Пропофол
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Пропофол
Химические свойства
Наряду с тиопенталом пропофол (2,6-диизопропилфенол) относится к наиболее распространенным неингаляционным анестетикам. Пропофол нерастворим в воде, поэтому применяется только в/в в виде 1% (10 мг/мл) эмульсии в 10% соевом масле, 2,25% глицерине и 1,2% очищенных яичных фосфолипидах. В США для предотвращения роста бактерий в препарат добавляют динатриевую соль ЭДТА (0,05 мг/мл) или метабисульфит натрия (0,25 мг/мл). Несмотря на это, сообщается о случаях бактериального загрязнения открытых флаконов, приводящего к тяжелым инфекциям (Bennett et al., 1995). Таким образом, пропофол необходимо использовать сразу после открытия флакона.
Фармакокинетика
Закономерности фармакокинетики пропофола и барбитуратов сходны. Время наступления и продолжительность анестезии после однократного струйного введения пропофола такие же, как у тиопентала (Langley and Heel, 1988). Однако после многократных введений или капельной инфузии сознание восстанавливается намного быстрее, чем после введения тиопентала или даже метогекситапа (Doze etal., 1986; Langley and Heel, 1988). Это объясняется очень быстрой элиминацией пропофола, а также медленной диффузией препарата из тканей в кровь (рис. 14.3). Быстрой элиминацией пропофола объясняется также меньшее по сравнению с барбитуратами последействие, что позволяет раньше перевести больного из палаты пробуждения (Bryson et al., 1995). Препарат метаболизируется главным образом в печени; при этом образуются менее активные вещества, выделяющиеся почками (Simons et al., 1988). Однако суммарный клиренс пропофола превышает печеночный кровоток; это свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма, который действительно был обнаружен (Veroli et al.,1992). Пропофол в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому на его фармакокинетику (как и на фармакокинетику барбитуратов) влияют состояния, меняющие концентрацию этих белков (Kirkpatrick et al., 1988).
Описание к рис. 14.3. Зависимость Т1/2 неингаляционных анестетиков от условий введения. Продолжительность действия неингаляционных анестетиков при однократном быстром в/в введении невелика и определяется скоростью перераспределения. Однако при длительном введении Т1/2 и продолжительность действия препарата зависят от сложного взаимодействия между скоростью его перераспределения, количеством препарата, накопившегося в жировой ткани, и интенсивностью метаболизма. В результате T1/2 может существенно меняться в зависимости от условий введения (общей дозы препарата и времени введения). Следует отметить, что Т1/2 некоторых препаратов (например, этомидата, пропофола и кетамина) при длительном введении увеличивается незначительно, тогда как других (например, диазепама и тиопентала) возрастает очень существенно. Reves et al., 1994.
Применение
Доза пропофола для вводной анестезии у здоровых взрослых составляет 1,5—2,5 мг/кг. Время наступления и продолжительность анестезии такие же, как у тиопентала (табл. 14.2). У пожилых и у больных, принимающих снотворные или транквилизаторы, дозу пропофола уменьшают, а у детей, напротив, увеличивают (Aun et al., 1992; Dundee et al., 1986). Пропофол используют как для вводной анестезии, так и для поддержания анестезии. При кратковременных вмешательствах каждые 5 мин (или по мере необходимости) в/в струйно вводят малые дозы препарата (10—50% начальной дозы). При длительных вмешательствах лучше вводить пропофол путем в/в инфузии со скоростью 100—300 мкг/кг/мин, что обеспечивает более постоянную сывороточную концентрацию. Скорость инфузии корректируют в зависимости от эффекта; учитывают и прием других снотворных. Доза, при которой развивается седативный эффект, составляет 20—50% дозы, вызывающей общую анестезию. Однако даже в таких дозах пропофол может вызывать все присущие ему побочные эффекты (см. ниже), прежде всего обструкцию дыхательных путей и остановку дыхания. Инъекция пропофола болезненна, поэтому препарат вводят вместе с лидокаином в крупные вены руки (McCulloch and Lees, 1985; Picard and Tramer, 2000). Возбуждение при введении пропофола встречается с той же частотой, что и при введении тиопентала, и намного реже, чем при введении метогекситала (Langley and Heel, 1988).
Побочные эффекты
ЦНС. Центральные побочные эффекты пропофола такие же, как у барбитуратов. Пропофол уменьшает утилизацию кислорода головным мозгом, снижает мозговой кровоток, внутричерепное и внутриглазное давление в такой же степени, как тиопентал (Langley and Heel, 1988; Ravussin et al., 1988; Vandesteene et al., 1988). Подобно тиопенталу, пропофол применяют у больных с угрозой ишемии головного мозга (Ravussin and de Tribolet, 1993), однако нейропротекторное действие пропофола у человека не изучалось. Сведения о противосудорожных свойствах пропофола противоречивы; есть даже данные о том, что этот препарат в сочетании с некоторыми другими лекарственными средствами способен провоцировать эпилептические припадки (Modica et al., 1990). Таким образом, в отличие от тиопентала, пропофол не применяют в качестве противосудорожного средства.
Сердечно-сосудистая система. Пропофол вызывает дозозависимое снижение АД, значительно большее, чем тиопентал (Grounds et al., 1985; Langley and Heel, 1988). Снижение АД объясняется как расширением сосудов так и небольшим уменьшением сократимости миокарда (Claeysetal., 1988; Grounds etal., 1985). Пропофол, по-видимому, угнетает барорефлекс и повышает парасимпатический тонус, так как на его фоне снижение АД вызывает меньшее повышение ЧСС (Claeyset al., 1988; Langley and Heel, 1988). Таким образом, пропофол, как и тиопентал, с осторожностью применяют при риске артериальной гипотонии либо ее тяжелых последствий.
Дыхательная система и другие системы. В сопоставимых с точки зрения анестезии дозах пропофол несколько больше угнетает дыхание, чем тиопентал (Blouin et al., 1991; Taylor et al., 1986), поэтому во время введения пропофола необходимо постоянно следить за оксигенацией и вентиляцией. Пропофол реже, чем барбитураты, вызывает бронхоспазм (Eames et al., 1996; Pizov et al., 1995). Он не оказывает существенного воздействия на печень, почки и эндокринные железы. В отличие от тиопентала, пропофол обладает выраженным противорвотным действием и потому применяется при высоком риске тошноты и рвоты (Gan et al., 1996; McCollum et al., 1988). Анафилактоидные реакции и высвобождение гистамина встречаются при введении пропофола столь же редко, как при введении тиопентала (Bryson et al., 1995; Laxenaire et al., 1992). Хотя пропофол и проникает через плаценту, его можно использовать во время беременности. Как и тиопентал, он вызывает временное снижение активности новорожденного (Abboud et al., 1995).
