время после введения в центральную нервную систему агониста 6-опиоидного рецептора наблюдалось усиление активности клеток-киллеров (Band et al., 1992). Однако однократное введение агониста ц-рецепторов в желудочек головного мозга подавляло активность клеток-киллеров. Аналогичные изменения наблюдали и после однократной инъекции морфина в область водопровода среднего мозга (Weber, Pert, 1989). Эти данные свидетельствуют о том, что воздействие β-эндорфина, модулирующее активность клеток-киллеров, может быть опосредовано через ц- и 5-рецепторы. Очевидно, что для изучения механизмов ответа на физическую нагрузку необходимо проведение дальнейших исследований.

Кроме описанных выше эффектов, β-эндорфин оказывает на иммунную систему и ряд других воздействий, в числе которых: хемотаксис мононуклеарных клеток (van Epps, Saland, 1984; Pasnik et al.,1999), миграция иммуноглобулинов (van Epps, Saland, 1984; Saland et al., 1988), а также выработка лимфокинов (van Epps, Saland, 1984). Показана миграция макрофагов к месту введения β-эндорфина в желудочки головного мозга крыс (van Epps, Saland, 1984). Нейтрофилы человека также мигрируют к месту введения β-эндорфина и такой ответ блокируется предварительной инкубацией с налоксоном. Аналоги опиоидов при введении в желудочки головного мозга оказывают различное воздействие (Saland et al., 1988). Некоторые из них могут стимулировать макрофаги, а другие — влиять на нейтрофилы. Явление хемотаксиса характеризуется дозовой зависимостью (Pasnik ct al., 1999). Высокие концентрации Р-эндорфина (10~3 моль) подавляют хемотаксис, в то время как низкие — стимулируют активацию неитрофилов. Поскольку физиологические концентрации β-эндорфипа даже после воздействия физических нагрузок или других стрессовых факторов не превышают изучаемых высоких концентраций, вполне вероятно, что β-эндорфин оказывает на эту функцию иммунной системы стимулирующее воздействие.

Было высказано предположение, что опиоидные пептиды, такие, как β-эндорфии и энкефалины, обладают похожими структурными компонентами, взаимодействующими с интерлейкином-2 (Jiang et al., 2000). Интерлейкин-2 и другие интерлейкины задействованы в воспалительном ответе и представляют собой мишени β-эндорфина и кортизола. Вполне возможно, что и β-эндорфин, и кортизол влияют на иммунную систему через взаимодействия с интерлейкинами (Zitnik et al., 1994). Ингибирование может происходить на различных уровнях, в том числе и за счет снижения выработки интерлейкинов-1 и 6, степень которых определяется дозой гормона. Бета-эндорфин стимулирует выработку интерферона-у (IFN-y) в мононуклеарных клетках человека в ответ на обработку культуры клеток конкавалином А (Brown, van Epps, 1986). Усиление выработки IFN-y при использовании физиологических концентраций β-эндорфина носило дозозависимый характер и не блокировалось налоксоном.

Создается впечатление, что β-эндорфин может оказывать влияние на различные аспекты функционирования иммунной системы как через центральное воздействие, так и на периферии. Это воздействие может быть опосредовано через опиоидные и другие типы рецепторов. Кроме того, воздействие β-эндорфина может осуществляться через прямое взаимодействие с кортизолом.

Кортизол и иммунная система

Кортизол обычно рассматривается в качестве агента, обладающего иммуносупрессорным и противовоспалительным действием. Кортикостероиды при внутривенном введении могут индуцировать у человека лимфоцитопению, моноцитопению и нейтрофилию, однако для максимального проявления таких эффектов может понадобиться до 4 ч (Rabin et al., 1996). Большие дозы кортикостероидов могут вызывать клеточную смерть незрелых Т- и В-лимфоцитов (Cohen, Duke, 1984). Кортизол может осуществлять регуляцию функции иммунной системы за счет индукции апоптоза в тимусе и лимфоцитах (Hirano et al., 2001). В то же время продукт окисления кортизола — кортизон способен подавлять апопотоз лимфоцитов. Показано, что глюкокортикоиды стимулируют клеточную смерть моноцитов человека (Schmidt et al., 1999). Наблюдалась временная и дозовая зависимость воздействия на апоптоз моноцитов. Стимуляция апоптоза моноцитов была частично обусловлена IL-1 опосредованной активацией. Кроме того, кортизол способен ингибировать фактор некроза опухоли-а (TNF-а) и простагландин Е, с помощью активированных моноцитов и макрофагов (Hart et al., 1990). Интерлейкин-1 является звеном цепи обратной связи регуляции гипоталамуса и может стимулировать синтез АКТГ и кортизола (Besedovsky, del Rey, 1987). Инкубация тимоцитов и сплеиоцитов с кортикостероном in vitro через 24 ч вызывает апоптоз этих клеток (Hoffman-Goetz, Zajchovski, 1999). Концентрация кортикостерона в культуральной среде была близка к наблюдаемой при максимальных физических нагрузках. Это свидетельствует о том, что кортизол может вносить свой вклад в индукцию апоптоза лимфоцитов и ослабление иммунитета после интенсивной двигательной активности.

Показано, что кортикостероиды ингибируют активность клеток-киллеров in vitro (Parillo, Fauchi, 1978; Pedersen et al., 1984). После периодического внутривенного введения метилпреднизолона 8 пациентам с ревматоидным артритом было обнаружено снижение активности клеток-киллеров, которую определяли для лимфоцитов крови (Pedersen et al., 1984). В ответ на воздействие кортикостероидов происходит снижение активности клеток-киллеров как in vivo, так и in vitro (Parillo, Fauchi, 1978). Вместе с тем происходящие в этом случае in vivo и in vitro события различались между собой. Фармакологические дозы кортикостероидов ингибировали адгезию клеток-киллеров с клетками-мишенями (Hoffman et al., 1981; Pedersen, Beyer, 1986). Метил-преднизолон и гидрокортизон подавляют активность клеток-киллеров в мононуклеариых клетках в зависимости от дозы гормона, а также их адгезию с клетками-мишенями (Pedersen, Beyer, 1986). Подавление адгезии мононуклеариых клеток с клетками-мишенями при обработке кортикостероидами характеризовалось дозовой зависимостью и было обусловлено изменением метилирования фосфолипидов (Hoffman et al., 1981).

Снижение иммунной функции, вызванное кортизолом, обычно происходит с задержкой в несколько часов. Влияние кортизола, которое наблюдается при выполнении физических упражнений низкой и средней интенсивности, оказывает на иммунную систему минимальное воздействие. Вместе с тем интенсивные упражнения могут вызвать значительные изменения уровня кортизола и это в свою очередь будет влиять на иммунную функцию. Кроме того, к снижению иммунной функции могут приводить занятия физическими упражнениями с высокой интенсивностью на протяжении продолжительного времени (Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000).

Заключение

Кортизол и β-эндорфин оказывают влияние на иммунную функцию, при этом воздействие β-эндорфина имеет стимулирующий характер, а кортизол действует как иммуносупрессор. Взаимодействие β-эндорфина и кортизола в регуляции иммунной функции в ответ на острую и хроническую физическую нагрузку пока остается неясным. Влияние двигательной активности на выработку β-эндорфина и иммунную функцию in vivo также требует дальнейшего изучения. Необходимы исследования адаптивных изменений в ответ на регулярную двигательную активность. Роль факторов питания (т. е. содержания в рационе питания углеводов и антиоксидантов) в связи с влиянием β-эндорфина и кортизола на иммунный ответ также практически не изучена.

Литература

• Ahtiainen, J.P., Pakarinen, A., Kraemer, WJ. & Hakkinen, К. (2003) Acute hormonal and neuromuscular responses and recovery to forced vs. maximum repetitions multiple resistance exercises. International Journal of Sports Medicine 24(6), 410-418.
• Band, L.C., Pert, A., Williams, W. et al. (1992) Central ц-opioid receptors mediate suppression of natural killer activity in vivo. Progress in Neuroendocrinimmunology 5, 95-101.
• van den Bergh, P., Rozing, J. & Nagelkerken, L. (1991) Two opposing modes of action of р-endorphin on lymphocyte function. Immunology 72(4), 537-543.
• Besedovsky, H. & del Rey, A. (1987) Neuroendocrine and metabolic responses induced by interleukin-1. Journal of Neuroscience Research 18(1), 172-178.
• Brown, S.L. & van Epps, D.E. (1986) Opioid peptides modulate production of interferon у by human mononuclear cells. Cell Immunology 103(1), 19-26.
• Cohen, J.J. & Duke, R.C. (1984) Glucocorticoid activation of a calcium-dependent endonulease in thymocyte nuclei leads to cell death. Immunopharmacology 132, 38-42.
• Elliot, D.L., Goldberg, L., Watts, WJ. & Orwoll, E. (1984) Resistance exercise and plasma p-endorphin/p-lipotrophin immunoreactivity. Life Sciences 34(6), 515-518.
• van Epps, D.E. & Saland, L. (1984) Beta-endorphin and met-enkephalin stimulate human peripheral blood mononuclear cell chemotaxis. Journal of Immunology (Baltimore, Md.) 132(6), 3046-3053.
• Farrell, P.A., Kjaer, М., Bach, F.W. & Galbo, H. (1987) Beta-endor-phin and adrenocorticotropin response to supramaximal treadmill exercise in trained and untrained males. Acta Physiologica Scandinavica 30(4), 619-625.
• Galbo, H. (1983) Hormonal and Metabolic Adaptation to Exercise. Thieme Verlag, New York.
• Gannon, G.A., Rhind, S.G., Suzui, M. et al. (1998) Beta-endorphin and natural killer cell cytolytic activity during prolonged exercise. Is there a connection? American Journal of Physiology 275(6 Pt 2), R1725-R1734.
• Gilman, S.C., Schwartz, J.M., Milner, R.J., Bloom, F.E. & Feldman, J.D. (1982) Beta-endorphin enhances lymphocyte proliferative responses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 79(13), 4226-4230.
• Goldfarb, A.H. & Jamurtas, A.Z. (1997) Beta-endorphin response to exercise: An update. Sports Medicine 24(1), 8-16.
• Goldfarb, A.H., Hatfield, B.D., Sforzo, G.A. & Flynn, M.G. (1987) Serum р-endorphin levels during a graded exercise test to exhaustion. Medicine and Science in Sports and Exercise 19(2), 78-83.