Неингаляционные анестетики

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Принципы фармакокинетики

Рисунок 14.1. Неингаляционные анестетики.

Неингаляционные анестетики — гидрофобные вещества, молекулы которых имеют небольшой размер и отличаются наличием замещенных ароматических колец или гетероциклов (рис. 14.1). Гидрофобность — основное свойство, определяющее фармакокинетику препаратов этой группы (Bischoffand Dedrick, 1968; Burch and Stans-ki, 1983; Shafer and Stanski, 1992). После однократного быстрого в/в введения эти препараты легко проникают в хорошо кровоснабжаемую и липофильную ткань головною и спинного мозга и вызывают анестезию в пределах времени полного кругооборота крови. Затем сывороточная концентрация препарата быстро снижается; в результате он снова выходит из ЦНС в кровь и затем диффундирует в ткани с меньшим кровотоком — мышцы, внутренние органы и несколько медленнее — в плохо кровоснабжаемую, но высоко липофильную жировую ткань. Прекращение анестезии после однократного быстрого введения таких препаратов обусловлено главным образом их перераспределением и выведением из ЦНС, а не метаболизмом (рис. 14.2). Скорость дальнейшего снижения сывороточной концентрации препарата определяется сложным взаимодействием между интенсивностью метаболизма и количеством и липофильностью препарата, депонированного в периферических органах и тканях(Hughes etal., 1992; Shafer and Stanski, 1992).

Рисунок 14.2. Изменение сывороточной концентрации тиопентала после однократного в/в введения.

Таким образом, T1/2 неингаляционного анестетика зависит от условий его введения, причем степень этой зависимости существенно различается у разных препаратов и определяется их гидрофобностью и интенсивностью метаболизма (табл. 14.2, рис. 14.3). Например, после однократного быстрого в/в введения тиопентала анестезия обычно заканчивается через 10 мин. Однако после медленного в/в капельного введения препарата сон может продолжаться более суток. Различная чувствительность к неингаляционным анестетикам в значительной степени определяется особенностями их фармакокинетики (Wada et al., 1997; Wulfsohn and Joshi, 1969). Так, при снижении сердечного выброса возрастает относительный мозговой кровоток, и количество анестетика, поступающее в головной мозг, увеличивается; поэтому в этих условиях требуется меньшая доза анестетика. Более низкие дозы необходимы также пожилым, прежде всего из-за меньшего начального объема распределения (Arden etal., 1986; Homer and Stanski, 1985). Фармакокинетика гидрофобных ингаляционных анестетиков (см. ниже) напоминает таковую неингаляционных препаратов, хотя поступление веществ в кровь при ингаляции происходит сложнее.

Описание к рис. 14.2. Изменение сывороточной концентрации тиопентала после однократного в/в введения. Снижение сывороточной концентрации тиопентала происходит в 2 фазы (α и β), которым соответствуют начальный и конечный Т_1/2 (Т_1/2α и Т_1/2β). Сначала концентрация снижается быстро (Т_1/2 <1 < 10 мин), что обусловлено перераспределением тиопентала из плазмы и хорошо кровоснабжаемых головного и спинного мозга в менее кровоснабжаемые ткани, такие, как мышечная и жировая. Во время этой фазы сывороточная концентрация тиопентала снижается до того уровня, при котором больной просыпается, или уровня пробуждения (на врезке представлено изменение сывороточной концентрации тиопентала у 12 больных после быстрого в/в введения в дозе 6 мг/кг). Дальнейшие метаболизм и выведение препарата происходят намного медленнее. Этой фазе соответствует конечный Т_1/2 (Т_1/2β) превышающий 10 ч. УП — уровень пробуждения, С — сывороточная концентрация тиопентала. Burch and Stanski, 1983.

Таблица 14.2. Фармакокинетические свойства неингаляционных анестетиков

Препарат	Состав	Доза для вводной анестезии, мг/кг в/в	Минимальный уровень наступления сна, мкг/мл	Продолжительность действия дозы для вводной анестезии, мин	Т1/2,ч	Клиренс, мл/мин/кг	Связывание с белками, %	Объем распределения, л/кг
Тиопентал	25 мг/мл в водном растворе + 1,5 мг/мл Na₂C0₃; pH 10-11	3-5	15,6	5-8	12,1	3,4	85	2,3
Метогекси тал	10 мг/мл в водном растворе + 1,5 мг/мл Na₂C0₃; pH 10—11	1-2	10	4-7	3,9	10,9	85	2,2
Пропофол	10 мг/мл в 10% соевом масле, 2,25% глицерине, 1,2% яичных фосфолипидах с добавлением 0,005% ЭДТА или 0,025% метабисульфита натрия; pH 4,5-7	1,5-2,5	1,1	4-8	1,8	30	98	2,3
Этомидат	2 мг/мл в 35% пропиленгликоле; pH 6,9	0,2—0,4	0,3	4-8	2,9	17,9	76	2,5
Кетамин	10, 50 или 100 мг/мл в водном растворе; pH 3,5-5,5	0,5-1,5	1	10-15	3	19,1	27	3,1

Рисунок 14.3. Зависимость Т,/2 неингаляционных анестетиков от условий введения.

Описание к рис. 14.3. Зависимость Т_1/2 неингаляционных анестетиков от условий введения. Продолжительность действия неингаляционных анестетиков при однократном быстром в/в введении невелика и определяется скоростью перераспределения. Однако при длительном введении Т_1/2 и продолжительность действия препарата зависят от сложного взаимодействия между скоростью его перераспределения, количеством препарата, накопившегося в жировой ткани, и интенсивностью метаболизма. В результате T_1/2 может существенно меняться в зависимости от условий введения (общей дозы препарата и времени введения). Следует отметить, что Т_1/2 некоторых препаратов (например, этомидата, пропофола и кетамина) при длительном введении увеличивается незначительно, тогда как других (например, диазепама и тиопентала) возрастает очень существенно. Reves et al., 1994.

Поиск

Неингаляционные анестетики