Побочные эффекты химиотерапии
Категория:
«Фармакология».
Содержание
Отдаленные побочные эффекты химиотерапии опухолей
Дисфункция гонад
Нарушение функции гонад при лечении злокачественной опухоли наиболее вероятно при использовании алкилирующих агентов и облучения. Этот эффект является дозозависимым.
Примерно у 80% мужчин с болезнью Ходжкина, получавших комплексное лечение мехлорэтамином, винкристином, прокарбазином и преднизолоном, возникает олиго- или азооспермия, и около 50% выздоравливают в течение 4 лет. Главным виновником этого побочного эффекта служит прокарбазин.
У женщин, получавших такую терапию, возникают аменорея, вагинальная атрофия и гипоплазия эндометрия, которые зависят от дозы и возраста. Вероятность необратимых изменений и наступления менопаузы, обусловленных недостаточностью яичников, увеличивается с возрастом. Причинами этих изменений чаще всего является применение алкилирующих агентов и облучения.
Дисфункция гонад оказывается менее тяжелой и более обратимой в препубертатном возрасте, однако мальчики ко времени полового созревания более чувствительны, чем пациенты других групп.
Канцерогенез
Рис. 7.9 Причиной канцерогенеза или лейкозогенеза служат перманентные мутации, вызываемые лекарственными средствами, особенно алкилирующими. Пример иллюстрирует замену С на А. (1) Правильная последовательность (гипотетическая) пары оснований. (2) Алкильный аддукт связывается с гуанином (красная С). (3) Спонтанная утрата аддукта гуанина (депурини-зация) приводит к разрыву цепи. (4) Репарация/удаление алкильного аддукта и восстановление нормальной последовательности пары оснований. (5) Замена С на А вызывает мутацию. Мутация протоонкогена или гена-супрессора опухолей индуцирует пролиферацию этой клетки и ее потомков, образующих клон.
Канцерогенные химические вещества и некоторые лекарства могут вызвать рак. Одним из основных факторов, обусловливающих канцерогенные свойства, служит взаимодействие этих веществ с ДНК.
Тестирование канцерогенов внешней среды, включая производство, состоит в исследовании способности веществ вызывать мутации у бактерий (тест Эймса) или индуцировать сестринские хроматидные обмены (транслокации геномных последовательностей с одной хромосомы диплоидного набора на другую, идентичную хромосому) в культивируемых клетках млекопитающих. Однако получить доказательство канцерогенеза в клинических условиях затруднительно.
Риск возникновения опухолей при использовании лекарств может быть высоким, низким или неопределенным. Парадоксальным является факт, что наиболее часто лекарственно индуцированные опухоли ассоциированы с применением противоопухолевых препаратов (рис. 7.9):
- алкилирующие агенты особенно влияют на развитие опухолей гемопоэтической системы. Используемые в низких дозах в течение длительного периода алкилирующие агенты с большой вероятностью могут вызвать лейкоз (обычно через 3-7 лет от начала лечения);
- в результате химиотерапии рака яичников частота возникновения острого нелимфоцитарного лейкоза (ОНА) возрастает в 27 раз;
- лечение рака молочной железы мелфаланом в 7 раз увеличивает вероятность развития ОНА;
- при лечении мелфаланом миеломы частота возникновения ОНА приблизительно через 4 года возрастает в 214 раз (17% общей частоты), однако
через 20 лет после лечения рака молочной железы комбинацией циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила повышения частоты ОНА не наблюдали.
Повышение частоты возникновения ранних лейкозов (например, ОНА менее чем через 2 года после лечения) с хромосомной транслокацией в llq23 отмечено у пациентов, получавших препараты, действующие на топоизомеразу II, такие как этопозид и доксорубицин.
Отдаленные осложнения противоопухолевой терапии
- Лейкозогенез/миелодисплазия
- Тестикулярная и овариальная недостаточность
- Вторичные злокачественные опухоли
