Физиология восстановления костной ткани

Источник:
Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. - Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.

Гормоны и модуляция обменных процессов в костной ткани в условиях физической нагрузки

Двигательная активность является важным компонентом нормального состояния организма. За последнее десятилетие значительно возросло количество людей, которые начинают заниматься по различным программам двигательной активности с целью улучшения или поддержания своего состояния здоровья. Некоторые из них убеждены в том, что занятия физическими упражнениями на протяжении длительного времени позволят увеличить продолжительность и качество жизни, тогда как другие считают, что физическая подготовленность положительно влияет на психическое состояние и укрепляет мышечную систему. Независимо от физиологического воздействия или логического обоснования долговременные эффекты регулярной двигательной активности в течение продолжительного периода времени как положительные, так и отрицательные являются предметом интенсивных исследований.

Двигательная активность, благодаря природе своих компонентов, оказывает влияние практически на все системы гормональной регуляции, начиная от β-эндорфинов головного мозга до локальных цитокинов и хемокинов в костной ткани. Несмотря на то что большинство людей убеждены в том, что регулярные занятия физическими упражнениями в течение продолжительного времени оказывают положительное воздействие практически на все системы и органы человеческого тела, значительные изменения нормального физиологического состояния таких гормональных регуляторов может оказывать на ткани не только положительное, но и отрицательное влияние. Наиболее показательный пример такой ситуации — аменорея, обусловленная физической нагрузкой, или женская спортивная триада. Эти нарушения проявляются чаще всего у молодых женщин и связаны с тем, что регулярные интенсивные занятия физическими упражнениями приводят к нарушению функции генератора пульса, управляющего периодической секрецией гонадотропина, что влечет за собой снижение секреции эстрогенов. Последнее в свою очередь оказывает заметное влияние на процессы ремоделирования кости так, что резорбция начинает преобладать над формированием костной ткани, результатом чего становится существенное снижение массы костной ткани. Таким образом, эта взаимосвязь между гомеостатическими процессами, имеющими отношение к гормональной передаче сигналов, и механизмами реакции на стресс, причиной которого являются занятия физическими упражнениями, в наибольшей степени проявляется в костной ткани, которая редко рассматривается в качестве мишени для системных модуляторов. Вместе с тем список медиаторов скелетной системы, на которые влияет двигательная активность в течение продолжительного времени, практически бесконечен и включает существенные изменения уровня в крови половых стероидов, стероидов, вырабатываемых надпочечниками, цитокинов, простагландинов, соматотропного гормона (СТГ), лептина и др. Все эти эндогенные соединения оказывают влияние на другие системы, в частности на баланс энергетических субстратов, тренированность сердечно-сосудистой системы и сохранность мышечной системы, чтобы индуцировать изменения, которые могут принести пользу или нанести ущерб организму. Невесомость во время пилотируемого космического полета и сопутствующие эксперименты на животных предоставили первые полученные in vivo доказательства значения гормональных регуляторов для роста скелета ткани, его ремоделирования и сохранения костной массы. Со времени первых дней освоения космоса наше понимание влияния физической тренировки на гормональный баланс и его последующее действие на скелет существенно обогатилось. Вместе с тем остается еще немало неясных вопросов, на которые еще предстоит дать ответ. Сначала коснемся физиологических аспектов процессов ремоделирования костной ткани, поскольку это позволит сформировать основу, необходимую для понимания гомеостаза скелета, важности системы кровообращения, а также локальных факторов роста в регуляции адаптивных процессов в костной ткани. Затем будут охарактеризованы результаты влияния интенсивной двигательной активности на функцию клеток костной ткани с особым акцентом на клеточные аспекты воздействия физической нагрузки в пределах структурной многоклеточной единицы костной ткани.

Физиология нормального и нарушенного процесса ремоделирования костной ткани

Нормальное формирование и перестройка костной ткани

Скелет млекопитающих растет и перестраивается на протяжении всей жизни. Линейный рост происходит в зоне роста (пластинке роста) и регулируется СТГ и ИФР-I. У грызунов линейный рост скелетных костей продолжается в течение всей жизни, хотя наиболее выражен он в период полового созревания. Однако скелет человека, который представляет собой нечто гораздо большее, чем просто кристаллы фосфата кальция, соединенные вместе в белковом матриксе, растет, формируется и затем перестраивается. Линейный рост костей у человека происходит в зоне роста, начинается при рождении и практически прекращается после завершения полового созревания. Его регуляция осуществляется главным образом хондроцитами ростовой пластинки. Формирование кости является результатом процессов резорбции и образования костной ткани, происходящих под влиянием ряда факторов, включая гуморальные вещества, двигательную активность и локальные факторы. Формирование кости также прекращается после полового созревания под влиянием некоторых стимулов, в том числе изменений уровня половых стероидов и ИФР-I в крови. Формирование кости в значительной степени зависит от направленности векторов физической нагрузки, которая определяется характером мышечных сокращений, вследствие чего форма кости в поперечном сечении не идеально овальная, а несколько эксцентричная, в зависимости от направления формирующих ее сил. Перестройка кости представляет собой совершенно иной гомеостатический процесс по сравнению с ростом и формированием, хотя происходит она при участии тех же клеток костной ткани. Перестройка позволяет скелету реорганизовать себя без изменения костной массы и, следовательно, служит для обеспечения целостности скелета, а также поддержания метаболического баланса, особенно в отношении таких важных ионов, как кальций и фосфат (Rosen, 2003). Во время перестройки скорость резорбции или разрушения кости равна скорости образования новой костной ткани.

В отличие от этого рост и формирование новой кости происходит вследствие линейного удлинения в зоне роста за счет деления хондроцитов и роста на боковых поверхностях в области диафиза за счет деления остеобластов надкостницы. Достижение максимальной массы костей скелета возможно только при условии оптимизации всех этих трех различных, но при этом взаимосвязанных процессов. Общеразвивающие физические упражнения влияют на растущий скелет, особенно в период, когда эти три различных процесса характеризуются наибольшей активностью, т. е. в период полового созревания. В период примерно с 10 до 18 лет происходит активный линейный рост и формирование скелета. Большинство исследований, в которых проводилась оценка влияния двигательной активности на рост костей (т. е. нагрузки скелета в той ли иной форме, например при занятиях бегом или тяжелой атлетикой), в этом периоде жизни человека отмечался наиболее выраженный ответ, проявлявшийся в изменении минеральной плотности костной ткани.

Перестройка или ремоделирование костной ткани представляет собой постоянный процесс, который определяет метаболические потребности скелета и обеспечивает его эластичность, необходимую для занятий общей двигательной активностью. Полная замена костной ткани происходит в течение каждых 10 лет, при этом наиболее активно обменные процессы протекают в богатых губчатым веществом участках позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника, а также некоторых участках бедренной кости (Rosen, 2003). Учитывая большую функциональную нагрузку, которая приходится на скелет млекопитающих, неудивительно, что он представляет собой высокоорганизованный, физиологически активный орган. Кости выполняют две основные функции: а) поддержание определенной структуры тела; б) депо кальция для обеспечения всех физиологических процессов. Скелет млекопитающих уникальным образом приспособлен для выполнения своей защитной и структурной функции. Внутреннее губчатое (трабекулярное) вещество кости окружает более плотный кортикальный слой. Губчатое вещество содержит костный мозг, питание кортикальной костной ткани осуществляется с помощью кровеносных сосудов надкостницы и множества канальцев, соединяющих остеоциты с выстилающими клетками и остеобластами. Термин “структурная многоклеточная единица” описывает единый функциональный компонент ремоделироваиия костной ткани, который включает выстилающие клетки, остеобласты, остеокласты и остеоциты. Силы гравитации воздействуют на структурную многоклеточную единицу и стимулируют перестройку коркового и губчатого вещества. Что касается роста кости, за продольный рост и утолщение отвечают главным образом остеобласты надкостницы и расположенная под ней пластинка роста. И корковая, и трабекулярная костная ткань подвергается перестройке, однако скорость этого процесса в плотном веществе намного меньше, чем в трабекулярных участках спинных позвонков и дистального отдела бедренной кости.

По данным анализа, проведенного с помощью микрокомпьютерной томографии, кость представляет собой орган, состоящий из двух компонентов: коркового (плотного) вещества и трабекулярной костной ткани (мозгового вещества).

Перестройку костной ткани регулируют многочисленные ростовые факторы и цитокины, каждый из которых вносит свой вклад в сопряжение процессов разрушения (резорбции) и образования костной ткани. Проостеобласты образуются из клеток мезенхимальной стромы и под влиянием ключевого транскрипционного фактора (Cbfal — связывающий кофактор 1 или RUNX2) представляют собой клетки-мишени для инициации цикла перестройки костной ткани (Martin, Ng, 1994; Thissen et al., 1994). Системные и локальные факторы, а также сигнальные вещества, вырабатываемые остеоцитами, стимулируют дифференцировку проостеобластов и это в свою очередь приводит к синтезу и секреции фактора, стимулирующего рост колоний макрофагов (M-CSF), а также лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) (Musey et al.,1993). Эти два пептида необходимы и достаточны для активации клеток, осуществляющих резорбцию костной ткани, а именно остеокластов. После начала разрушения костной ткани из костного матрикса высвобождаются кальций, фрагменты коллагена и ростовые факторы, в частности инсулиноподобные факторы роста (ИФР) и трансформирующие факторы роста (TGF). Последние стимулируют активацию остеобластов и их перемещение к поверхности кости, благодаря чему начинается этап синтеза коллагена и формирования/минерализации матрикса (Rosen, Donahue, 1998). Полный цикл перестройки костной ткани у человека занимает примерно 90 дней, при этом основные затраты времени связаны с образованием и последующей минерализацией кости (Rosen, Donahue, 1998). И на каждом этапе временное согласование и направленность перестройки костной ткани в трехмерном пространстве регулируются с помощью системных гормонов, в частности паратгормона, эстрогена, тироксина и СТГ.

Одним из наиболее важных локальных и системных ростовых факторов, участвующих в регуляции процесса ремоделирования кости, является ИФР-1; ИФР-I и ИФР-II представляют собой основные компоненты органического матрикса кости и кровообращения. Сыворотка крови большинства млекопитающих содержит в больших концентрациях ИФР-I и ИФР-П, ассоциированных с высоко- и низкомолекулярными белками, связывающими инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) (Ketelslgers et al., 1995). Костный матрикс также обогащен этими ростовыми факторами и другими неколлагеновыми белками, включая все шесть IGFBP и несколько протеаз IGFBP. Кроме того, остеокласты и остеобласты имеют рецепторы ИФР типа I.

В настоящее время установлено, что инсулиноподобные факторы роста в костной ткани происходят из двух источников: а) синтеза de novo клетками, формирующими кость (проостеобласты и терминально дифференцированные остеобласты; б) из системы кровообращения. Некоторые ИФР в костной ткани могут попадать в матрикс по специализированным каналам и синусоидным капиллярам системы микроциркуляции кости (Rosen, Kessenich, 1996; Rosen, Donahue, 1998). Комплексы ИФР с IGFBP обнаруживаются также в окружении костного мозга в тесном контакте с внутренней поверхностью кости. Однако, согласно большинству опубликованных данных, преобладающая основная масса ИФР-I в костной ткаии синтезируется на локальном уровне в остеобластах. Кроме того, во время активного разрушения кости при растворении костного матрикса значительные количества ИФР-I и ИФР-II высвобождаются из связанного состояния (т. е. из комплексов с IGFBP-5 и гидроксиапатитом) (см. рис. 28.2). После этого обе формы ИФР активируют перемещение клеток-предшественников остеобластов и, возможно, незрелых остеокластов к поверхности кости, где происходит процесс перестройки (Rosen, Kessenich, 1996; Rosen, Donahue, 1998; Heaney et al., 1999).

Уровень ИФР-I в крови и костной ткани в значительной степени зависит от особенностей диеты и двигательной активности. Задержка роста « одно из основных проявлений недостаточной энергетической ценности рациона питания у детей, взаимосвязана с существенным снижением уровня ИФР-I в крови, несмотря на повышенный уровень секреции СТГ. Точно так у лиц зрелого возраста при недостатке потребления белковой пищи наблюдается снижение содержания ИФР-I в сыворотке крови (Schurch et al., 1998). Наиболее вероятная причина этого — уменьшение времени жизни мРНК ИФР-I в печени. Однако независимо от механизмов ИФР-I является компонентом завершающего общего пути передачи сигнала, который подвержен влиянию изменений рациона питания и энергетического баланса. Таким образом, этот пептид — важный медиатор ответа скелетной системы на стресс. Эту точку зрения подтверждают результаты проведенного недавно исследования женщин старшего возраста, перенесших перелом костей тазобедренного сустава (т. е. последние стадии остеопороза). После перелома тазобедренного сустава наблюдается выраженное снижение уровня ИФР-I в сыворотке крови, что может быть результатом плохого питания или недостаточного уровня двигательной активности, а также катаболического состояния (Schurch et al.,1998). Уровень ИФР-I может быть частично восстановлен посредством применения рекомбинантного ИФР-I в комплексе с IGFBP-3 (Boonen et al., 2002). Такая методика лечения после перелома тазобедренного сустава у пациентов старшего возраста позволяет снизить утрату костной ткани и добиться значительного повышения функциональных результатов (Boonen et al., 2002). Эти данные подтверждают значение ИФР-I как циркулирующего в системе кровообращения медиатора, который влияет на реакцию скелетной системы на травмы, особенно в связи с состоянием энергетического баланса организма.

У детей и лиц первого зрелого возраста двигательная активность стимулирует секрецию ИФР-1, что может приводить к повышению уровня ИФР-I в сыворотке крови. В более старшем возрасте этот эффект ослабевает и даже выполнение физических упражнений в течение продолжительного времени не вызывает статистически достоверных изменений уровня ИФР-I в сыворотке. В то же время в отношении двигательной активности следует отметить, что все, снижающее потребление с пищей существенных питательных веществ (т. е. продолжительная двигательная активность при ограниченном рационе питания или принудительное голодание) и у детей, и у взрослых будет подавлять стимуляцию секреции ИФР-I в печени под влиянием СТГ и существенно снижать уровень этого фактора роста в крови.

Физические упражнения могут также влиять на экспрессию ИФР-I в костной ткани. В нескольких исследованиях было показано, что перемещение жидкости может стимулировать экспрессию мРНК ИФР-I в остеоцитах и остеобластах (Srinivasan, Gross, 2000). Регулярная общая двигательная активность повышает уровень экспрессии ИФР-I не только в мышечной ткани, но также в надкостнице и, возможно, на внутренней поверхности костей. Эти изменения могут оказывать сильное воздействие па формирование костной ткани, смещая баланс в процессе перестройки в благоприятном направлении, в частности в период достижения максимальной массы кос- тной ткани. Однако недостаточная физическая нагрузка устраняет стимулы к формированию костной ткани, в частности за счет повышения устойчивости клеток кости к действию ИФР-I (Sakata et al., 2003) (см. далее подраздел “Изменения в эндокринной и скелетной системе под влиянием двигательной активности в течение продолжительного времени”).

Цикл перестройки зависит от изменений потребления других питательных веществ, которые могут существенно повлиять на образование факторов роста и цитокинов в остеобластах. Фосфатный баланс имеет важное значение для минерализации, низкий уровень фосфатов вызывает активацию 1а-гидролазы — ключевого фермента превращения 25-гидроксивитамина D в активную форму 1,25-гидроксивитамин D. И наоборот, высокая концентрация фосфатов стимулирует секрецию паратгормона, следствием чего является заметная активация процессов перестройки костей и усиление процессов резорбции. Недостаток кальция в сочетании с дефицитом витамина D подавляет экспрессию ИФР-I в костной ткани, может активировать секрецию паратгормона и с большой долей вероятности является основным фактором вторичного гиперпаратиреоза, который наблюдается у пожилых людей. Кроме того, диета с низким содержанием кальция и низкий уровень витамина D могут вносить свой вклад в ослабление ответа скелетной системы на физическую нагрузку. Витамин К является важным кофактором у-карбоксилирования остеокальцина, наиболее многочисленного белка костей. Остеокальцин вырабатывается высокодифференцированными клетками, формирующими костную ткань, и может иметь важное значение для минерализации. Усиление экспрессии и секреции остеокальцина были обнаружены также при изучении влияния физической нагрузки на скелетную систему. Другие микроэлементы, такие, как бор и стронций, могут влиять на функцию костных клеток in vitro, в то же время их роль в процессе перестройки костей до сих пор не установлена. Аналогичным образом низкий уровень магния может влиять на активность клеток костной ткани in vitro, однако единого мнения в отношении его роли в ремоделировании костей и реакции скелетной системы на физическую нагрузку пока не существует.

Нарушения процесса перестройки костей

Нарушения перестройки кости, которые проявляются в средней степени разобщения цикла обменных процессов в структурной многоклеточной единице, в частности в ускорении резорбции по сравнению с образованием костной ткани, наиболее часто наблюдаются при старении и менопаузе. Женщины на протяжении своей жизни могут терять примерно 42 % костной массы позвоночника и 58 % бедренной кости (Rosen, 2003). Удивительно, что у некоторых женщин скорость потери костной ткани на 8-м и 9-м десятилетиях жизни может быть сопоставимой или превышать аналогичный показатель в менопаузальном или постменопаузальном периоде жизни (Lacey et al., 1998; Robey, Bianco, 1999). Причиной этого является разобщение цикла ремоделирования костной ткани у лиц пожилого возраста, приводящее к заметному усилению резорбции костной ткани при отсутствии изменений или замедлении ее образования (Martin, Ng, 1994; Rosen, Donahue, 1998). Вместе с тем механизмы, которые приводят к разобщению процессов резорбции и образования кости, особенно у пожилых людей, еще предстоит выяснить. Вероятнее всего, сильное влияние на скелетную систему оказывают резкие изменения уровня некоторых гормонов (эстроген, тестостерон, соматотропный гормон) самостоятельно или в сочетании с недостаточным рационом питания. Влияние малоподвижного образа жизни на возрастные изменения в скелетной системе остается неясным, однако, вероятнее всего, оно ускоряет резорбцию костной ткани у пожилых людей.

Последние технологические достижения в сфере разработки экспериментальных методов исследований значительно облегчили наблюдение за процессами перестройки костной ткани путем определения изменений специфических маркеров обменных процессов в костной ткани при патологических состояниях, таких, как остеопороз. Изменения обменных процессов в костной ткани могут быть установлены с помощью ряда биохимических маркеров, включая показатели резорбции кости (т. е. содержание в моче или сыворотке N-телопептида, С-телопептида, а также свободного и суммарного дезоксипиридинолина в моче) и маркеров образования костной ткани (например, остеокальцина, пептида проколлагена, костноспецифической щелочной фосфатазы). В целом уровень маркеров обменных процессов в костной ткани значительно выше у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми женщинами постменопаузального возраста. Кроме того, их содержание обратно пропорционально минеральной плотности костной ткани (Beamer et al., 2000). Например, в исследовании EPIDOS, проведенном среди пожилых женщин европейских стран, самый высокий уровень остеокальцина, N-телопептида, С-телопептида и костноспецифической щелочной фосфатазы наблюдался у лиц с наименьшей плотностью костной ткани бедренной кости (Thissen et al., 1994). Кроме того, повышенный уровень показателей резорбции костной ткани коррелировал с повышенным риском переломов костей, независимо от показателя минеральной плотности костной ткани (Thissen et al., 1994). По данным исследования EPIDOS, для женщин с низкой плотностью и высокой скоростью резорбции костной ткани вероятность перелома костей тазобедренного сустава была выше приблизительно в 5 раз. В случае изучения индуцированных физическими нагрузками изменений в скелетной системе маркеры обменных процессов в костной ткани позволяют оценить роль системных факторов в модулировании адаптивного ответа на нагрузки, в частности в связи с резорбцией костной ткани.

В отличие от однотипного характера изменений показателей усиленной резорбции костной ткани у лиц пожилого возраста, изменения маркеров ее образования у пациентов с остеопорозом более разнообразны. У некоторых пациентов наблюдается повышенный уровень остеокальцина в сыворотке крови, однако это может быть показателем усиления обменных процессов в костной ткани, а не отражать настоящее усиление образования кости (Thissen et al.,1994). Однако, по данным различных исследований, уровень костноспецифической щелочной фосфатазы и пептида проколлагена у пожилых мужчин и женщин может быть высоким, нормальным и низким (Musey et al., 2003). Показатели гистоморфометрических исследований костной ткани у некоторых пациентов также могут варьировать в значительной степени. Таким образом, хотя и получены убедительные доказательства возрастного усиления резорбции костной ткани, характер возрастных изменений процесса образования кости не столь однозначен. Тем не менее, при старении и после наступления менопаузы основные нарушения функции скелетной системы проявляются в разобщении цикла перестройки костной ткани, которое приводит к ее утрате, изменению строения скелета и возрастанию подверженности переломам костей. Эти факторы имеют особо важное значение при рассмотрении воздействия краткосрочных и продолжительных программ двигательной активности на возрастные изменения скелетной системы.

Установлено, что невесомость в условиях космического полета вызывает наиболее быструю и интенсивную утрату костной ткани по сравнению с любыми другими патологическими состояниями (Neuman, 1971). Этот процесс является следствием ускоренной резорбции кости и одновременного подавления образования костной ткани, которые начинаются сразу после исчезновения силы тяжести. Несмотря на то что гормональное замещение позволяет частично ослабить такие потери, восстановление нормальной костной ткани возможно только в условиях нормальной силы тяжести. Роль низкого уровня двигательной активности в развитии остеопороза, не связанного с невесомостью или постельным режимом, изучена гораздо хуже. В нескольких исследованиях показано, что у здоровых людей постельный режим может быть ассоциирован с разобщением образования и резорбции костной ткани, при котором происходит усиление резорбции и подавление образования (Chappard ct al., 1995). Подобные процессы могут происходить после перелома костей бедренного сустава, когда соблюдение неподвижного состояния играет важную роль и потеря костной массы конечности, расположенной на противоположной от травмированного сустава стороне тела, может быть очень большой даже за относительно небольшой промежуток времени (Sato et al., 2001).

Значительно меньше внимания уделялось изучению роли, которую может играть в нарушениях перестройки поверхность надкостницы, а также прямого влияния на этот участок гормональных и локальных факторов. Проведенное недавно в Швеции проспективное исследование постменопаузальных женщин на протяжении 20 лет показало, что утрата костной ткани, выраженная в виде уменьшения радиуса кости, составляет в среднем около 2 % в год. В то же время у тех же женщин происходило существенное увеличение толщины периоста (рис. 28.4), так что момент инерции поперечного сечения — показатель прочности кости — в действительности возрастает (Ahlborg et al., 2003). Эго свидетельствует о том, что в ходе утраты внутренней части кости в результате старения или гормональной недостаточности периост старается компенсировать это снижение, чтобы сохранить прочность кости (Duan et al., 2001). В настоящий момент неизвестно, каким образом происходит утолщение надкостницы в ответ на утрату внутренней части кости и какие сигналы, стимулируют этот процесс (рис. 28.4) (Beck et al., 2000; Nelson ct al., 2000). Вместе с тем следует отметить, что два наиболее значимых регулятора роста надкостницы — это мышечная активность и системный ИФР-I. Поскольку мышечная активность также может стимулировать образование ИФР-I на локальном уровне в надкостнице и скелетных мышцах, этот пептид может играть критическую роль в компенсаторном ответе скелетной системы при старении (Adams, Haddad, 1996). И действительно, данные исследований на трансгенных и нокаутных мышах показывают, что ИФР-I в крови имеет важное значение для формирования скелета и стимулирует его оптимальный рост, в частности в медиально-латеральном измерении (Biklc et al., 2002). Поскольку периост имеет хорошо развитую сосудистую систему, а перициты могут дифференцироваться в остеобласты, не будет столь радикальным предположить, что гормональная система СТГ— ИФР-I, на которую может оказывать прямое и непрямое воздействие двигательная активность, является определяющим медиатором данного отдела скелетной системы. Дальнейшие исследования, направленные на проверку данной гипотезы, в настоящий момент проходят проверку в нескольких лабораториях. Они позволят создать прочную основу для изучения взаимодействия между двигательной активностью, системными гормональными регуляторами и перестройкой костной ткани.

Острая реакция эндокринной и скелетной систем на физическую нагрузку

Скелет представляет собой крайне динамичную систему, которая реагирует не только на системные гормональные факторы, но и на локальные ростовые факторы, вырабатываемые в ответ на приложенную нагрузку. Как отмечалось выше, построение скелета, т. с. процесс формирования и роста, а также его перестройка, т. е. процесс обновления костной ткани, чувствительны к гормональным медиаторам и локальной механической нагрузке. О реакции скелетной системы на воздействие системных медиаторов известно гораздо больше, чем о ее изменениях под влиянием механических нагрузок. Вместе с тем существуют некоторые биомеханические свойства скелета человека, которые применимы к любой форме нагрузки и синергичны с гормональными факторами, действующими на структурную многоклеточную единицу костной ткани.

Костная ткань проявляет поразительную способность к адаптации к изменениям физической нагрузки, которая обеспечивает оптимальную прочность скелета при поддержании оптимальной массы костей. О том, что это происходит за счет изменения его массы, геометрии, а также внутренней микроархитектуры, известно уже более 100 лет (Boydеn et al.,2002). И только совсем недавно стало известно о факторах, которые регулируют реакцию скелетной системы на физическую нагрузку, включая активирующие гормоны, такие, как паратгормон и СТГ (Turner ct al., 1997). Чтобы было понятно, о чем речь пойдет далее, скажем, что нагрузка, которая воздействует на скелет, называется давлением (т. е. сила на единицу поверхности), тогда как напряжение представляет собой оценку деформации скелета под действием давления (т. с. относительное изменение длины). Именно напряжение стимулирует адаптивный ответ кости под влиянием нагрузки. Адаптация твердых тканей к воздействию внешнего давления происходит за счет изменения соотношения резорбции и образования костной ткани. Адаптивный ответ представляет собой изменения массы костной ткани, геометрии и ориентации трабекул, и все эти процессы регулируются системными факторами.

Не все адаптивные реакции на стресс равноценны, поскольку их характер определяется геометрическими особенностями строения кости, однако существует прямая зависимость между величиной напряжения и соответствующей реакцией скелетной системы (Rubin, Lanyon, 1985). Клеточный механизм, ответственный за такую взаимосвязь, неизвестен, но исследователи утверждают, что должен существовать “механостат”, который регулирует разрастание периоста и разрушение внутренней части кости. Если кость подвергается нагрузке, которая вызывает более 2500 микродеформаций, в обоих этих участках происходит построение костной ткани, что обеспечивает увеличение прочности кости (Rubin, Lanyon, 1985). И наоборот, при уменьшении напряжения построение кости подавляется и происходит перестройка внутренней части кости с ее резорбцией. Гипотетический механостат ни разу не был обнаружен, однако предположений о его локализации и механизме действия имеется предостаточно. В большинстве своем они сходятся в том, что остеоциты, погруженные в кортекс кости и соединенные с покоящимися клетками на ее поверхности, способны реагировать на перемещение жидкости и гравитационные воздействия (Noble, Reeve, 2000). Эти “напряжения” стимулируют высвобождение клеточных факторов, которые перемещаются по каналу к поверхности кости и активируют покоящиеся остеобласты или преостеобласты (Turner, 1999). Такая взаимосвязь обеспечивает рекрутирование клеток стромы костного мозга и начало процесса дифференциации, необходимого для формирования кости. Недавно, благодаря генетическому анализу членов семьи с большой массой скелета, но нормальной формой костей, были получены доказательства того, что обнаруженный ранее сигнальный путь в остеобластах может обладать свойствами, присущими механостату. Липопротеиновый рецептор протеин-5 (LRP-5) представляет собой распространенный повсеместно мембранный рецептор, сопряженный в остеобластах с рецептором Frizzled, который активируется представителями семейства пептидов Wnt, ассоциированных с ростовыми процессами. Эти ростовые факторы могут стимулировать формирование и минерализацию кости, а также клеточную пролиферацию и, как предполагается в настоящее время, могут воздействовать на клетки через обычную сигнальную систему (Gong et al., 2001). Взаимодействие LRP-5 с комплексом Wnt-рецептор Frizzled приводит к подавлению фосфорилирования β-катенина, которое осуществляется киназой-3 гликогенсинтетазы (GSK-3) (Kato et al., 2002). GSK-3 способствует опосредованному убиквитином расщеплению β-катенина, тогда как действие LRP-5 направлено на предотвращение этого расщепления, благодаря чему β-катенин может перемещаться в ядро и взаимодействовать там с семейством транскрипционных факторов. Мутация, активирующая LRP-5, приводит к возникновению фенотипа, для которого характерна большая костная масса. Он был обнаружен в нескольких семьях, в которых не наблюдалось нарушений здоровья за исключением превышения минеральной массы костной ткани на 3—5 баллов стандартного отклонения, при этом процессы перестройки костной ткани не отличались от нормы (Boyden et al., 2002; Little et al., 2002). Совсем недавно было обнаружено усиление экспрессии мутантной формы LRP-5 при механической стимуляции, что ставит эту регуляторную систему в первые ряды списка кандидатов на роль гипотетического механостата (Вех ct al., 2003).

Особенности адаптивной реакции определяются типом прикладываемой нагрузки и координируются гормональными медиаторами. Напряжение скелетной системы человека зависит от трех основных факторов, характеризующих двигательную активность: кратности, продолжительности и интенсивности (Rubin, Lanyon, 1984). Последний наиболее важен, поскольку именно интенсивность определяет нагрузку. Например, нагрузки, которым подвергается организм гимнастов, могут в 12 раз превышать массу их тела, в то время как у бегунов они превышают массу тела всего в 3—5 раз (Grimston, 1993; Grimston et al., 1993; Bassey ct al., 1998). Таким образом, наибольшее увеличение минеральной плотности костной ткани у лиц, активно занимающихся двигательной активностью, наблюдается в точке наибольшего ударного воздействия (т. е. в области тазобедренного сустава) и сильнее всего выражено у гимнастов, а не у тех, кто занимается бегом или ходьбой.

Кратность и продолжительность двигательной активности также имеют важное значение. У лиц, которые выполняют прыжки с небольшой высоты, при приземлении быстро развивается максимальное усилие, в этом случае возрастание плотности костной ткани выражено сильнее, чем при занятии бегом, параметры процесса образования костной ткани прямо определяются скоростью изменения напряжения и не зависят от прикладываемой силы (Morris et al., 1997, Fuchs ct al., 2001). В экспериментах на животных и человеке были получены доказательства того, что помимо скорости изменения прикладываемой силы на скорость образования костной ткани и увеличение костной массы может влиять частота звуковых колебаний, создаваемых механизмами, расположенными на полу (Qin et al., 2003). Представляет ли это явление исключительно влияние на скелетную систему или координируется через скелетные мышцы пока не установлено. В то же время эти данные позволяют по-новому взглянуть на процесс перестройки кости. Существуют ли дополнительные гормональные факторы, которые вносят свой вклад или обладают синергичным действием с этим эффектом, неизвестно.

Некоторые гормоны могут усиливать стимулирующий эффект механических нагрузок на формирование костной ткани. Наиболее важными из них являются паратгормон и СТГ. Удаление паращитовидных желез у крысы приводит к утрате чувствительности скелета к механической нагрузке. Ежедневное замещение паратгормона восстанавливает механическую чувствительность, однако механизмы, опосредующие такое воздействие, неизвестны (Chow et al., 1998). Одним из кандидатов на роль локального медиатора является ИФР-I, который непосредственно индуцируется паратгормоном путем стимуляции экспрессии в костной ткани. У мышей с ноль-мутацией гена ИФР-I при воздействии паратгормона не выявляется никаких изменений анаболических процессов, а также не происходит изменений уровня маркеров образования костной ткани (Bikle et al., 2002). Соматотропный гормон — еще один важный гормональный медиатор, который также является мощным индуктором выработки тканевого ИФР-I. У карликовых крыс Льюиса с нарушениями функции системы СТГ-ИФР-1 не наблюдается реакции скелетной системы на физическую нагрузку, однако при заместительной терапии с использованием СТГ происходит восстановление механочувствительности скелета (Forwood et al., 2001). И снова остается неясным, каким образом СТГ опосредует подобный эффект, хотя замещение вызывает существенное повышение концентрации локального и системного ИФР-1.

Значение мощного фактора построения костной ткани, такого, как СТГ, невозможно недооценивать в период роста скелета у детей в пубертатном возрасте. Индуцированные физическими упражнениями изменения массы костной ткани наиболее значительны в фазе роста в конце препубертатного и в пубертатном периодах (Bass, 2000). Действительно, в постпубертатном возрасте индуцированные физическими нагрузками изменения костной массы относительно невелики, хотя их влияние на периост у пожилых людей требует дальнейшего изучения. Недавно на основании результатов обширного рандомизированного исследования у женщин постменопаузального возраста с использованием в качестве контроля плацебо паратгормон был одобрен в качестве средства терапии постменопаузального остеопороза (Neer et al., 2001). Этот гормон вызывает увеличение костной массы за счет стимуляции разрастания надкостницы и образования губчатого вещества кости. Его потенциальный синергизм с двигательной активностью не подвергался проверке in vivo, однако исследования в данном направлении уже запланированы.

Острая реакция на двигательную активность или физическую нагрузку проявляется на локальном и системном уровнях. Модуляция функции эндокринной системы выражается в изменении уровня классических гормонов ответа на стресс — кортизола и адреналина. Кроме того, существует также двунаправленный ответ иммунной системы, связанный с нейроэндокринной функцией. Уровень СТГ повышается, особенно у молодых людей, однако изменения концентрации ИФР-I практически не заметны и зависят от энергетических потребностей организма и потребления питательных веществ. Уровень инсулина под влиянием двигательной активности, как правило, снижается, в то время как концентрация глюкагона возрастает. Повышение ЧСС сопровождается выделением трофических факторов центральной нервной системы, таких, как нейропептид Y, а также системных и локальных цитокинов, связанных с воспалительной реакцией, включая иитерлейкии-1 (IL-1), IL-4, IL-6, интерферон-у и IL-11 (Chrousos, Gold, 1992). Кроме того, под влиянием этих различных модуляторов иммунной функции происходит заметное увеличение количества белых кровяных клеток в крови, а также усиление симпатической активности, результатом чего является изменение артериального давления и ЧСС.

Показало, что при хроническом воздействии все названные выше модуляторы также влияют на скелетную систему тем или иным образом. Недавно было установлено важное значение нейропептидов в осуществлении контроля функции остеобластов, поскольку существует вероятность того, что лептин — фактор, вырабатываемый адипоцитами, — играет определенную роль в подавлении образования костной ткани и опосредовании изменений на уровне гипоталамуса, связанных с ожирением и голоданием (Blum et al., 2003; Cock, Auwerx, 2003; Elefteriou et al., 2003). Повышенная активность симпатической нервной системы может вызывать синдром симпатической рефлекторной дистрофии, а β-адренергические блокаторы могут предотвращать утрату костной ткани у грызунов после удаления яичников (Takeda et al., 2002). Вместе с тем ни один из этих медиаторов не имеет существенного значения для острого ответа скелетной системы на физическую нагрузку. Такая адаптационная реакция является элементом механостата и локализована в остеоцитах и остеобластах. Более того, изменения в скелетной системе при непосредственном воздействии механической нагрузки происходят в течение относительно коротких временных интервалов (порядка нескольких минут), задолго до активации гормональных модуляторов. Однако устойчивые изменения уровня системных факторов могут быть ответственны за более сбалансированную реакцию скелетной системы на физическую нагрузку, который наблюдается в случае выполнения физической нагрузи в течение продолжительного времени.

Остеоциты, как отмечалось выше, погружены глубоко в кортекс кости. Они представляют собой старые остеобласты, замурованные в образованный ими костный матрикс (Noble, Reeve, 2000). Несмотря на их относительно замедленный метаболизм, эти терминально дифференцированные клетки сохраняют чувствительность к резким изменениям давления жидкости, возникающим под влиянием механической нагрузки. Эти клетки взаимосвязаны с выстилающими клетками кости и остеобластами посредством соединений через каналы в костном матриксе, по которым могут передаваться специфические ростовые факторы и цитокины. Благодаря этому физическая нагрузка может преобразовываться в относительно быстрый сигнал к контролирующим клеткам структурной многоклеточной единицы кости (остеона), инициирующий начало процесса перестройки. Существуют отдельные данные, свидетельствующие о том, что даже выстилающие клетки под влиянием физической нагрузки могут образовывать костный матрикс после дедифференцировки в остеобласты.

После воздействия физической нагрузки в остеоцитах прежде всего наблюдается усиление активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Lean et al., 1996). Эти изменения наблюдаются уже через несколько минут после стимуляции. В то же время в остеобластах обнаруживается повышение внутриклеточной концентрации кальция, что может быть результатом активации фосфатидилинозитол-3-киназ-ного (PI3K) сигнального пути, который опосредует высвобождение внутриклеточного кальция. Эти изменения приводят к стимуляции митогенактивируемого протеинкиназного (МАРК) сигнального пути, ключевой цепи активации генной транскрипции. Через 30—60 мин после воздействия физической нагрузки на кость в выстилающих клетках и остеобластах начинается экспрессия c-fos — важного проонкогена, необходимого для деятельности остеобластов и остеокластов. Усиление экспрессии ИФР-I в остеобластах наблюдается примерно через 1 ч (Lean et al., 1996). В усиление активности остеобластов, несомненно, вносят свой вклад и другие факторы, в том числе простагландины, TGF-p, нейропептиды и некоторые белки костного матрикса, которые могут активировать интегрины и стимулировать перемещение клеток, особенно клеток стромы костного мозга.

Простагландины, вероятнее всего, играют важную роль в активации перестройки костной ткани под влиянием нагрузки. Ингибирование синтеза простагландинов нестероидпыми противовоспалительными лекарственными препаратами подавляет образование костной ткани in vivo. Два наиболее активных простагландина, которые высвобождаются во время этого процесса — это простагландин Ег (PGE2) и простациклин (PGIj) (Klcin-Nulend et al., 1997). Синтез этих веществ происходит в остеоцитах и остеобластах; они могут быть основными сигналами привлечения клсток-предшественников остеобластов из стволовых клеток костного мозга. Избирательное ингибирование индуцируемой простагландинсинтазы (СОХ-2) сопровождается более сильным подавлением индуцированного физической нагрузкой формирования костной ткани по сравнению с неселективной блокадой, однако клиническое значение этого явления в данный момент не установлено (Forwood, 1996).

Как отмечалось выше, нейропептиды — важный системный медиатор реакции организма на стресс. Так, секреция нейропептида Y в гипоталамусе регулируется лептином, а при введении в желудочки головного мозга мыши этот нейропептид может вызывать утрату костной ткани. Кроме того, у мышей с дефицитом нейропептида Y отмечается заметное увеличение трабекулярной костной ткани (губчатого вещества), то же самое характерно и для мышей — условных мутантов по этому гену с делецией гена нейропептида Y, ограниченной тканями гипоталамуса. Недавно было показано, что помимо влияния на системном уровне и на центральную нервную систему эти белки могут иметь важное значение для острого локального ответа на механическую нагрузку. В костной ткани был обнаружен транспортируемый глутамат, секреция которого подавляется сразу после воздействия механической нагрузки (Laketic-Ljubojevic et al., 1999). На остеоцитах и остеобластах, особенно в области периоста, обнаруживаются рецепторы серотонина, что позволяет предполагать возможное участие этого сигнального пути в передаче сигнала, возникающего после воздействия механической нагрузки на кость (Mason et al., 1997).

Поле воздействия механической нагрузки на кость на клеточном уровне происходят два других процесса: предотвращение апоптоза остеобластов и остеоцитов в результате локального воздействия ростовых факторов (ИФР-I, лептина, IL-6, TGF-p), а также продукции и секреции оксида азота — важного посредника в регуляции активности остеобластов и ингибитора функции остеокластов. Оксид азота может быть вовлечен в передачу сигнала, возникающего при механическом воздействии на кость, однако механизм этих явлений пока еще не определен (Turner et al., 1996). Недавно было показано, что оксид азота снижает уровень экспрессии RANKL в клетках стромы — вещества, которое является ключевым фактором остеокластогенезиса (Rubin et al., 2003). Оксид азота может также связываться с гуанилилциклазой, стимулирующей образование циклического гуанозин монофосфата (cGMP) — еще одного внутриклеточного медиатора, который способен регулировать который генную транскрипцию.

В целом в ответ на физическую нагрузку ряд локальных ростовых факторов относительно быстро увеличивает количество клеток-предшественников остеобластов и терминально дифференцированных клеток в месте осуществления перестройки. Интересно, что гормональные медиаторы острого ответа на стресс, которые активизируются в течение первых минут двигательной активности, не участвуют в регуляции адаптивного ответа скелетной системы на нагрузку. Однако, по иронии судьбы, их присутствие и регулирующее воздействие в локальном окружении костной ткани играет важную роль в хроническом адаптивном ответе на физическую нагрузку. Свой вклад в стимуляцию образования костной ткани, индуцированного двигательной активностью, вносят также цитокины, факторы роста, нейропептиды, простагландины и оксид азота.

Долгосрочные изменения в эндокринной и скелетной системах под влиянием двигательной активности

Как отмечалось ранее, скелетная система идеально приспособлена для реагирования па механическую нагрузку благодаря системе передачи сигнала, которая стимулирует построение периоста и переориентацию трабекулярной костной ткани. В реализации срочной адаптивной реакции на тканевом уровне гормональные изменения, вызванные физическими нагрузками, незначительны. В то же время в регуляции процесса перестройки костной ткаии как важного элемента сохранения ее в зрелом возрасте гормональные сигналы имеют особо важное значение. Таким образом, скелетная адаптация к механическим иафузкам, возникающим в результате повторяющихся мышечных сокращений, регулируется долгосрочными изменениями эндокринных модуляторов, таких, как половые стероиды, кортизол и нейропептиды. Рассмотрим эти изменения.

Несмотря на отсутствие результатов долгосрочных проспективных исследований, большинство исследователей убеждены в том, что двигательная активность в течение продолжительного времени идет организму на пользу (Bouxscin, Marcus, 1994). Кроме того, подобная точка зрения отражает официальную позицию Американского колледжа спортивной медицины (American College of Sports, 1998). Вместе с тем адаптации скелетной системы к физическим нагрузкам характеризуются высокой специфичностью, поэтому следовало бы избегать обобщенных заключении в отношении долгосрочного положительного воздействия двигательной активности па скелет человека. Более того, как отмечалось выше, положительное воздействие физической нагрузки на костную ткань наиболее выражено до и в период полового созревания и гораздо слабее в зрелом возрасте (Bass, 2000), поэтому изменения ее плотности, оцениваемые с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, у детей будут намного больше по сравнению со взрослыми. В действительности, в большинстве исследований результатов двигательной активности у взрослых обнаружены весьма умеренные изменения плотности костной ткани, несмотря на достаточно большую нагрузку, которой в некоторых случаях подвергалась скелетно-мышечная система. Эти различия, несомненно, обусловлены тем, что нагрузки на скелет взрослого человека позволяют сохранить костную массу, замедляя скорость резорбции и немного повышая скорость образования костной ткани в результате изменений, происходящих во внутренней части кости. Однако изменения скелетной массы при физической нагрузке у детей могут оказывать на скелет выраженное влияние, особенно на поверхность периоста. Так, у игроков в теннис и сквош, которые начинают заниматься в подростковом возрасте, различия в радиальной плотности костной ткани рабочей и нерабочей рук могут отличаться в 3—4 раза от аналогичного показателя у лиц, которые начали заниматься этими видами спорта в зрелом возрасте (Kannus et al., 1995). Подобным образом у девочек препубертатного возраста, которые регулярно участвуют в занятиях, предполагающих перемещение массы тела в вертикальном направлении (бег, ходьба), а также прыжками на протяжении 10 месяцев, наблюдается почти на 6 % большее увеличение минерального содержания бедренной кости по сравнению с аналогичными изменениями, обусловленными выполнением 8-месячной тренировочной программы сходного содержания, у подростков, средний возраст которых составлял 14,2 года (Witzke, Snow, 2000; Fuchs et al., 2001). В последнем из этих исследований не удалось обнаружить практически никаких изменений минерального содержания или плотности костной ткани, за исключением участка вертелов бедренной кости. Таким образом, специфичность локализации и возраст — основные детерминанты регулярного ответа на физическую нагрузку. И, наконец, следует отметить, что главным фактором, который сложно поддается количественной оценке, особенно в случае проведения крупномасштабных исследований, является уровень базовой двигательной активности до и во время проведения исследования. Несмотря на возможность использования анкет и опросников для оценки количества и кратности базовой двигательной активности, они не обеспечивают необходимой точности и допускают значительную вариабельность оценки, особенно у детей, у которых нормальная суточная активность достаточно высока.

Следует отметить, что к выводу о более выраженном эффекте физической нагрузки на скелет у растущих детей по сравнению с лицами зрелого возраста следует относиться с осторожностью. Практически все исследования динамики изменений минерального содержания или плотности костной ткани в подростковом или юношеском возрасте проводились с использованием метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Этот подход позволяет получать двухмерную картину и в значительной степени зависит от размеров. Это затрудняет интерпретацию данных лонгитудинальных исследований и обусловливает необходимость исследований, направленных на анализ объемного или трехмерного распределения плотности костной ткани с целью выяснения вопроса о том, обусловлены ли положительные результаты физических упражнений на скелетную систему исключительно ростовыми процессами или все-таки имеют непосредственное отношение к более высокой минерализации и отложению костного матрикса — основным факторам, определяющим изменения плотности костной ткани.

Постоянные изменения в эндокринной и скелетной системе, обусловленные регулярной двигательной активностью на протяжении долгого времени имеют комплексный и разнообразный характер. Прежде всего, следует упомянуть о многочисленных результатах исследований на животных, демонстрирующих устойчивые изменения скелетной системы под влиянием регулярной физической нагрузки. Ланьон, Рубин и другие исследователи убедительно показали на примере локтевой кости у птиц, что последовательные циклы физической нагрузки вызывают напряжение, величина которого достаточна для стимуляции формирования костной ткани во внутренней части кости (Rubin, Lanyon, 1985); 36 циклов мышечной нагрузки (2050 микронапряжений с частотой 0,5 Гц) в день стимулируют образование костной ткани и дальнейшее увеличение количества циклов не влияет на рост кости (Rubin, Lanyon, 1984). В то же время при использовании циклов из 1000 микронапряжений с частотой 1 Гц наблюдалось дозозависимое возрастание отложений костной ткани в области надкостницы (Rubin, Lanyon, 1985). Тем не менее, после выполнения упражнений, включающих перемещение массы собственного тела в вертикальном направлении, не было обнаружено индукции образования костной ткани под влиянием возникавших при этом физических нагрузок. Более того, снижение нагрузки на кости животных в условиях микрогравитации, при обездвиживании конечности, в результате травмы спинного мозга или перерезания седалищного нерва приводило к значительной потере костной массы. Эти исследования подтверждают значительные различия между компартментами кости (трабекулярная костная ткань по сравнению с периостом), а также специфичность воздействия регулярных нагрузок или разгрузок скелета.

Исследования с участием людей зрелого возраста подтвердили результаты, полученные на животных, хотя эффект, полученный от занятий двигательной активностью, на костную ткань был выражен значительно слабее. Например, физическая тренировка молодых женщин до наступления менопаузы повышает плотность костной ткани в специфических участках скелета. Силовая тренировка и виды двигательной активности, связанные с перемещением массы своего тела, приводит к очень небольшому повышению плотности костной ткани поясничных позвонков, бедренной и пяточной кости (Bassey et al., 1998). Наряду с этим, у женщин практически не наблюдается дозовой зависимости таких изменений, хотя эти исследования не отличаются столь тщательным планированием и завершенностью экспериментов, как работы, выполненные на животных. У женщин предменопаузального возраста также наблюдали стабилизацию локальной плотности костной ткани в ответ на регулярные физические нагрузки, продолжавшиеся на протяжении 12 месяцев, однако эти изменения не были ассоциированы со статистически достоверным увеличением массы костной ткани, что говорит о возможном возрастном снижении влияния двигательной активности (Pruitt et al., 1992; Bassey et al., 1992).

Данные, характеризующие хроническую реакцию костной ткани па физические нагрузки у женщин постменопаузального возраста, отличаются некоторой противоречивостью. У женщин вскоре после наступления менопаузы при отсутствии замещающей гормональной терапии с применением эстрогенов занятия силовой тренировкой позволяли увеличить либо сохранить плотность костной ткани спинных позвонков, но не предотвращали ее утрату в других участках скелета (Kohrt et al., 1997). В то же время у женщин, получавших замещающую гормональную терапию, после выполнения серии программ по двигательной активности, как правило, наблюдалось существенное повышение плотности костной ткани позвонков, скелета в целом и бедренной кости (Kohrt et al., 1997, 1998). По результатам проведенного мета-анализа (Specker, 1996), двигательная активность в сочетании с приемом кальцийсодержащих пищевых добавок оказывает влияние, которое превышает эффект каждого из этих факторов в отдельности. Таким образом, получены веские доказательства того, что для обеспечения оптимального ответа скелета на выполнение физических упражнений женщинам постменопаузального возраста желательно получать адекватные кальцийсодержащие добавки и гормональную замещающую терапию (Kanders et al., 1988).

Результаты влияния двигательной активности на скелетную систему мужчин более противоречивы. У мужчин в возрасте 25—52 года не удалось обнаружить увеличения костной массы позвонков, плечевой, бедренной и пяточной костей в результате занятий физкультурно-оздоровительной направленности, включавших бег и ходьбу, на протяжении трех месяцев. Аналогичные, но меньшие по объему выборки исследования не показали никаких изменений у мужчин старшего возраста после выполнения программы двигательной активности продолжительностью 1 год. Однако у призывников в армию после 14 месяцев интенсивной физической тренировки минеральное содержание костей ног увеличилось на 12,4 % (Jones et al., 1989). Эти противоречия в полученных данных могут отображать различия в интенсивности, возрасте или месте приложения максимальной нагрузки. В целом, все это говорит о чрезвычайной неоднородности проводившихся исследований эффективности двигательной активности и сложности проведения их систематической обработки с применением метаанализа.

Одно из основных ограничений исследований влияния занятий физическими упражнениями па скелетную систему человека связано с изучаемым конечным результатом, а именно минеральная плотность костной ткани. Измерения костей позвоночника или бедренной кости, проводимые с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, могут не улавливать реальных изменений костной массы под влиянием механической нагрузки на скелетную систему. Как отмечалось выше, скелет состоит из компактного кортикального и трабекулярного компонентов. Вызванные физической нагрузкой изменения в периостальной и эндостальной оболочках, окружающих эти компартменты, не так просто уловить путем оценки усредненной величины костной массы по площади на плоском изображении. Действительно, обычная двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия не позволяет выявлять изменения формы, происходящие в результате перестройки костной ткани. Недавно были получены доказательства того, что детектируемые рентгеновской абсорбциометрией изменения плотности костной ткани только в малой степени отражают снижение риска возможных переломов после применения противоостеопорозной терапии (Cummings et al., 2002). Иными словами, любая терапия вызывает изменения степени риска намного большие по сравнению с теми, о которых можно судить но изменениям плотности костной ткани, и эти изменения наверняка отражают качественные изменения в обоих компартментах кости. Таким образом, исследования, в которых для оценки конечных результатов двигательной активности используют определение минеральной плотности костной ткани, могут недооценивать реальный эффект физической нагрузки на прочность костей и риск образования их переломов. Поскольку пока еще не проводилось исследование влияния физической нагрузки с оценкой в качестве конечного показателя вероятности переломов костей, степень в которой показатель плотности костной ткани отображает максимальную прочность кости, остается неопределенной. Современные методы получения структурных изображений, например компьютерная микротомография, позволяют проводить in vivo сканирование трабекулярной костной ткани, а магниторезонансная томография (МРТ) — точно определить размеры периоста, толщину кортикального слоя, количество и взаимодействие трабекул, массу мышечной ткани и количество жировых отложений в костном мозге. Использование этих показателей позволит расширить наши возможности при изучении эффектов физической нагрузки на осевой и дополнительный скелет, в частности на геометрию и строение костей.

Независимо от способа получения изображений скелетной системы минеральная плотность костной ткани представляет собой результат суммарного воздействия многих факторов на протяжении всей жизни человека. Особое место в ней занимают гормоны, цитокины и ростовые факторы, циркулирующие в крови, которые влияют на изменения костной массы скелетной системы в целом. Действительно, при остеопорозных состояниях выяснение гормонального статуса (эстроген у женщин и тестостерон у мужчин) представляет собой первый шаг в определении этиологии снижения костной массы. Более того, другие эндогенные гормоны, такие, как паратгормон, 1,25-дигидроксивитамии D, 25-ОН витамин D и тироксин, вносят свой вклад в изменения процесса перестройки костной ткани и имеют существенное значение, поскольку определяют продолжительность цикла перестройки и его сбалансированность. Точно так цитокины, переносимые с кровью, например IL-6, играют важную роль в патогенезе возрастного снижения массы костной ткани и первичного гиперпаратирсоза (Nakchbandi et al., 2002). Как отмечалось ранее, ИФР-I в крови находится в достаточно большой концентрации и занимает важное место в регуляции построения костей и массы кортикальной костной ткани (компактного вещества) (Rosen, Donahue, 1998). При акромегалии — заболевании, которое характеризуется повышенным уровнем СТГ и ИФР-I, — наблюдается увеличение объема костной ткани и повышение ее минеральной плотности (Rosen, Donahue, 1998). И наоборот, у людей с такими нарушениями, как гипопитуитаризм, кости имеют небольшой размер, отличаются повышенной ломкостью и пониженной плотностью костной ткани. Такие патологические состояния могут быть использованы для определения влияния факторов, циркулирующих в крови, на скелетную систему и формирования основы наших представлений о взаимодействии локальных и системных факторов. Влияние двигательной активности в течение продолжительного времени на системные факторы, и частности на половые стероиды, остается критическим аспектом, определяющим конечную реакцию скелетной системы на физическую нагрузку, и поэтому его следует рассматривать в контексте организма в целом.

Остеопорозным состояниям, сопровождающим старение организма, во многом подобен патологический синдром, получивший название “женская спортивная триада”, исследование которого предоставило возможность существенно расширить научные представления о взаимодействии между гормонами, циркулирующими в крови, массой тела и адаптациями скелетной системы к физическим упражнениям. Этот синдром характеризуется аменореей (или гормональными нарушениями), анорексией и снижением минеральной плотности костной ткани. (Drinkwater et al., 1984; Marcus et al., 1985; Tomten et al., 1998). Чаще всего он встречается у молодых женщин зрелого возраста. Чтобы понять негативные последствия данного синдрома для скелетной системы и его взаимосвязь с гормонами, циркулирующими в крови, необходимо рассмотреть изменения в организме, обусловленные ограничением рациона питания и чрезмерной двигательной активностью.

Гипоталамо-гипофизарная система прежде всего реагирует на стресс, обусловленный изменениями диеты и/или режима двигательной активности. Состояние энергетического баланса, на которое влияет уровень двигательной активности и энергетическая ценность рациона питания, оказывает заметное влияние на два главных гипоталамических регуляторных фактора — кортиколиберин и гонадолиберин. Корти-колиберин контролирует острую реакцию организма на стресс и в свою очередь стимулирует адренокортикотропный гормон (АКТГ), который секретируется гипофизом и затем индуцирует выработку кортизола надпочечниками (Webster et al., 2002). Кортиколиберин попадает в срединное возвышение гипофиза через портальную систему из нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Этот гормон в сочетании с вазопрессином стимулирует секрецию АКТГ. Вслед за этим увеличение продукции кортизола увеличивает количество доступных энергетических субстратов за счет стимуляции катаболизма белков, высвобождения свободных жирных кислот из адипоцитов и усиления глюконеогенеза (Darmaun et al., 1988; Chrousos, Gold, 1992). Кроме того, кортизол модулирует физиологические эффекты катехоламинов и оказывает негативное регуляторное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему. Все эти процессы являются составными компонентами единой реакции, направленной на удовлетворение энергетических потребностей головного мозга. Вместе с тем долговременная стимуляция этой системы может привести к избыточной секреции кортизола под влиянием гипоталамо-гипофизарной системы, повышению концентрации этого гормона в сыворотке крови и разрушительному воздействию на скелетную и мышечную системы.

К настоящему времени изучены также некоторые детали влияния долговременного стресса или перетренировки па комплекс гормонов гонадолиберинлютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон (ЛГ/ФСГ). Периодичность секреции гонадолиберина является определяющим условием соответствующей стимуляции секреции ЛГ и ФСГ — ключевых регуляторов образования стероидов в яичниках. У спортсменок с аменореей или олигоменореей часто наблюдается нарушение периодичности секреции ЛГ, причиной которого практически всегда является нарушение функции генератора пульса периодической секреции гонадолиберина (Loucks et al., 1992). Точные механизмы такого раннего нарушения периодичности секреции пока не установлены. Однако наиболее вероятным сценарием может быть нарушение функции гипоталамического генератора пульса, задающего соответствующий сигнал для секреции ЛГ и ФСГ, в результате ограничения доступных энергетических субстратов в организме. Вполне возможно, что для оптимальной менструальной функции требуется некоторый минимальный уровень энергии; если количество доступных энергетических субстратов снижается ниже этого уровня, тогда нарушение; периодичности секреции гонадолиберииа приводит к остановке секреции гонадотропина. Эту точку зрения подтверждают результаты ряда исследований. Так, было показано, что у женщин с нормальной периодичностью менструального цикла, ведущих малоподвижный образ жизни, снижение энергетической ценности рациона питания на срок более 5 дней вызывает нарушение периодичности секреции ЛГ и снижение уровня трийодтиронина. Эти изменения происходят при снижении уровня потребления энергии ниже 20 — 25 ккал-кг1 (84 — 105 кДж-кг"1) массы нежировых тканей тела (Loucks, Callister, 1993). Подобным образом было обнаружено, что у женщин с нормальной периодичностью менструального цикла, ведущих подвижный образ жизни, подавление периодичности секреции ЛГ наблюдается уже через трое суток физической тренировки в условиях ограничения энергетической ценности рациона питания. При нормальном питании происходило полное восстановление нормального характера секреции гормона (Williams et al., 1995). И, наконец, на примере трех женщин с аменореей и трех женщин с нормальным менструальным циклом было показано, что увеличение потребления энергии на 350 к кал-день'1 (1463 кДждень'1) и ограничение количества тренировочных занятий до одного в неделю сопровождалось суммарным увеличением доступной энергии на 250 к кал-день-1 (1045 кДж-день"1). Через 15 недель было проведено повторное обследование всех 6 спортсменок, при этом у женщин с аменореей наблюдали восстановление периодичности секреции ЛГ, а также снижение выработки кортизола (Dueck et al., 1996).

Хронические изменения в гипоталамо-гипофизарной системе, которые отражаются на характере секреции гонадо- и кортиколиберина, могут иметь серьезные последствия для скелетной системы и, вероятнее всего, являются компонентом патогенетических механизмов, ассоциированных с женской спортивной триадой (DiPietro, Stachenfeld, 1997; Otis et al., 1997). Снижение массы тела, обусловленное преднамеренным или непреднамеренным дефицитом энергии в организме, вносит свой вклад в снижение плотности костной ткани и изменение механических свойств скелета в связи с изменениями, затрагивающими другие части организма, а также понижению системной или локальной концентрации эстрадиола. Например, снижение общей массы тела означает уменьшение силы тяжести, воздействующей на скелет, а следовательно, и напряжения костей и соответствующего адаптивного ответа скелетной системы. Кроме того, жировая ткань является основным местом периферической выработки эстрогена как побочного продукта катаболизма тестостерона. Снижение общего количества жировых клеток либо их плотности в периферических тканях, в частности в костном мозге, вызывает падение уровня эстрадиола в костном мозге и крови. Наряду с этим, уменьшение количества жировой ткани в организме может приводить к снижению численности клеток — предшественников костного мозга, которые со временем могут превращаться в проостеобласты — предшественники клеток, формирующих костную ткань. Независимо от механизмов падение уровня эстрадиола у молодых женщин приводит к усилению резорбции костной ткани, особенно на границе эндостеальной зоны. При сохранении низкого уровня эстрадиола разрушение начинает преобладать над образованием костной ткани, в результате чего происходит ее утрата. Более того, как свидетельствуют результаты исследований женщин постменопаузального возраста, недостаток эстрогенов может уменьшать или сводить на нет положительное воздействие двигательной активности на образование костной ткани.

Поразительно, но не все негативные изменения плотности костной ткани у спортсменок с аменореей можно объяснить снижением уровня эстрадиола в крови или тканях скелета. В действительности, у женщин с анорексией восстановления плотности костной ткани не наблюдалось даже в случае применения гормонзамещающей терапии, если только не происходило восстановления массы тела хотя бы до 70 % от идеальной (Klibanski et al., 1995). Таким образом, ограничение потребления энергии с пищей в сочетании с небольшой массой тела и содержанием жировой ткани в организме оказывает существенное влияние не только на секрецию двух основных гипоталамических факторов, упоминавшихся выше (гонадо- и кортиколиберин), но и па другие факторы, образование которых зависит от потребления питательных веществ или энергии с пищей. Сюда относятся трийодтиронин, дегидроэпиандростерон (DHEA), СТГ, ИФР-1, IGFBP-1 и некоторые цитокины. Как показывают исследования, парэнтеральная терапия ИФР-1 может, по крайней мере частично, устранить проявления нервной анорексии в скелетной системе, особенно в сочетании с препаратами, подавляющими резорбцию костной ткани (Grinspoon et al., 2003).

В целом характер долговременных последствий интенсивной программы физической тренировки на скелетную систему зависит от уровня доступной энергии в организме, потребления энергии и питательных веществ в составе рациона питания, типа двигательной активности, а также гормонов в крови и локальных тканях. Как правило, физические упражнения, связанные с перемещением массы собственного тела, будут стимулировать образование костной ткани и могут, особенно в более юном возрасте, стимулировать увеличение костной массы благодаря адаптивной реакции скелетной системы на напряжение, возникающее в костях. Вместе с тем чрезмерно интенсивные программы физических тренировок, в результате которых в организме возникает недостаток энергии и происходит уменьшение массы тела, могут приводить к существенному снижению уровня эстрадиола и значительному увеличению вероятности быстрой утраты костной ткани. Конечным результатом этих процессов является повышение риска переломов костей, а также утрата подвижности и заболеваемости. Более того, если спортсменка находится в юношеском возрасте (т. с. 15 — 19 лет), утрата костной ткани в этом периоде может оказаться необратимой даже при условии восстановления нормальной цикличности менструаций и массы тела. Поскольку двигательная активность приобретает все большую популярность среди всех слоев населения, а стремление к стройной фигуре — очевидное веяние времени, которое проявляется, в частности, и среди учащихся средних и высших учебных заведений, сочетание некоторых факторов образа жизни современных девушек может оказывать разрушительное воздействие на состояние их костей, даже несмотря на краткосрочные положительные эффекты адаптационных реакций скелетной системы.

Следует отметить существенные половые различия в степени воздействия физических упражнений в течение длительного времени на скелетную систему, которые проявляются в том, что женщины более подвержены негативным эффектам постоянного отрицательного энергетического баланса по сравнению с мужчинами. Вместе с тем у мужчин, занимающихся физической тренировкой на протяжении длительного времени, не проводили столь детальных исследований изменений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гонадальной систем, как у женщин. В действительности, у мужчин может просто не быть аналога женской спортивной триады как такового, поскольку не удалось обнаружить удобных для использования маркеров снижения либидо, обусловленного нарушением функции гипоталамуса. Однако к настоящему времени, по крайней мере, две группы исследователей показали, что у мужчин в возрасте 20—40 лет, занимающихся триатлоном, уровень общего и свободного тестостерона снижен по сравнению с контрольной группой (Wheeler et al., 1984; Smith, Rutherford, 1993). Более того, несмотря на то что участие в программах двигательной активности практически не влияет на уровень тестостерона в крови, у занимающихся наблюдается повышение уровня глобулина, связывающего половой гормон (SHBG), что может влиять на концентрацию свободного тестостерона (Cooper et al., 1998).

Клинические аспекты взаимосвязи двигательной активности, гормонального баланса и перестройки костной ткани

Многие рассматривают двигательную активность как неотъемлемую часть полноценной здоровой жизни. Общее положительное воздействие ее, несомненно, перевешивает связанный с ней риск, и поэтому любые рекомендации, направленные иа поддержание скелетной системы в норме, должны включать ежедневные занятия физическими упражнениями. К сожалению, о том, как программы занятий физическими упражнениями влияют на риск переломов костей у пожилых мужчин и женщин, пока ничего не известно. Вместе с тем можно предположить, что двигательная активность позволяет повысить функциональные показатели мышечной системы и возможность увеличить мышечную массу. Это само по себе может оказаться достаточным, чтобы снизить вероятность падений пожилых людей и, таким образом, опосредованно уменьшить риск переломов. Оптимальная адаптивная реакция при физической нагрузке скелетной системы наблюдается при адекватном уровне половых стероидов, хотя на лиц с недостаточной функцией половых желез двигательная активность, вероятнее всего, также будет оказывать положительное влияние.

Риск негативных последствий, связанный с участием в продолжительных программах двигательной активности, относительно невелик и связан главным образом с проблемами воздействия физической нагрузки на те участки скелета, которые не способны адаптироваться к стрессу, а также с выходом за теоретические границы, когда увеличение мышечной активности приводит к тому, что энергетический баланс организма становится отрицательным. Последняя проблема особенно остро стоит в вооруженных силах, поскольку частота стрессовых переломов у новобранцев составляет от 10 до 20 % (Bcnnell et al., 11996a, 1996b). Во многих случаях эти кортикальные переломы не связаны с изменениями минеральной плотности костной ткани, а, скорее, являются результатом недостаточной тренированности и подготовленности. Кроме того, среди женщин-новобранцев частота стрессовых переломов таза и большеберцовой кости значительно выше, чем среди мужчин-новобранцев. Это может быть следствием нагрузки участков скелетной системы, в частности периоста, не приспособленных выдерживать периодически повторяющиеся нагрузки. Такие переломы дорого обходятся вооруженным силам для поддержания боеготовности, а также с точки зрения финансовых затрат, связанных с лечением и уходом за пострадавшими. Факторы, которые позволяли бы прогнозировать стрессовые переломы у новобранцев в армии или у спортсменов высокого класса, пока не выявлены, однако, очевидно, что они не имеют отношения к плотности костной ткани или величине прикладываемой силы (Bcnnell et al., 1996а, 1996b). Качественные критерии оценки состояния костной ткани, определяемые с помощью современных методов получения структурных изображений, могут предоставить определенные данные, которые в будущем позволят выявлять подверженных травмам индивидуумов. Кроме того, поскольку склонность к стрессовым переломам, очевидно, является наследуемым признаком, генетические исследования также могут выявить лиц с повышенным риском получения травм еще до начала выполнения тренировочной программы.

Значительно менее ясны клинические последствия негативного воздействия физических упражнений на энергетический баланс, особенно у юных спортсменок. На некоторых лиц с женской спортивной триадой могут оказать положительное воздействие оральные контрацептивы, однако восстановление массы тела остается наилучшим прогностическим показателем восстановления нормальной периодичности менструального цикла и нормализации состояния скелетной системы. Были начаты новые исследования с дигидроэпиандростероном — слабым андрогеном, вырабатываемым надпочечниками, направленные на выяснение степени пригодности данного вещества и его эффективности по сравнению с эстрогеном в предотвращении резорбции костной ткани и стимуляции образования костей (Gordon et al., 2002). Рассматривается также возможность проведения испытания других, более современных анаболических препаратов.

Как отмечалось выше, старение организма сопровождается существенной утратой костной ткани, усилением процесса ее резорбции и увеличением риска переломов. Определение оптимального порога физических нагрузок на скелетную систему и соответствующих изменений энергетического баланса в будущем должно стать обязательным условием при разработке программ двигательной активности, направленных на улучшение состояния костной ткани. Вместе с тем необходимо серьезное продвижение вперед, которое позволит окончательно разобраться в тонкой взаимосвязи между локальными и системными гормонами, а также с перестройкой скелета, особенно в связи с разработкой программ двигательной активности и расширения возможностей их применения.

Литература

• Adams, G.R. & Haddad, F. (1996) The relationships among IGF-!, DNA content, and protein accumulation during skeletal muscle hypertrophy. Journal of Applied Physiology 81(6), 2509-2516.
• Ahlborg, H.G., Johnell, O., Turner, C.H., Rannevik, G. & Karlsson, M.K. (2003) Bone loss and bone size after menopause. New England Journal of Medicine 349(4), 327-334.
• American College of Sports Medicine Position Stand (1998) Exercise and physical activity for older adults. Medicine and Science in Sports and Exercise 30(6), 992-1008.
• Bass, S.L. (2000) The prepubertal years, a uniquely opportune stage of growth when the skeleton Is most responsive to exercise? Sports Medicine (Auckland, New Zealand) 30(2), 73-78.
• Bassey, E.J., Roth well, M.C., Littlewood, JJ. & Pye, D.W. (1998) Pre- and postmenopausal women have different bone mineral density responses to the same high-impact exercise. Journal of Bone and Mineral Research 13(12), 1805-1813.
• Веашег, W.G., Donahue, L.R. & Rosen, C.J. (2000) Insulin-like growth factor I and bone: from mouse to man. Growth Hormone & IGF Research 10 (suppl. B), S103-S105.
• Beck, T.J., Looker, A.C., Ruff, C.B., Sievanen, H. & Wahner, H.W. (2000) Structural trends in the aging femoral neck and proximal shaft: analysis of the Third National Health and Nutrition Examination Survey dual-energy X-ray absorptiometry data. Journal of Bone and Mineral Research 15(12), 2297-2304.
• Bennell, K.L., Malcolm, S.A., Thomas, S.A. etal. (1996a) Risk factors for stress fractures in track and field athletes. A 12-month prospective study. American Journal of Sports Medicine 24(6), 810-818.
• Bennell, K.L., Malcolm, S.A., Thomas, S.A., Wark, J.D. & Brukner, P.D. (1996b) The incidence and distribution of stress fractures in competitive track and field athletes. A 12-month prospective study. American Journal of Sports Medicine 24(2), 211-217.
• Bex, F., Green, P., Marzolf, J. et al (2003) The human LRP5 G171V mutation in mice alters the skeleton response to limb unloading but not to ovariectomy. Journal of Bone and Mineral Research 18 (suppl. 2), S463.
• Bikle, D.D., Sakata, Т., Leary, C. et al. (2002) Insulin-like growth factor I Is required for the anabolic actions of parathyroid hormone on mouse bone. Journal of Bone and Mineral Research 17(9), 1570-1578.
• Blum, М., Harris, S.S., Must, A. et al. (2003) Leptin, body composition and bone mineral density in premenopausal women. Calcified Tissue International 73(1), 27-32.
• Boonen, S., Rosen, C, Bouillon, R. et al. (2002) Musculoskeletal effects of the recombinant human IGF-I/IGF binding protein-3 complex in osteoporotic patients with proximal femoral fracture: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87(4), 1593-1599.
• Bouxsein, M.L. & Marcus, R. (1994) Overview of exercise and bone mass. Rheumatic Diseases Clinics of North America 20(3), 787-802.
• Boyden, L.M., Mao, J., Belsky, J. et al. (2002) High bone density due to a mutation in LDL-receptor- related protein 5. New England Journal of Medicine 346(20), 1513-1521.
• Chappard, D., Minaire, P., Privat, C. et al. (1995) Effects of tilu-dronate on bone loss in paraplegic patients. Journal of Bone and Mineral Research 10(1), 112-118.
• Chow, J.W., Fox, S., J agger, C.J. & Chambers, T.J. (1998) Role for parathyroid hormone in mechanical responsiveness of rat bone. American Journal of Physiology 274(1 Pt. 1), E146-E154.
• Chrousos, G.P. & Gold, P.W. (1992) The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis. JAMA 267(9), 1244-1252.
• Cock, T.A. & Auwerx, J. (2003) Leptin: cutting the fat off the bone. Lancet 362(9395), 1572-1574.
• Cooper, C.S., Taaffe, D.R., Guido, D. et al. (1998) Relationship of chronic endurance exercise to the somatotropic and sex hormone status of older men. European Journal of Endocrinology 138(5), 517-523.
• Cummings, S.R., Karpf, D.B., Harris, F. et al. (2002) Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. American Journal of Medicine 112(4) , 281-289.
• Darmaun, D., Matthews, D.E. & Bier, D.M. (1988) Physiological hypercortisolemia increases proteolysis, glutamine, and alanine production. American Journal of Physiology 255(3 Pt. 1), E366-E373.
• DiPietro, L. & Stachenfeld, N.S. (1997) The female athlete triad. Medicine and Science in Sports and Exercise 29(12), 1669-1671.
• Drinkwater, B.L., Nilson, K., Chesnut, C.H., 3rd et al. (1984) Bone mineral content of amenorrheic and eumenorrheic athletes. New England Journal of Medicine 311(5), 277-281.
• Duan, Y., Seeman, E. & Turner, C.H. (2001) The biomechanical basis of vertebral body fragility in men and women. Journal of Bone and Mineral Research 16(12), 2276-2283.
• Dueck, C.A., Matt, K.S., Manore, M.M. & Skinner, J.S. (1996) Treatment of athletic amenorrhea with a diet and training intervention program. International Journal of Sport Nutrition 6(1), 24-40.
• Elefteriou, F., Takeda, S., Liu, X., Armstrong, D. & Karsenty, G. (2003) Monosodium glutamate-sensitive hypothalamic neurons contribute to the control of bone mass. Endocrinology 144(9), 3842-3847.
• Forwood, M.R. (1996) Inducible cyclo-oxygenase (COX-2) mediates the induction of bone formation by mechanical loading in vivo. Journal of Bone and Mineral Research 11(11), 1688-1693.
• Forwood, M.R., Li, L., Kelly, W.L. & Bennett, M.B. (2001) Growth hormone is permissive for skeletal adaptation to mechanical loading. Journal of Bone and Mineral Research 16(12), 2284-2290.
• Fuchs, R.K., Bauer, J.J. & Snow, CM. (2001) Jumping improves hip and lumbar spine bone mass in prepubescent children: a randomized controlled trial. Journal of Bone and Mineral Research 16(1), 148-156.
• Gong, Y., Slee, R.B., Fukai, N. et al. (2001) LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 107(4), 513-523.
• Gordon, CM., Grace, E., Emans, SJ. et al. (2002) Effects of oral dehydroepiandrosterone on bone density in young women with anorexia nervosa: a randomized trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87(11), 4935-4941.
• Grimston, S.K. (1993) An application of mechanostat theory to research design: a theoretical model. Medicine and Science in Sports and Exercise 25(11), 1293-1297.
• Grimston, S.K., Willows, N.D. & Hanley, D.A. (1993) Mechanical loading regime and its relationship to bone mineral density in children. Medicine and Science in Sports and Exercise 25(11), 1203—1210.
• Grinspoon, S., Miller, K., Herzog, D., ClemmOns, D. & Klibanski, A. (2003) Effects of recombinant human insulin-like growth factor (IGF)-I and estrogen administration on IGF-I, IGF binding protein (IGFBP)-2, and IGFBP-3 in anorexia nervosa: a randomized-con-trolied study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88(3), 1142-1149.
• Heaney, R.P., McCarron, D.A., Dawson-Hughes, B. et al. (1999) Dietary changes favorably affect bone remodeling in older adults. Journal of American Dietetic Association 99(10), 1228-1233.
• Jones, B.H., Harris, J.M., Vinh, T.N. & Rubin, С (1989) Exercise-induced stress fractures and stress reactions of bone: epidemiology, etiology, and classification. Exercise and Sport Sciences Review 17, 379-422.
• Kanders, B., Dempster, D.W. & Lindsay, R. (1988) Interaction of calcium nutrition and physical activity on bone mass in young women. Journal of Bone and Mineral Research 3(2), 145-149.
• Kannus, P., Haapasalo, H., Sankelo, M. et al. (1995) Effect of starting age of physical activity on bone mass in the dominant arm of tennis and squash players. Annals of Internal Medicine 123(1), 27-31.
• Kato, М., Patel, M.S., Levasseur, R. et al. (2002) Cbfal-independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor. Journal of Cell Biology 157(2), 303-314.
• Ketelslegers, J.M., Maiter, D., Maes, М., Underwood, L.E. & Thissen, J.P. (1995) Nutritional regulation of insulin-like growth factor-I. Metabolism 44(10 Suppl 4), 50-57.
• Klein-Nulend, J., Burger, E.H., Semeins, CM., Raisz, L.G. & Pilbeam, C.C. (1997) Pulsating fluid flow stimulates prostaglandin release and inducible prostaglandin G/H synthase mRNA expression in primary mouse bone cells. Journal of Bone and Mineral Research 12(1), 45-51.
• Klibanski, A., Biller, B.M., Schoenfeld, D.A., Herzog, D.B. & Saxe, V.C (1995) The effects of estrogen administration on trabecular bone loss in young women with anorexia nervosa. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 80(3), 898-904.
• Kohrt, W.M., Ehsani, A.A. & Birge, S.J., Jr. (1997) Effects of exercise involving predominantly either joint-reaction or ground-reaction forces on bone mineral density in older women. Journal of Bone and Mineral Research 12(8), 1253-1261.
• Kohrt, W.M., Ehsani, A.A. & Birge, S.J., Jr. (1998) HRT preserves increases in bone mineral density and reductions in body fat after a supervised exercise program. Journal of Applied Physiology 84(5), 1506-1512.
• Lacey, D.L., Timms, E., Tan, H.L. et al. (1998) Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 93(2), 165-176.
• Laketic-Ljubojevic, I., Suva, L.J., Maathuis, F.J., Sanders, D. & Skerry, T.M. (1999) Functional characterization of N-methyl-d-aspartic acid-gated channels in bone cells. Bone 25(6), 631-637. Lean, J.M., Mackay, A.G., Chow, J.W. & Chambers, TJ. (1996) Osteocytic expression of mRNA for c-fos and IGF-I: an immediate early gene response to an osteogenic stimulus. American Journal of Physiology 270(6 Pt. 1), E937-E945.
• Little, R.D., Carulli, J.P., Del Mastro, R.G. et al. (2002) A mutation in the LDL receptor-related protein 5 gene results in the autosomal dominant high-bone-mass trait. American Journal of Human Genetics 70(1) , 11-19.
• Loucks, A.B. & Callister, R. (1993) Induction and prevention of low-T3 syndrome in exercising women. American Journal of Physiology 264 (5 Pt. 2), R924-R930.
• Loucks, A.B., Laughlin, G.A., Mortola, J.F. et al. (1992) Hypothalamic-pituitary-thyroidal function in eumenorrheic and amenorrheic athletes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 75(2), 514-518.
• Marcus, R., Cann, C, Madvig, P. et al. (1985) Menstrual function and bone mass in elite women distance runners. Endocrine and metabolic features. Annals of Internal Medicine 102(2), 158-163.
• Martin, TJ. & Ng, K.W. (1994) Mechanisms by which cells of the osteoblast lineage control osteoclast formation and activity. Journal of Cellular Biochemistry 56(3), 357-366.
• Mason, D.J., Suva, LJ., Genever, P.G. et al. (1997) Mechanically regulated expression of a neural glutamate transporter in bone: a role for excitatory amino acids as osteotropic agents? Bone 20(3), 199-205.
• Morris, F.L., Naughton, G.A., Gibbs, J.L., Carlson, J.S. & Wark, J.D. (1997) Prospective 10-month exercise intervention in premenarcheal girls: positive effects on bone and lean mass. Journal of Bone and Mineral Research 12(9), 1453-1462.
• Musey, V.C., Goldstein, S., Farmer, P.K., Moore, P.B. & Phillips, L.S. (1993) Differential regulation of IGF-1 and IGF-binding protein-1 by dietary composition in humans. American Journal of the Medical Sciences 305(3), 131-138.
• Nakchbandi, LA., Mitnick, M.A., Lang, R. et al. (2002) Circulating levels of interleukin-6 soluble receptor predict rates of bone loss in patients with primary hyperparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87(11), 4946-4951.
• Neer, R.M., Amaud, CD., Zanchetta, J.R. et al. (2001) Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. New England Journal of Medicine 344(19), 1434-1441.
• Nelson, D.A., Barondess, D.A., Hendrix, S.L. & Beck, T.J. (2000) Cross-sectional geometry, bone strength, and bone mass in the proximal femur in black and white postmenopausal women. Journal of Bone and Mineral Research 15(10), 1992-1997.
• Neuman, W.F. (1970) Calcium metabolism in space flight. Life Sciences and Space Research 8, 309-315.
• Noble, B.S. & Reeve, J. (2000) Osteocyte function, osteocyte death and bone fracture resistance. Molecular and Cellular Endocrinology 159(1-2), 7-13.
• Otis, C.L., Drinkwater, B., Johnson, М., Loucks, A. & Wllmore, J. (1997) American College of Sports Medicine position stand. The female athlete triad. Medicine and Science in Sports and Exercise 29(5), i-ix.
• Pruitt, L.A., Jackson, R.D., Bartels, R.L. & Lehnhard, H.J. (1992) Weight-training effects on bone mineral density in early postmenopausal women. Journal of Bone and Mineral Research 7(2), 179-185.
• Qin, Y.X., Kaplan, Т., Saldanha, A. & Rubin, C. (2003) Fluid pressure gradients, arising from oscillations in intrameduilary pressure, is correlated with the formation of bone and inhibition of intracor-tical porosity. Journal of Biomechanics 36(10), 1427-1437.
• Robey, P.B. & Bianco, P. (1999) Cellular mechanism of age related bone loss. In: Aging Skeleton (Rosen, CJ., Glowacki, J. & Bilezikian, J., eds.). Academic Press, San Diego: 145-157.
• Rosen, CJ. (2003) Restoring aging bones. Scientific American 288(3), 70-77.
• Rosen, CJ. & Donahue, L.R. (1998) Insulin-like growth factors and bone: die osteoporosis connection revisited. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 219(1). 1-7. Rosen, CJ. & Kessenich, C. (1996) The role of IGF-I in senesence: implications for therapy. Endocrinologists 6, 102-106.
• Rubin, C.T. & Lanyon, L.E. (1984) Regulation of bone formation by applied dynamic loads. Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume 66(3), 397-402.
• Rubin, C.T. & Lanyon, L.E. (1985) Regulation of bone mass by mechanical strain magnitude. Calcified Tissue International 37(4), 411-417.
• Rubin, J., Murphy, T.C., Zhu, L. et al. (2003) Mechanical strain differentially regulates eNOS and RANKL expression via ERK1 /2 in primary bone stromal cells. Journal of Bone and Mineral Research 18(suppl.2),S10.
• Sakata, Т., Halloran, B.P., Elalieh, H.Z. et al. (2003) Skeletal unloading induces resistance to insulin-like growth factor I on bone formation. Bone 32(6), 669-680.
• Sato, Y., Kaji, М., Higuchi, F. et al. (2001) Changes in bone and calcium metabolism following hip fracture in elderly patients. Osteoporosis International 12(6), 445-449.
• Schurch, M.A., Rizzoli, R., Slosman, D. et al. (1998) Protein supplements increase serum insulin-like growth factor-I levels and attenuate proximal femur bone loss in patients with recent hip fracture. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Internal Medicine 128( 10), 801 -809.
• Smith, R. & Rutherford, O.M. (1993) Spine and total body bone mineral density and serum testosterone levels in male athletes. European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology 67(4), 330-334.
• Specker, B.L. (1996) Evidence for an interaction between calcium intake and physical activity on changes in bone mineral density. Journal of Bone and Mineral Research 11(10), 1539-1544. Srinivasan, S. & Gross, T. (2000) Intermittent rest enhances osteoblastic activation induced by mechanical loading. Transactions of the Orthopedic Research Society 25, 628.
• Takeda, S., Elefteriou, F., Levasseur, R. et al. (2002) Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system. Cell 111(3), 305-317.
• Thissen, J.P., Ketelslegers, J.M. & Underwood, L.E. (1994) Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocrine Reviews 15(1), 80-101.
• Tomten, S.E., Falch, J.A., Birkeland, K.I., Hemmersbach, P. & Hostmark, A.T. (1998) Bone mineral density and menstrual irregularities. A comparative study on cortical and trabecular bone structures in runners with alleged normal eating behavior. International Journal of Sports Medicine 19(2), 92-97.
• Turner, C.H. (1999) Site-specific skeletal effects of exercise: importance of interstitial fluid pressure. Bone 24(3), 161-162.
• Turner, C.H., Takano, Y., О wan, I. & Murrell, G.A. (1996) Nitric oxide inhibitor L-NAME suppresses mechanically induced bone formation in rats. American Journal of Physiology 270(4 Pt.l),E634-E639.
• Turner, C.H., Anne, V. & Pidaparti, R.M. (1997) A uniform strain criterion for trabecular bone adaptation: do continuum-level strain gradients drive adaptation? Journal of Biomechanics 30(6), 555-563. Webster, J.I., Tonelli, L. & *Sternberg, E.M. (2002) Neuroendocrine regulation of immunity. Annual Review of Immunology 20, 125-163.
• Wheeler, G.D., Wall, S.R., Belcastro, A.N. & Cumming, D.C. (1984) Reduced serum testosterone and prolactin levels in male distance runners. JAMA 252(4), 514-516.
• Williams, N.I., Young, J.C, McArthur, J.W. et al. (1995) Strenuous exercise with caloric restriction: effect on luteinizing hormone secretion. Medicine and Science in Sports and Exercise 27(10), 1390-1398.
• Witzke, K.A. & Snow, CM. (2000) Effects of plyometric jump training on bone mass in adolescent girls. Medicine and Science in Sports and Exercise 32(6), 1051-1057.