Витамин С
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Аскорбиновая кислота (витамин С)
Историческая справка
Проявления авитаминоза С — цинга (скорбут) — известны со времен крестовых походов. Это заболевание было особенно распространено среди жителей Северной Европы, каждый год надолго лишавшихся свежих фруктов и овощей. Появление в Европе в XVII веке картофеля (источника витамина С) значительно снизило заболеваемость цингой. Однако во время длительных морских путешествий XVI—XVIII веков от цинги гибло множество моряков, не получавших свежих фруктов и овощей.
Люди давно подозревали, что причина цинги — неполноценное питание. Еще в 1S3S г. Жак Картье научился у канадских индейцев лечить цингу, добавляя в пищу своей команды отвар хвои, а несколько позднее капитаны начали давать своим экипажам лимонный сок. Однако систематическое изучение зависимости цинги от питания началось лишь в 1747 г., когда Лина, врач Британского королевского флота, проверил действие яблочного вина, купороса, уксуса, морской воды, апельсинов,лимонов, чеснока и горчицы при цинге. Те больные, кто получал цитрусовые, быстро выздоравливали. В 1880 г. на Британском королевском флоте ввели обязательное потребление лимонного сока, что привело к резкому снижению заболеваемости цингой. Если в 1780 г. в Королевском морском госпитале Портсмута было зарегистрировано 1457 случаев этого заболевания, то в 1806 г. — только два.
Следующий важный шаг был сделан, когда удалось воспроизвести цингу у животных. В 1907 г. Холст и Фрелих пошали, что цинга развивается у морских свинок, получавших овес и огруби без добавления свежих овощей. В дальнейшем было установлено, что аскорбиновая кислота синтезируется в организме большинства млекопитающих; исключение составляют лишь человек и другие приматы, морские свинки и индийская плодовая летучая мышь (Pteropus medius). Экспериментальное воспроизведение цинги у морских свинок позволило испытать лечебную эффективность различных фракций цитрусовых. В 1928г. Сент-Дьердьи выделил в кристаллическом виде из капусты и из надпочечников вещество, обладавшее свойствами восстановителя. В 1932 г. Во и Кинг показали, что именно оно служит активным лечебным фактором в лимонном соке. Вскоре в нескольких лабораториях была установлена химическая структура этого вещества, которому было присвоено тривиальное химическое название аскорбиновая кислота (из-за способности предотвращать скорбут).
Воспроизведение цинги путем исключения из рациона витамина С позволило изучить динамику проявлений этого состояния. Так, хирург Крендон лишал себя витамина С на протяжении 161 сут. На 41-е сутки концентрация аскорбиновой кислоты в его плазме снизилась почти до нуля, а на 121 -е сутки эта кислота исчезла и из лейкоцитов. На 120-е сутки развился фолликулярный кератоз (накопление эпидермальных клеток вокруг волосяных фолликулов), на 161 -е сутки на коже появились кровоизлияния (петехии и экхимозы), а рана на спине не заживала (Crandonetal., 1940).
Термин витамин С следует использовать в качестве общего обозначения любых соединений, обладающих качественно той же биологической активностью, что и аскорбиновая кислота. Строение. Аскорбиновая кислота представляет собой шестиуглеродный кетолактон, структурно близкий глюкозе и другим гексозам. В организме он обратимо окисляется, превращаясь в дегидроаскорбиновую кислоту, которая полностью сохраняет активность витамина С. Структурные формулы аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот следующие:
Аскорбиновая кислота содержит оптически активный углеродный атом, и ее активность в качестве витамина С почти целиком обеспечивается l-изомером. Второй изомер, эриторбовая (d-изоаскорбиновая, d-арабоаскорбиновая) кислота, обладает очень слабой активностью, но имеет сходный окислительно-восстановительный потенциал. Поэтому для предотвращения образования нитрозаминов из нитритов при приготовлении, например, бекона применяют оба вещества. Слабая активность эриторбовой кислоты объясняется, вероятно, тем, что ткани запасают ее гораздо меньше, чем аскорбиновой кислоты. Вследствие быстрой окисляемости аскорбиновая кислота легко разрушается на воздухе, особенно в щелочной среде или в присутствии меди в качестве катализатора.
Фармакологическое действие
Эффекты витамина С немногочисленны. В количествах, значительно превышающих суточную потребность, это вещество почти не оказывает действия, за исключением быстрого устранения симптомов цинги.
Физиологические функции
Аскорбиновая кислота служит кофактором многих реакций гидроксилирования и амидирования. Она переносит электроны на ферменты, снабжая их восстановительными эквивалентами (Levine, 1986; Levine et al., 1993). Так, аскорбиновая кислота способствует превращению некоторых пролиновых и лизиновых остатков проколлагена в гидроксипролин и гидроксилизин (при синтезе коллагена), окислению боковых цепей лизина в белках с образованием гидрокситриметиллизина (при синтезе карнитина), превращению фолиевой кислоты в фолиновую, метаболизму лекарственных средств в микросомах и гидроксилированию дофамина с образованием норадреналина. Аскорбиновая кислота повышает активность амидирующего фермента, участвуя, по-видимому, в процессинге ряда пептидных гормонов — окситоцина, АДГ и холецистокинина (Levine, 1986; Levine et al., 1993). Восстанавливая в желудке негемовое трехвалентное железо до двухвалентного, она способствует также всасыванию железа в кишечнике. Кроме того, аскорбиновая кислота играет какую-то, пока не очень понятную, роль в стероидогенезе в надпочечниках.
Основная функция аскорбиновой кислоты на тканевом уровне — участие в синтезе коллагена, протеогликанов и других органических компонентов межклеточного вещества зубов, костей и эндотелия капилляров. Хотя аскорбиновая кислота в основном необходима для гидроксилирования пролина в цепях коллагена, она может и прямо стимулировать синтез этих цепей. При цинге синтез коллагена подавлен, что и определяет плохое заживление ран, а также нарушение формирования зубов и разрыв капилляров. Последнее обусловливает появление множественных петехий и их слияние в экхимозы. Обычно это относят на счет просачивания крови из капилляров из-за плохих контактов между эндотелиальными клетками, но при цинге может нарушаться и строение соединительной ткани, окружающей капилляры, в силу чего ослабевает поддержка капилляров и любое давление приводит к их разрыву.
Всасывание, обмен и экскреция
Аскорбиновая кислота легко всасывается в кишечнике путем активного транспорта. То ее количество, которое присутствует в пище, всасывается почти полностью (Kallner et al., 1977). При однократном приеме 1 г аскорбиновая кислота всасывается примерно на 75%, а при приеме 5 г — только на 20%. Аскорбиновая кислота присутствует в плазме и во всех клетках. Об уровне аскорбиновой кислоты в тканях иногда судят по ее концентрации в лейкоцитах, которая при авитаминозе С снижается медленнее, чем в плазме. У здорового взрослого человека содержание аскорбиновой кислоты в лейкоцитах составляет примерно 27 мкг/108 клеток. Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме зависит от потребления. При достаточном потреблении аскорбиновой кислоты ее концентрация в плазме превышает 0,5 мг% (28 мкмоль/л), тогда как при явной цинге она составляет 0,15 мг% (8,5 мкмоль/л).
В отсутствие аскорбиновой кислоты в пище ее концентрация в плазме падает; симптомы цинги, как уже отмечалось, появляются при концентрации 0,15 мг% (8,5 мкмоль/л) и общих запасах в организме примерно 300 мг. Возрастание потребления аскорбиновой кислоты сопровождается ростом ее концентрации в плазме. Вначале эта зависимость линейна, но при потреблении свыше 200 мг/сут линейность исчезает. При потреблении 1000 мг/сут и более уровень аскорбиновой кислоты в плазме остается постоянным. При потреблении аскорбиновой кислоты в количестве 60 мг/сут (суточная потребность для взрослых) ее концентрация в плазме достигает 0,8 мг% (45 мкмоль/л), а общие запасы в организме — 1500 мг. 'Если потребляется более 200 мг/сут, запасы в организме составляют около 2500 мг, а концентрация в плазме — 2 мг% (110 мкмоль/л). При концентрации аскорбиновой кислоты в плазме около 1,5 мг% (85 мкмоль/л) достигается почечный порог, и при ее потреблении в количестве более 100 мг/сут она попадает в мочу. Увеличение потребления аскорбиновой кислоты в количестве до 1000 мг/сут сопровождается усиленной экскрецией с мочой оксалатов и уратов (Levine et al., 1996).
В организме крыс и морских свинок аскорбиновая кислота окисляется до CO2, но у человека это происходит в гораздо меньшей степени. Один из путей метаболизма аскорбиновой кислоты у человека — превращение в оксалат с последующей экскрецией; в качестве промежуточного продукта образуется, вероятно, депироаскорбиновая кислота. В моче человека обнаружен и другой метаболит аскорбиновой кислоты — аскорбат-2-сульфат. Биосинтез аскорбиновой кислоты. Человек и другие приматы, а также морские свинки и некоторые летучие мыши лишены способности синтезировать аскорбиновую кислоту и нуждаются в ее поступлении с пищей. Остальные животные синтезируют аскорбиновую кислоту из глюкозы; в ходе этого образуются промежуточные соединения: D-глюкуроновая кислота, L-гулоно-вая кислота и L-гулонолактон. У человека, обезьян и морских свинок отсутствует печеночный фермент, катализирующий последнюю реакцию — превращение L-гулонолактона в L-аскорбиновую кислоту.
Симптомы дефицита
При авитаминозе С (дефиците аскорбиновой кислоты в пище) развивается цинга. Случаи цинги встречаются среди лиц, не получающих полноценного питания, таких, как одинокие пожилые люди, больные алкоголизмом, наркоманы и другие (в том числе грудные дети). При цинге обычно расшатываются зубы, развиваются гингивит и анемия, поскольку аскорбиновая кислота участвует в синтезе гемоглобина. Клиническая картина часто отражает и дефицит других компонентов пиши.
Цинга может развиваться у грудных детей, которых кормят домашними смесями с недостаточным содержанием аскорбиновой кислоты. Такие дети становятся раздражительными и избегают прикосновений из-за боли. Причиной боли служат под-надкостничные кровоизлияния, часто проявляющиеся припухлостями в области диафизов костей.
Потребность
Потребление аскорбиновой кислоты должно воспоkнять ее выведение и окисление в организме. Здоровый взрослый человек в сутки теряет 3—4% своего запаса аскорбиновой кислоты, составляющего 1500 мг и более. Поэтому аскорбиновая кислота должна поступать в количестве не менее 60 мг/сут. Новые стандарты потребления аскорбиновой кислоты приведены в табл. XIII.2.
В некоторых случаях для поддержания нормальной концентрации аскорбиновой кислоты в плазме ее потребление должно быть повышенным. У курильщиков, например, аскорбиновая кислота разрушается быстрее и ее концентрация в плазме снижена. Поэтому суточная потребность для курильщиков составляет 100 мг/сут (Food and Nutrition Board, 1989). Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме снижается и под влиянием перекальных контрацептивов. Потребность в аскорбиновой кислоте возрастает также при некоторых заболеваниях и после хирургических операций (Levine et al.. 1993).
Пищевые источники. Аскорбиновая кислота присутствует в цитрусовых, помидорах, землянике, капусте и картофеле. Богатым источником аскорбиновой кислоты служат апельсиновый и лимонный соки, где ее концентрация составляет примерно 0,5 мг/мл (2,8 ммоль/л). Аскорбиновая кислота легко разрушается при нагревании, окислении и в щелочной среде. Аскорбиновая кислота — не только важный компонент пиши, ее используют также как антиоксидант для сохранения естественного аромата и цвета многих пишевых продуктов (например, консервированных фруктов, овощей и молочных изделий). Наиболее богат витамином С шиповник, а именно, его плоды.
Пути введения
Аскорбиновую кислоту обычно принимают внутрь, но при нарушении процессов всасывания в ЖКТ ее можно вводить и в/в. Аскорбиновую кислоту следует вводить больным, находящимся на парентеральном питании. Поскольку при в/в введении большое количество аскорбиновой кислоты теряется с мочой, для поддержания нормальной ее концентрации в плазме (около 1 мг%, или 60 мкмоль/л) приходится вводить примерно 200 мг/сут (Nichoalds et al., 1977).
Применение
Аскорбиновую кислоту применяют при авитаминозе С, особенно при выраженной цинге, которая у детей и взрослых встречается относительно редко.
В одном литре женского молока, в зависимости от питания матери, содержится 30—55 мг аскорбиновой кислоты (примерно 200 мкмоль/л). Следовательно, грудные дети, потребляющие 850 мл женского молока, получают около 35 мг витамина С. Покупные питательные смеси обычно уже обогащены аскорбиновой кислотой. При приготовлении детских питательных смесей на основе коровьего молока в них можно добавить апельсиновый сок. В редких случаях цинги у грудных детей используют гораздо большие дозы аскорбиновой кислоты. При цинге у взрослых аскорбиновую кислоту назначают в дозе I г/сут. Эта доза приводит к быстрому исчезновению подкожных кровоизлияний.
Аскорбиновую кислоту как восстановитель используют при лечении метгемоглобинемии, хотя с меньшей эффективностью чем метиленовый синий. В таких случаях доза аскорбиновой кислоты должна быть не меньше 150 мг/сут.
Обладая антиоксидантным действием, аскорбиновая кислота защищает окись азота от разрушающего влияния свободных радикалов. Прием 2 г аскорбиновой кислоты улучшает эндоте-лийзависимую вазодилатацию, снижает податливость артерий и подавляет агрегацию тромбоцитов (Ting et al., 1997; Wilkinson et al., 1999). В контролируемом испытании все эти эффекты аскорбиновой кислоты (в дозе 500 мг/сут) сохранялись не менее 1 мес (Gokce et al., 1999). Влияние дополнительного приема аскорбиновой кислоты на исход различных заболеваний требует дальнейших исследований.
Аскорбиновая кислота и другие пищевые антиоксиданты препятствуют развитию возрастной катаракты и дегенерации желтого пятна (Gershoff 1993). Данные Балтиморского проспективного исследования старения свидетельствуют о том, что пищевые антиоксиданты (аскорбиновая кислота, а-токоферол и р-каротин) оказывают защитное действие (West et al., 1994). Данные о роли витаминов и минеральных вешеств при глазных болезнях свидетельствуют о перспективности этого направления исследований, однако пока не позволяют дать четких клинических рекомендаций.
Неэффективность больших доз. Аскорбиновую кислоту, причем в очень больших дозах, часто рекомендуют не только в перечисленных случаях, но и при самых различных заболеваниях Однако отдельные сообщения об ее эффективности при онкологических заболеваниях или обычной простуде недостаточно обоснованы (GershofT, 1993). Возможная польза аскорбиновой кислоты в таких случаях несоизмерима со стоимостью и с опасностью подобного лечения. Так, чрезмерные дозы аскорбиновой кислоты усиливают экскрецию оксалатов, способствуя образованию камней в почках. У новорожденных, матери которых принимали большие дозы аскорбиновой кислоты, а также у взрослых лиц, прекративших прием таких доз, может наблюдаться рикошетный эффект, то есть появляются симптомы цинги. Рикошетные эффекты связаны, вероятно, с тем, что прием высоких доз аскорбиновой кислоты привадит к ускорению ее распада.
