== ДРУГИЕ МОЛЕКУЛЫ КЛЕТКИ КАК МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВ ==

*потенциал-зависимые каналы;

Потенциал-зависимые каналы (ПЗК) и РСК имеют много общих свойств. ПЗК и РСК являются ионными каналами, но ПЗК контролируются только потенциалом, хотя данное функциональное различие не абсолютно, поскольку некоторые РСК в некоторой степени также потенциал-зависимые. Если состояние ионного канала в норме контролируется потенциалом мембраны, канал классифицируют как ПЗК. Контроль ПЗК эндогенными веществами в норме — только малая часть их функции; большинство ПЗК не имеют эндогенных модуляторов, эквивалентных ацетилхолину (например, эндогенного агониста никотиновых РСК). Однако ПЗК являются мишенями для определенных препаратов, которые изменяют состояние ПЗК либо его потенциал-зависимость (или просто вызывают блокаду канала). В данной ситуации различные части ПЗК функционируют как молекулярные мишени для экзогенных веществ. В этой книге ПЗК обозначены значком, показанным на рис. 2.16.

ПЗК формируют группу молекулярных мишеней для лекарств, поскольку структурно и функционально отличаются от РСК. ПЗК-мишень содержит один или несколько связывающих центров, сенсор потенциала и канальцевый компонент. Последний обеспечивает молекулярный ответ и управляется сенсорами потенциала и лиганд-связывающим центром. Селективность ПЗК по проводимости различных ионов определяется специфической конфигурацией белка и канальцевой поры (рис. 2.17).

'''Примером ПЗК являются кардиальные Na+-Kananbi'''

*быстрый канал (открывается и закрывается за миллисекунды);

*медленный канал (открывается и закрывается за десятки миллисекунд).

Во время диастолы, когда потенциал мембраны отрицательный, медленный канал открыт, а быстрый — закрыт. Поскольку канал может быть активирован, считают, что он находится в состоянии покоя (рис. 2.18). Но если потенциал мембраны становится более положительным, быстрый канал открывается мгновенно, и оба канала становятся открытыми. Затем медленный канал медленно закрывается в ответ на изменение потенциала мембраны. В результате, если потенциал мембраны остается положительным, медленный канал со временем закроется и будет инактивирован (не способен открыться в ответ на любой стимул). Таким образом, инактивация ПЗК зависит от времени.

Инактивация играет важную роль. При реполяризации мембранного потенциала быстрый канал закрывается быстро, в то время как открытие медленного канала требует времени. В этом случае оба канала (и, следовательно, ПЗК) закрыты. Если мембрана неожиданно деполяризуется (становится более положительной), быстрый канал откроется снова, но медленный канал, который закрылся при деполяризации, снова не откроется, поскольку он открывается только при отрицательном потенциале мембраны, а не при деполяризации. Таким образом, ПЗК не откроется.

При открытии К+-селективных ПЗК (К+-каналы) происходит генерация тока ионов из клетки (гиперполяризация). Существует множество типов К+-каналов, которые различаются по структуре, характеристикам открывания и закрывания, сродству к лекарствам и находятся в разных органах и тканях, что потенциально важно для терапевтических средств, направленных на специфические ткани и заболевания. Идентифицировано как минимум шесть различных типов К+-каналов (со значительными структурными отличиями). Каждый из типов включает несколько подтипов (К+-каналы с незначительными структурными вариациями). Обычно одна ткань содержит несколько разных К+-каналов (например, распознано более десяти типов К+-каналов в сердце).

'''К+-каналы и связанные с ними токи варьируют в зависимости от потенциала и времени'''

Существуют заметные различия между разными токами ионов К+ в зависимости от потенциала и времени. Например, замедленный быстрый выпрямленный ток К+ (IКr) активируется деполяризацией, а входящий выпрямленный ток К+ (IК1) — гиперполяризацией и не проявляет времязависимой инактивации (рис. 2.19, 2.20). В сердце смешение свойств разных К+-каналов ведет к необычной форме действия потенциала миокарда.

=== Другие ПЗК ===