'''Этанол ''' — представитель большой группы разнообразных веществ, подавляющих активность [[Центральная нервная система|ЦНС]]. В отличие от других веществ этой группы, он общедоступен (по крайней мере, для взрослых): законы разрешают употреблять алкогольные напитки во многих странах. Последствия пьянства и алкоголизма ложатся тяжелейшим грузом на множество семей и на все общество. Миллионы людей во всем мире злоупотребляют алкоголем. В этой главе описаны общие фармакологические свойства этанола, его действие на разные органы и системы (в частности, [[Сердечно-сосудистая система|сердечно-сосудистую систему]], ЖКТ, ЦНС), связь с некоторыми заболеваниями. Изложены также ранние и отдаленные последствия внутриутробного действия этанола. Нарушая равновесие между возбуждающими и тормозными системами головного мозга, этанол вызывает возбуждение, потом сонливость и нарушает координацию. В результате длительного употребления формируется толерантность к алкоголю, а при прекращении его употребления возникает абстинентный синдром. В главе описано медикаментозное лечение алкоголизма, в том числе современные направления и перспективы такого лечения, основанные на результатах исследований клеточных и молекулярных механизмов действия этанола.

Технику перегонки создали арабы примерно в IX веке. Слово «алкоголь» — арабского происхождения («нечто "нечто неуловимое*"). Средневековые алхимики считали извлекаемый из вина невидимый «дух» (spiritus) средством чуть ли не от всех болезней. Слово «виски» пришло из гэльского языка (usquebaugh — «живая вода»). Алкоголь — основа многих распространенных «тонизирующих напитков» и «эликсиров».

Принятый внутрь этанол быстро всасывается в желудке и тонкой кишке, попадает в кровоток и распределяется в биологических жидкостях. Всасывание в тонкой кишке происходит быстрее, чем в желудке, поэтому замедленное опорожнение желудка (например, если в нем есть пища) задерживает всасывание. Попав в кровоток, этанол сначала проходит через печень. В желудке и печени на него действуют алкогольдегидрогеназы, поэтому при приеме внутрь концентрация этанола в крови ниже, чем при введении того же количества в/в. Метаболизм этанола в желудке интенсивнее происходит у мужчин; возможно, поэтому этанол сильнее действует на женщин (Lieber, 2000). Аспирин ингибирует алкогольдегидрогеназу желудка и тем самым повышает биодоступность этанола. Лишь небольшая часть этанола в неизмененном виде выделяется с мочой, потом и выдыхаемым воздухом, а 90—98% превращается в ацетальдегид и затем в уксусную кислоту. Этот процесс происходит преимущественно в печени. В окислении этанола до ацетальдегида участвуют алкогольдегидрогеназа, каталаза и микросомальные ферменты печени, причем в печени главную роль играет алкогольдегидроге-назаалкогольдегидрогеназа. Этот первый этап метаболизма алкоголя определяет скорость его элиминации. Окисление этанола, в отличие от окисления большинства других веществ, почти не зависит от его концентрации в крови и идет с постоянной скоростью (кинетика нулевого порядка). При весе тела 70 кг скорость окисления этанола составляет около 10 мл/ч (около 120 мг/кг/ч). Ацетальдегид под действием цитозольной и митохондриальной альдегиддегидрогеназ печени быстро превращается в уксусную кислоту.

Вопреки распространенному бытовому мнению о возбуждающем действии алкоголя, он оказывает преимущественно тормозящее действие на ЦНС. Умеренная доза алкоголя (как и [[Барбитураты|барбитуратов ]] или [[Бензодиазепины|бензодиазепинов]]) оказывает анксиолитическое действие, ослабляет процессы торможения в широком диапазоне доз (растормаживание). Умеренное опьянение может выразиться и возбужденным весельем, и немотивированными перепадами настроения, и вспышками гнева с элементами агрессии. При более тяжелом опьянении страдают все функции ЦНС, и в итоге алкоголь действует как общий анестетик. Возможен и смертельный исход (обычно из-за угнетения дыхания), причем нет четкой грани между наркотической и смертельной дозами.

Около 10% пьющих людей постепенно увеличивают потребляемое количество алкоголя, что ведет к тяжелым медицинским и социальным последствиям. Алкоголизм характеризуется толерантностью, физической и психической зависимостью (ниже описаны клеточные механизмы этих явлений; см. также гл. 24). Непреодолимую тягу к алкоголю не в силах остановить очевидные тяжелые медицинские и социальные последствия. Алкоголизм имеет прогрессирующее течение и вызывает органическое поражение головного мозга с нарушением интеллекта. Это главная причина деменции в США (Oslin et al., 1998). Атрофический процесс захватывает и белое, и серое вещество головного мозга (Kril and Halliday, 1999). Особенно уязвимы лобные доли, причем степень поражения зависит не только от доз и длительности употребления алкоголя, но и от возраста: пожилые более чувствительны, чем молодые (Pfefferbaum et al., 1998). Необходимо подчеркнуть прямое нейротоксическое действие этанола. Хотя авитаминоз и истощение участвуют в патогенезе таких осложнений алкоголизма, как энцефалопатия Вернике и корсаковский синдром, но в развитых странах поражение головного мозга у больных алкоголизмом в основном вызвано собственно этанолом. Этанол не только вызывает атрофию, но, по данным позитронно-эмиссионной томографии, замедляет также метаболизм в ЦНС (при отказе от алкоголя это замедление сменяется компенсаторным усилением метаболизма). Действие на метаболизм тоже зависит от срока употребления алкоголя и возраста больных (Volkow et al., 1994; см. ниже, «Механизмы действия этанола на ЦНС»).

'''Действие на липопротеиды плазмы и риск ИБС'''. В большинстве стран смертность от ИБС прямо связана с высоким потреблением насыщенных жирных кислот и повышенным содержанием холестерина [[холестерин]]а в плазме. Исключение из этого правила — Франция, где смертность от ИБС сравнительно низка, несмотря на высокое потребление насыщенных жирных кислот («французский парадокс»). Эпидемиологические исследования показали, что один из защитных факторов — широко распространенное потребление вина (20—30 г этанола в день): риск ИБС у выпивающих ежедневно 1—3 стандартные порции на 10-40% ниже, чем у трезвенников. Вместе с тем большие ежедневные дозы алкоголя увеличивают риск других [[Сердечно-сосудистая патология|сердечно-сосудистых заболеваний]]: аритмий, алкогольной кардиомиопатии, геморрагического инсульта, что нивелирует благоприятное действие на риск ИБС. Таким образом, при увеличении ежедневной дозы алкоголя смертность от сердечно-сосудистых заболеваний сначала немного снижается, а затем резко увеличивается. Риск ИБС снижен даже у выпивающих ежедневно лишь половину стандартной порции (Maclure, 1993). У молодых женщин и других лиц с низким риском сердечно-сосудистых болезней эффект малых и средних доз алкоголя почти не сказывается, но при высоком риске ИБС или наличии инфаркта миокарда в анамнезе положительное действие (вне зависимости от пола) несомненно. Проведенные в разных странах и социальных группах как проспективные, так и ретроспективные исследования показали, что употребление алкоголя в малых (1—20 г/сут) и умеренных (21—40 г/сут) дозах снижает риск стенокардии, инфаркта миокарда и атеросклероза периферических артерий.

Снижение риска ИБС можно объяснить влиянием этанола на липидный спектр крови. Защитное действие этанола связывают с изменением концентрации липопротеидов плазмы, особенное повышением уровня ЛПВП (гл. 36). ЛПВП связывают холестерин и переносят в печень, затем холестерин выводится либо распадается, в результате его содержание в тканях снижается. Повышая уровень холестерина ЛПВП, этанол препятствует отложению холестерина в стенках артерий и снижает риск инфаркта миокарда. Этот механизм обеспечивает примерно половину снижения риска И БС, связанного с употреблением алкоголя (Langer etal., 1992). Выделяют два типа ЛПВП: ЛПВП2 и ЛПВП3. Повышенная концентрация ЛПВП2 (возможно, и ЛПВП3) снижает риск инфаркта миокарда. После употребления алкоголя концентрация ЛПВП обоих типов повышается (Gaziano et al., 1993), а после прекращения употребления алкоголя — снижается. В состав ЛПВП входят апопротеины AI и АН; в одних частицах ЛПВП содержатся оба вида апопротеинов, в других — только апопротеин All. У лиц, постоянно употребляющих алкоголь, концентрация апопротеинов AI и АII повышена. Вместе с тем, по некоторым данным, после периода употребления алкоголя снижается концентрация апопротеина(а) в плазме, высокую концентрацию которого считают фактором риска атеросклероза.

Защитным действием обладает не только вино (у вина это действие было обнаружено первым), но и другие алкогольные напитки. Все они повышают концентрацию ЛПВП и снижают риск инфаркта миокарда. Дополнительную защитную роль могут играть содержащиеся в красном вине и соке красных сортов винограда флавоноиды: они препятствуют окислению ЛПНП, участвующих в атерогенезе. Помимо подавления окисления ЛПНП в антиатерогенном эффекте алкоголя играет роль повышение концентрации эстрогенов (Hillbom et al., 1998). Флавоноиды, кроме того, вызывают эндотелийзависимую вазодилатацию (Stein et al., 1999). Защитное действие этанола может также осуществляться через его влияние на свертываемость крови и тромбообразование — важное звено в патогенезе инфаркта миокарда. Равновесие свертывающей и противосвертывающей систем поддерживается множеством факторов. Этанол повышает концентрацию тканевого активатора плазминогена (Ridker et al., 1994; гл. 55), тем самым препятствуя тромбообразованию. Кроме того, он снижает концентрацию фибриногена, что тоже может оказывать защитное действие на сердце (Rimm et al., 1999). Эпидемиологические исследования показали связь умеренного употребления алкоголя с подавлением активации тромбоцитов (Rubin, 1999).

'''Артериальная гипертония'''. Большие дозы алкоголя повышают систолическое и диастолическое АД (KUrtsky, 19%). Между употреблением алкоголя и артериальной гипертонией существует положительная нелинейная зависимость, не связанная с возрастом, социальным статусом, [[Курение и бодибилдинг|курением ]] и приемом [[Оральные контрацептивы и спорт|пероральных контрацептивов]]. Ежедневное употребление более 30 г алкоголя (больше 2 стандартных порций) повышает систолическое и диастолическое АД на 1,5—2,3 мм рт. ст. Повышение АД максимально в течение 24 ч после употребления алкоголя (Моге-ira et al., 1998). АД больше реагирует на алкоголь у женщин, чем у мужчин (Seppa et al., 1996).

'''[[Лечение аритмии|Аритмии]]'''. Этанол оказывает ряд эффектов на электрофизиологические свойства сердца (увеличивает интервал QT, замедляет реполяризацию желудочков) и повышает симпатический тонус (Rossinen et al., 1999; Kupari and Koskinen, 1998). При длительном злоупотреблении алкоголем возникают предсердные аритмии: наджелудочковая тахикардия, мерцательная аритмия и трепетание предсердий. Возможно, 15—20% случаев идиопатической мерцательной аритмии в действительности вызваны длительным употреблением алкоголя (Braunwald, 1997). У больных алкоголизмом иногда наблюдается также желудочковая тахикардия, которая может быть причиной внезапной смерти (Kupari and Koskinen, 1998). Аритмии на фоне продолжающегося употребления алкоголя хуже поддаются электрической кардиоверсии, лечению сердечными гликозидами и антагонистами кальция (гл. 35). Больных с рецидивирующей или не поддающейся лечению предсердной аритмией необходимо тщательно расспросить о потреблении алкоголя.

Этанол оказывает ряд эффектов на [[скелетные мышцы ]] (Panzak et al., 1998). Длительное ежедневное употребление больших доз алкоголя вызывает мышечную слабость, что выявляют даже исследования, учитывающие такие параметры, как возраст, курение и сопутствующие заболевания (Clarkson and Reichsman, 1990). Большие дозы алкоголя вызывают необратимое поражение мышц, о чем свидетельствует резкое повышение активности КФК в плазме. В мышечных биоптатах лиц, злоупотребляющих алкоголем, снижены содержание гликогена и активность пируваткиназы (Vemet et al., 1995), в половине случаев обнаруживается атрофия белых мышечных волокон. Эти нарушения сочетаются с подавлением синтеза белка в мышцах и со сниженной активностью сывороточной карнозиназы (Wassif et al., 1993). У большинства больных алкоголизмом изменена электромиограмма, у многих имеется миопатия скелетных мышц, аналогичная алкогольной кардиомиопатии (Fernandez-Sola et al., 1994).

Этанол подавляет синтез АДГ (гл. 30) в нейрогипофизе и тем самым усиливает диурез (Leppaluoto et al., 1992). Кроме того, под действием этанола повышается концентрация в плазме предсердного натрийуретического гормона (Colantonio et al., 1991), что также способствует усилению диуреза. Мочегонное действие одной и той же дозы этанола слабее у больных алкоголизмом, чем у здоровых, то есть со временем к этому действию развивается толерантность (Collins et al., 1992). У больных алкоголизмом, бросивших пить, из-за усиленного синтеза АДГ возникают задержка жидкости и гипонатриемия разведения.

'''Пищевод'''. Алкоголь — частая причина (или одна из многих одновременно действующих причин) нарушений функции пищевода. Он вызывает также желудочно-пищеводный рефлюкс, рефлюкс-эзофагит, травматический разрыв пищевода, синдром Меллори—Вейсса и рак пищевода. У курящих больных алкоголизмом риск рака пищевода в 10 раз выше, чем у некурящих трезвенников. Если наличие малых концентраций алкоголя в крови почти не влияет на пищевод, то высокие концентрации уменьшают перистальтику пищевода и тонус нижнего пищеводного сфинктера. Некоторым больным с хроническим рефлюкс-эзофагитом помогают ингибиторы Н+,К+-АТФазы (гл. 37).

'''Желудок'''. Большие дозы этанола разрушают защитный барьер слизистой желудка, вызывая острый и хронический гастрит. Этанол раздражает чувствительные нервы слизистой рта и желудка, усиливая выброс гастрина и гистамина [[гистамин]]а и тем самым повышая желудочную секрецию. Напитки, содержащие более 40 об% этанола, кроме того, обладают прямым токсическим действием на слизистую желудка. Гастрит чаще возникает у лиц, длительно злоупотребляющих алкоголем, но возможен также при умеренном или кратковременном употреблении алкоголя. Основной симптом — острая боль в эпигастрии, устраняемая антацидными препаратами и Н2-блокаторами (гл. 37). Во многих случаях диагностику затрудняет нормальная эндоскопическая и рентгенологическая картина.

В патогенезе [[Язвенная болезнь|язвенной болезни ]] алкоголь, очевидно, не играет роли. В отличие от острого и хронического гастрита, заболеваемость язвенной болезнью при алкоголизме не повышена. Однако алкоголь утяжеляет течение язвенной болезни. Наряду с Helicobacter pylori он препятствует заживлению язвы (Lieber, 1997а). Острое кровотечение из слизистой желудка, хотя и наблюдается редко, представляет смертельную опасность. Основные причины кровотечений из верхних отделов ЖКТ у больных алкоголизмом — варикозное расширение вен пищевода, травматический разрыв пищевода и нарушения свертывания.

'''Кишечник'''. Из-за нарушения всасывания в тонкой кишке многие больные алкоголизмом страдают хроническим поносом (Addolorato et al., 1997) с частым жидким стулом. Нередко понос сопровождается трещинами и зудом заднего прохода. Этот понос — результат структурных и функциональных изменений тонкой кишки (Papa et al.,1998); ворсинки слизистой сглажены, снижена активность пищеварительных ферментов. У бросивших пить эти изменения обычно обратимы. Лечение включает возмещение потери витаминов и электролитов, замедление перистальтики с помощью таких препаратов, как [[лоперамид (гл. 39)]], и полное воздержание от алкоголя. При тяжелой гипомагниемии (сывороточная концентрация [[Магний|магния ]] меньше 0,5 ммоль/л) или при клинических признаках дефицита магния (симптом Хвостека или астериксис) назначают магния сульфат, 1 г в/в или в/м каждые 4 ч, пока концентрация магния не превысит 0,5 ммоль/л (Sikkink and Fleming, 1992).

'''[[Печень]]'''. Этанол оказывает различные дозозависимые повреждающие эффекты на печень (Fickert and Zatloukal, 2000). Первичные алкогольные поражения печени — жировая дистрофия, гепатит и цирроз. Гепатотоксическое действие этанола проявляется даже при полноценном питании (Lieber, 1994). Жировая инфильтрация начинается рано, подчас даже у здоровых, сравнительно мало пьющих людей. Ее патогенез связан с подавлением цикла Кребса и окисления жиров, что, в свою очередь, частично обусловлено усиленным образованием НАДН под действием алкогольдегидрогеназы и альдегидцегидрогеназы.

Как показали эксперименты на приматах, фосфолипиды наиболее подвержены перекисному окислению под действием этанола. В митохондриях печени уменьшается концентрация лецитина, что сопровождается снижением активности оксидаз и потребления кислорода (Lieber et al., 1994а, b). Цитокины (такие, как трансформирующий фактор роста р и ФНОа) усиливают фибриногенез и фиброзное перерождение печени (McClain et al., 1993). Ацетальдегид обладает рядом неблагоприятных эффектов: он снижает содержание глутатиона (Lieber, 2000), витаминов и микроэлементов, замедляет транспорт и секрецию белков из-за подавления полимеризации тубулина (Lieber, 1997b). При алкогольном циррозе печени особенно выражено гепатотоксическое действие парацетамола (гл. 27), поскольку этанол усиливает образование токсичных метаболитов парацетамола в микросомах (Whitcomb and Block, 1994; Seeffet al., 1986). Между тем некоторые больные алкоголизмом употребляют большие дозы парацетамола в качестве анальгетика. Этанол усиливает также внутриклеточное образование гидроксиэтильных свободных радикалов (Mantle and Preedy, 1999), и есть данные об участии эндотоксинов в возникновении и прогрессировании алкогольных поражений печени (Bode et al., 1987). Гепатит С способствует переходу алкогольного поражения в терминальную стадию цирроза печени (Regev and Jeffers, 1999).

[[Импотенция|Импотенцию ]] способны вызвать и однократное, и хроническое злоупотребление алкоголем. Повышенная концентрация этанола в крови снижает половое возбуждение, замедляет эякуляцию, снижает ощущение оргазма. Около половины больных алкоголизмом страдают импотенцией; другие осложнения — [[атрофия яичек ]] и мужское бесплодие. Патогенез этих нарушений сложен, играют роль и гипоталамические расстройства, и токсичность этанола для клеток Лейдига. Концентрация тестостерона снижена лишь у части больных, тогда как многие имеют нормальные уровни тестостерона [[тестостерон]]а и [[Эстрогены|эстрогенов]]. Алкогольным поражениям печени сопутствует [[гинекомастия]], ее механизм — подавление клеточной реакции на эстрогены и ускоренный метаболизм тестостерона.

Хроническое злоупотребление алкоголем — фактор риска различных [[Анемия и спорт|анемий]]. Из-за хронических кровопотерьи дефицита железа может развиться микроцитарная анемия. Часто (и не только на фоне авитаминоза) наблюдается макроцитарная анемия с увеличением среднего эритроцитарного объема. Будучи хроническим заболеванием, алкоголизм влияет на кроветворение, что может привести к нормохромной анемии. При тяжелых алкогольных поражениях печени в крови можно видеть эхиноциты, шизоциты и кольцевые сидеробласты. При алкогольной си-деробластной сидеробластной анемии эффективен пиридоксин (Wartenberg, 1998). Кроме того, этанол вызывает обратимую тромбоцитопению (число тромбоцитов обычно больше 20 ООО 000 мкл-1). Кровотечения не характерны, если не нарушены механизмы свертывания, связанные с витамином К,. Основным механизмом тромбоцитопении считают усиленный распад тромбоцитов в селезенке и костном мозге.

Поражение ЦНС проявляется гиперактивностью, нарушением внимания, умственной отсталостью и сниженной способностью к обучению. В развитых странах фетальный алкогольный синдром — самая распространенная из предотвратимых форм умственной отсталости (Abel and Sokol, 1987). У детей с этим заболеванием снижен коэффициент интеллекта (1QIQ). Хотя умственные способности с возрастом улучшаются, отставание по IQ сохраняется и в старших возрастных группах, то есть внутриутробное действие алкоголя необратимо. Показатели психомоторного развития грудных детей зависят от доз алкоголя, потребляемых их матерями во время беременности. В то же время у детей женщин, употреблявших одинаковые дозы, эти показатели широко варьируют. Главным фактором, определяющим тяжесть поражения у детей, считают величину максимальной сывороточной концентрации этанола в крови беременной, хотя это и не доказано. Вместе с тем есть данные, что даже умеренное употребление алкоголя (по 2 стандартные порции ежедневно) во II триместре беременности приводит в последующем (в возрасте 6 лет) к плохой школьной успеваемости (Goldschmidt et al., 1996). Играет роль и возраст женщины: при одинаковых дозах алкоголя риск поражений плода выше, если беременная старше 30 лет (Jacobson et al., 1996).

Этанол внутрь используют только при отравлениях метанолом и этиленгликолем (гл. 68). Метанол (принятый случайно или намеренно) поражает сетчатку и зрительный нерв вплоть до слепоты. Токсичность метанола обусловлена его метаболитом — муравьиной кислотой. Лечение включает в себя коррекцию ацидоза с помощью бикарбоната натрия, гемодиализ и введение этанола как средства, конкурирующего с метанолом за алкогольдегидрогеназу.

Нейрональные [[N-холинорецепторы ]] — еще одна важная мишень этанола (Narahashi et al., 1999). Он способен как уменьшать, так и увеличивать активность этих рецепторов — в зависимости от дозы и от соотношения субъединиц рецептора. Влияние этанола на эти рецепторы представляет особый интерес, поскольку пристрастия к алкоголю и к никотину у человека взаимосвязаны (Collins, 1990). Установлено также, что никотин усиливает тягу к алкоголю у экспериментальных животных (Smith etal., 1999). Еще одна группа рецепторов, сопряженных с ионными каналами, — [[Серотониновые рецепторы|серотониновые 5-НТ3-рецепторы (гл. 11)]]. Как показали электрофизиологические исследования, этанол способствует их активации (Lovinger, 1999).

Толерантностью называют ослабление физиологической и психологической реакции на алкоголь (гл. 24). Существует острая толерантность, проявляющаяся в том, что объективные и субъективные признаки опьянения при одинаковых концентрациях этанола в крови выражены гораздо сильнее в фазу всасывания (минуты после употребления алкоголя), то есть во время увеличения концентрации этанола в крови, чем в фазу выведения (часы после употребления алкоголя), когда концентрация этанола в крови снижается за счет метаболизма. Хроническая толерантность, в отличие от острой, во многом связана с индукцией ферментов, осуществляющих метаболизм этанола. Она развивается при длительном злоупотреблении алкоголем.

Толерантность к алкоголю и физическая зависимость от него изучаются на экспериментальных моделях. Выведены линии мышей с разной подверженностью толерантности и зависимости, ведется поиск ответственных за это генов (Crabbe et al., 1999). Нейробиологические механизмы толерантности и зависимости не полностью изучены. Считается, что при длительном употреблении алкоголя страдают синаптическая и внутриклеточная передача сигнала, очевидно, из-за изменения экспрессии генов. При хроническом повреждении алкоголем различных систем (в основном тех же, на которые алкоголь действует и при однократном употреблении) формируются приспособительные либо патологические реакции, способствующие развитию толерантности и зависимости. В частности, этанол влияет на передачу сигнала глутаматными рецепторами, рецепторами ГАМК, а также внутриклеточными системами, например с участием протеинкиназы С (Diamond and Gordon, 1997). Неврологические проявления алкогольного абстинентного синдрома частично связаны с активацией глутаматных NMDA-рецепторов (Tabakoff and Hoffman, 1996; Chandler etal., 1998). Введение АДГ поддерживает толерантность у длительно получавших алкоголь животных даже после его отмены. Этот эффект связыва-ют связывают с активацией V1-рецепторов (Hoffman et al., 1990).