Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга

Грелин — различия между версиями

Материал из SportWiki энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
(→‎Эффекты грелина)
 
(не показано 30 промежуточных версий 5 участников)
Строка 1: Строка 1:
 +
{{Expert}}
 
== Грелин ==
 
== Грелин ==
 
[[Image:Grelin.jpg|250px|thumb|right|Влияние гормона грелина на ожирение людей ]]
 
[[Image:Grelin.jpg|250px|thumb|right|Влияние гормона грелина на ожирение людей ]]
−
'''Грелин''' (''«ghre-»'' переводится как рост) - липофильный гормон, секретируемый клетками слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника и
+
'''Грелин''' (<small>''«ghre-»'' переводится как рост</small>) - гормон, стимулирующий потребление пищи, который секретируется клетками желудка и тонкого кишечника. Грелин способствует выделению [[Гормон роста|гормона роста]], регулирует [[Регуляция аппетита|аппетит]], влияет на углеводный и липидный обмены. Кроме того, он оказывает [[Кардиопротекторы|кардиопротекторный]] эффект при ишемии, вызывает расширение сосудов и регулирует артериальное давление<ref>Cao J. M., Ong H., Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the cardiovascular system //Trends in Endocrinology & Metabolism. – 2006. – Т. 17. – №. 1. – С. 13-18.</ref>.  
−
стимулирующий потребление пищи. Гормон способствует выделению [[Гормон роста|гормона роста]], регулирует [[Регуляция аппетита|аппетит]], влияет на углеводный и липидный обмены. Кроме того, он оказывает кардиопротекторный эффект при ишемии, усиливает вазодилатацию и регулирует артериальное давление<ref>Cao J. M., Ong H., Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the cardiovascular system //Trends in Endocrinology & Metabolism. – 2006. – Т. 17. – №. 1. – С. 13-18.</ref>.  
 
  
−
{{Wow}}На основе грелина созданы различные производные пептиды, которые нашли широкое применение в бодибилдинге. Среди них:
+
{{Wow}} На основе грелина созданы различные производные [[Гормон роста или пептиды (сравнение)|пептиды]], которые нашли широкое применение в [[бодибилдинг]]е. Среди них:
  
 
*[[GHRP-2 - стимулятор гормона роста|GHRP-2]]
 
*[[GHRP-2 - стимулятор гормона роста|GHRP-2]]
 
*[[GHRP-6]]
 
*[[GHRP-6]]
 
*[[Ипаморелин]]
 
*[[Ипаморелин]]
 +
 +
У человека уровень грелина повышается непосредственно перед приёмом пищи и быстро снижается после еды, таким образом, грелин является индикатором краткосрочного энергетического баланса и сигналом для приёма пищи. Концентрация грелина снижается при ожирении и, напротив, увеличивается при кахексии.
 +
 +
'''Повышенная секреция грелина вызывает [[ожирение]].''' У пациентов с ожирением в отличие от лиц с нормальной массой тела после еды уровень грелина не снижается, по этой причине не возникает чувства сытости после приёма пищи. Это служит причиной нарушения [[Пищевое поведение|пищевого поведения]] у тучных людей.<ref>ТЕРЕЩЕНКО И. В., КАЮШЕВ П. Е. Грелин и его роль в норме и патологии. – 2013.</ref>
 +
 +
На основании этого был разработан препарат '''[[Обестатин]]''', блокирующий действие грелина.
  
 
== Эффекты грелина ==
 
== Эффекты грелина ==
−
 
+
[[Image:Ghrelinfluctuation.gif|250px|thumb|right|Колебания уровня грелина в плазме (завтрак, обед и ужин)]]
−
В настоящее время общепризнанна важнейшая роль грелина как индикатора дефицита энергии. Гормон преимущественно секретируется адипоцитами белой [[Жировая ткань|жировой ткани]], кроме того, источниками его синтеза являются плацента, эпителий грудных желез, скелетная мускулатура и слизистая желудка.  К настоящему времени установлено, что грелин сигнализирует о голодании, тем самым способствуя увеличению приема пищи и, соответственно, массы тела, т. е. является [[Гормоны голода и насыщения|орексигенным гормоном]]. Реципрокные взаимоотношения [[Лептин|лептина]] и грелина проявляются на уровне нейронов гипоталамуса, имеющих специфические рецепторы к каждому из этих пептидов.
+
В настоящее время общепризнанна роль грелина как индикатора дефицита энергии. Гормон преимущественно секретируется клетками белой [[Жировая ткань|жировой ткани]], кроме того, источниками его синтеза являются плацента, эпителий грудных желёз, скелетная мускулатура и слизистая желудка.  К настоящему времени установлено, что грелин сигнализирует о голодании, тем самым способствуя увеличению приёма пищи и, соответственно, массы тела, т. е. является [[Гормоны голода и насыщения|орексигенным гормоном]]. Реципрокные взаимоотношения [[Лептин|лептина]] и грелина проявляются на уровне нейронов гипоталамуса, имеющих специфические рецепторы к каждому из этих пептидов.
  
 
'''Основные эффекты:'''
 
'''Основные эффекты:'''
Строка 26: Строка 32:
 
*Моделирование эндокринной и экзокринной функции поджелудочной железы;  
 
*Моделирование эндокринной и экзокринной функции поджелудочной железы;  
  
−
*Кардиопротективное действие;  
+
*Кардиопротекторное действие;  
  
 
*Антипролиферативное действие в неопластических клетках;  
 
*Антипролиферативное действие в неопластических клетках;  
  
−
*Участие в реакциях иммунитета;
+
*Участие в реакциях [[Иммунитет - препараты|иммунитета]];  
−
 
 
−
*Стимуляция секреции пролактина, АКТГ, антидиуретического гормона.
 
−
 
 
−
Гиперсекреция грелина вызывает развитие [[Ожирение|ожирения]]. Однако с развитием тучности уровень гормона в крови снижается и возникает стойкая гипогрелинемия. У '''пациентов с ожирением в отличие от лиц с нормальной массой тела после еды уровень грелина не снижается.''' В этом заключается одна из причин того, что у больных с ожирением не возникает чувства сытости после приема пищи; это служит причиной нарушения [[Пищевое поведение|пищевого поведения]] у тучных людей.<ref>ТЕРЕЩЕНКО И. В., КАЮШЕВ П. Е. Грелин и его роль в норме и патологии. – 2013.</ref>
 
−
 
 
  
−
{{Wow}}'''Грелин на сегодняшний момент — единственный гормон, который оказывает свое орексигенное действие и при периферическом введении.'''
+
*Стимуляция секреции [[пролактин]]а, [[Адренокортикотропный гормон|АКТГ]], антидиуретического гормона.  
  
−
Ежедневное подкожное введение грелина приводит к увеличению массы тела, причем отмечается значительный прирост жировой ткани без каких-либо изменений «тощей» (мышечной) массы тела. В условиях эксперимента инъекции грелина не только стимулируют прием пищи, но и увеличивают его продолжительность. <ref>Романцова Т. И., Волкова Г. Е. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена //Ожирение и метаболизм. – 2005. – №. 2.</ref>
+
{{Wow}} '''Грелин на сегодняшний момент — единственный гормон, который оказывает своё орексигенное действие и при периферическом введении.''' Ежедневное подкожное введение грелина приводит к увеличению массы тела, причём отмечается значительный прирост жировой ткани без каких-либо изменений «сухой» (мышечной) массы тела. В условиях эксперимента инъекции грелина не только стимулируют приём пищи, но и увеличивают его продолжительность. <ref>Романцова Т. И., Волкова Г. Е. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена //Ожирение и метаболизм. – 2005. – №. 2.</ref>
−
 
 
−
У человека уровень грелина повышается непосредственно перед приемом пищи и быстро снижается после еды, таким образом, '''грелин является индикатором краткосрочного энергетического баланса''' и сигналом для инициации приема пищи. Концентрация грелина снижается при ожирении и, напротив, увеличивается при кахексии. Необходимо отметить, что у тучных больных время насыщения характерное снижением содержания грелина, отсрочено по времени.
 
  
 
== Грелин и сердце ==
 
== Грелин и сердце ==
  
−
Наличие грелиновых рецепторов в миокарде и сосудистой стенке предполагает существование регуляторного влияния грелина на сердечно-сосудистую систему.
+
Наличие грелиновых рецепторов в миокарде и сосудистой стенке предполагает существование регуляторного влияния грелина на [[Сердечно-сосудистая система|сердечно-сосудистую систему]].
  
 
Эффекты грелина на сердечно-сосудистую систему:
 
Эффекты грелина на сердечно-сосудистую систему:
Строка 51: Строка 50:
 
#Внутривенные или подкожные инъекции грелина увеличивают сердечный выброс, улучшают сократимость миокарда и вызывают значительное снижение среднего артериального давления без изменения сердечного ритма у здоровых людей<ref>Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y, et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation. 2004;110(24):3674-3679. [PubMed]</ref>.
 
#Внутривенные или подкожные инъекции грелина увеличивают сердечный выброс, улучшают сократимость миокарда и вызывают значительное снижение среднего артериального давления без изменения сердечного ритма у здоровых людей<ref>Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y, et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation. 2004;110(24):3674-3679. [PubMed]</ref>.
 
#Грелин  снижает ремоделирование левого желудочка, системное сосудистое сопротивление и увеличивает сердечный выброс и сердечный индекс у больных с хронической сердечной недостаточностью<ref>Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000;97(26):14478-14483. [PMC free article] [PubMed]</ref>.  
 
#Грелин  снижает ремоделирование левого желудочка, системное сосудистое сопротивление и увеличивает сердечный выброс и сердечный индекс у больных с хронической сердечной недостаточностью<ref>Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000;97(26):14478-14483. [PMC free article] [PubMed]</ref>.  
−
#Отмечена отрицательная корреляция между уровнем плазменного грелина и кровяным давлением, что может свидетельствовать о том, что грелин подавляет симпатическую активность и снижает артериальное давление, влияя на центральную нервную систему<ref>Mizia-Stec K, Zahorska-Markiewicz B, Olszanecka-Glinianowicz M, et al. Ghrelin as a potential blood pressure reducing factor in obese women during weight loss treatment. Endokrynologia Polska. 2008;59(3):207-211. [PubMed]</ref>. Cнижение артериального давления обусловлено прямым действием грелина на эндотелий или гладкомышечные элементы сосудистой стенки<ref>  Wiley KE, Davenport AP. Comparison of vasodilators in human internal mammary artery: ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1. British Journal of Pharmacology. 2002;136(8):1146-1152. [PMC free article] [PubMed]</ref>. Существует предположение, что грелин нормализует эндотелиальную дисфункцию у больных с [[Метаболический синдром|метаболическим синдромом]] путем увеличения биодоступности [[Донаторы азота|оксида азота]] (NO).  
+
#Отмечена отрицательная корреляция между уровнем плазменного грелина и кровяным давлением, что может свидетельствовать о том, что грелин подавляет симпатическую активность и снижает артериальное давление, влияя на центральную нервную систему<ref>Mizia-Stec K, Zahorska-Markiewicz B, Olszanecka-Glinianowicz M, et al. Ghrelin as a potential blood pressure reducing factor in obese women during weight loss treatment. Endokrynologia Polska. 2008;59(3):207-211. [PubMed]</ref>. Cнижение артериального давления обусловлено прямым действием грелина на эндотелий или гладкомышечные элементы сосудистой стенки<ref>  Wiley KE, Davenport AP. Comparison of vasodilators in human internal mammary artery: ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1. British Journal of Pharmacology. 2002;136(8):1146-1152. [PMC free article] [PubMed]</ref>. Существует предположение, что грелин нормализует эндотелиальную дисфункцию у больных с [[Метаболический синдром|метаболическим синдромом]] путём увеличения биодоступности [[Донаторы азота|оксида азота]] (NO).  
 
#Обладает кардиопротекторным действием, которое заключается в подавлении клеточного апоптоза в сердечно-сосудистой системе<ref> Iglesias MJ, Pineiro R, Blanco M, et al. Growth hormone releasing peptide (ghrelin) is synthesized and secreted by cardiomyocytes. Cardiovascular Research. 2004;62(3):481-488. [PubMed]</ref>.
 
#Обладает кардиопротекторным действием, которое заключается в подавлении клеточного апоптоза в сердечно-сосудистой системе<ref> Iglesias MJ, Pineiro R, Blanco M, et al. Growth hormone releasing peptide (ghrelin) is synthesized and secreted by cardiomyocytes. Cardiovascular Research. 2004;62(3):481-488. [PubMed]</ref>.
  
−
== Роль грелина в развитии ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа ==
+
== [[Анорексия]] и ожирение ==
−
 
 
−
Показано, что концентрация грелина снижается при различных метаболических патологиях, включая ожирение, СД2<ref> Barazzoni R, Zanetti M, Ferreira C, et al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92:3935-3940. [PubMed]</ref>. Экспериментальные данные позволили доказать важную роль грелина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта. Центральный и периферический пулы диацилгрелина значительно снижают потребление пищи и уменьшают опорожнение желудка у мышей. У крыс диацилгрелин снижает двигательную активность антрального отдела<ref>Chen C-Y, Inui A, Asakawa A, et al. Des-acyl ghrelin acts by CRF type 2 receptors to disrupt fasted stomach motility in conscious rats. Gastroenterology. 2005;129(1):8-25. [PubMed]</ref>. Кроме того, диацилгрелин участвует в гипоталамической регуляции пищевого поведения<ref>Toshinai K, Yamaguchi H, Sun Y, et al. Des-acyl ghrelin induces food intake by a mechanism independent of the growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology. 2006;147(5):2306-2314. [PubMed]</ref>.
 
−
 
 
−
Было высказано предположение, что на изменение уровня грелина в связи с приемом пищи влияют два обстоятельства. Во-первых, интенсивность постпран-диального снижения уровня грелина пропорциональна времени, в течение которого человек чувствует себя голодным, а во-вторых, как следствие пониженного уровня грелина, скорость опорожнения желудка не уменьшается, и в результате чувство сытости не возникает<ref>Hosoda H, Kojima M, Kangawa K. Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance. Molecular Interventions. 2002;2(8):494-503. [PubMed]</ref>. Без чувства сытости тучные люди едят больше, чем им нужно, и, следовательно, это приводит к увеличению массы тела<ref>Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a</ref>.
 
−
 
 
−
Уровень плазменного грелина регулируется питанием и метаболическими факторами. На самом деле, он увеличивается на фоне ограничения питания (недостаточное питание, анорексия и кахексия) и уменьшается на фоне приема пищи и переедания. Эти данные согласуются с результатами исследований, показывающих снижение циркулирующего грелина у больных с ожирением и метаболическим синдромом<ref> Pagotto U, Gambineri A, Vicennati V, Heiman ML, Tschop M, Pasquali R. Plasma ghre-lin, obesity, and the polycystic ovary syndrome: correlation with insulin resistance and androgen levels. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;87(12):5625-5629. [PubMed]</ref>. Поэтому закономерно, что циркулирующие уровни грелина увеличиваются у тучных людей, когда они теряют вес<ref> Santosa S, Demonty I, Lichtenstein AH, Cianflone K, Jones PJH. An investigation of hormone and lipid associations after weight loss in women. Journal of the American College of Nutrition. 2007;26(3):250-258. [PubMed]</ref>.
 
−
 
 
−
Хотя все формы ожирения у человека характеризуются чрезмерно низким уровнем грелина, единственным исключением является синдром Прадера-Вилли. Это комплексное генетическое заболевание, характеризующееся задержкой умственного развития, гиперфагией, невысоким ростом, связанным с дефицитом гормона роста, и мышечной гипотонией<ref> Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, et al. Elevated plasma ghrelin levels in Prader-Willi syndrome. Nature Medicine. 2002;8(7):643-644.</ref>. У этих больных чрезмерный аппетит вызывает прогрессивное ожирение, которое необычно сочетается с высоким уровнем грелина в том же диапазоне, как и у пациентов с нервной анорексией.
 
−
 
 
−
В недавнем исследовании предположено, что на продукцию грелина влияет уровень липидов, а не фактор приема пищи в ответ на голод<ref>Sakata I, Yang J, Lee CE, et al. Colocalization of ghrelin O-acyltransferase and ghrelin in gastric mucosal cells. American Journal of Physiology. 2009;297(1):E134-E141. [PMC free article] [PubMed]</ref>. Было показано, что выработка грелина ингибируется не растяжением желудка, а внутривенным введением глюкозы [64]. В отличие от вышеописанного эффекта, инфузия липидов не изменяет уровень грелина, в то время как при оральном применении жиров наблюдается снижение уровня грелина, хотя не в той степени, как в ответ на введение глюкозы<ref> English PJ, Ghatei MA, Malik IA, Bloom SR, Wilding JPH. Food fails to suppress ghrelin levels in obese humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;87(6):2984-2987. [PubMed]</ref>. Кроме того, было показано, что грелин вызывает увеличение уровня глюкозы, и этот эффект может быть связан с активацией гликогенолиза и глюконеоге-неза в печени<ref>DeBoer MD, Zhu X, Levasseur PR, et al. Ghrelin treatment of chronic kidney disease: improvements in lean body mass and cytokine profile. Endocrinology. 2008;149(2):827-835. [PMC free article] [PubM</ref>.
 
−
 
 
−
Существуют различия в тощаковой и постпранди-альной концентрации грелина как у здоровых людей с нормальной массой тела, так и у людей с избыточной массой тела. Уровень постпрандиального грелина снижается пропорционально калорийности еды у людей с нормальным весом<ref>Tschop M, Wawarta R, Riepl RL, et al. Post-prandial decrease of circulating human ghrelin levels. Journal of Endocrinological Investigation. 2001;24(6):RC19-RC21. [PubMed]</ref>, но не у тучных людей<ref> Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, et al. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells. Journal of Clinical Investigation. 2004;114(1):57-66. [PMC free article] [PubMed]</ref>, у которых рацион питания не в состоянии снизить уровень грелина. Показано, что общее количество грелина плазмы и его неацелированной формы ниже у тучных пациентов с метаболическим синдромом по сравнению с соответствующими показателями у лиц с нормальным весом<ref> Ukkola O. Ghrelin and metabolic disorders. Current Protein and Peptide Science. 2009;10(1):2-7. [PubMed]</ref>. В основном, это объясняется повышением ИМТ и появлением компонентов метаболического синдрома в ответ на развитие ожирения. Среди тучных пациентов плазменные уровни грелина ниже у инсулинрезистентных лиц по сравнению с инсулинчув-ствительными лицами<ref>St-Pierre DH, Karelis AD, Coderre L, et al. Association of acylated and nonacylated ghrelin with insulin sensitivity in overweight and obese postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92(1):264-269. [PubMed]</ref>. У пациентов с избыточным весом и ожирением отношение AG/UAG ниже у инсу-линчувствительных по сравнению с таковым у инсулин-резистентных<ref>Barazzoni R, Zanetti M, Ferreira C, et al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92:3935-3940. [PubMed]</ref>.
 
−
 
 
−
Пациенты с синдромом поликистоза яичников (СПКЯ), сопровождающимся ожирением и метаболическими изменениями<ref>Langenberg C, Bergstrom J, Laughlin GA, Barrett-Connor E. Ghrelin and the metabolic syndrome in older adults. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90(12):6448-6453. [PubMed]</ref>, имеют более низкий уровень грелина по сравнению с пациентами, имеющими нормальный ИМТ<ref>Schofl C, Horn R, Schill T, Schlosser HW, Muller MJ, Brabant G. Circulating ghrelin levels in patients with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;87(10):4607-4610. [PubMed]</ref>.
 
−
 
 
−
Положительная корреляция наблюдается между уровнем плазменного грелина и концентрацией липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)<ref>Langenberg C, Bergstrom J, Laughlin GA, Barrett-Connor E. Ghrelin and the metabolic syndrome in older adults. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90(12):6448-6453. [PubMed]</ref>.
 
−
 
 
−
== Действие инсулина и глюкозы на грелиновую секрецию ==
 
−
 
 
−
Клинические исследования показали, что [[инсулин]], а также оральное и внутривенное введение глюкозы могут подавлять секрецию грелина у здоровых лиц с нормальным и избыточным весом<ref> St-Pierre DH, Karelis AD, Coderre L, et al. Association of acylated and nonacylated ghrelin with insulin sensitivity in overweight and obese postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92(1):264-269. [PubMed]</ref>. Уровни инсулина и HOMA-IR отрицательно коррелируют с уровнями общего и неацелированного (UAG) грелина, в то время как с уровнем ацелированного грелина (АГ), напротив, наблюдаются положительные корреляции <ref> Barazzoni R, Zanetti M, Ferreira C, et al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92:3935-3940. [PubMed]</ref>. Физиологическое увеличение уровня инсулина может играть ключевую роль в регулировании постпранди-альной концентрации грелина в плазме. Показано, что индуцированное приемом пищи снижение грелина отсутствует в случае тяжелого дефицита инсулина <ref>English PJ, Ghatei MA, Malik IA, Bloom SR, Wilding JPH. Food fails to suppress ghrelin levels in obese humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;87(6):2984-2987. [PubMed]</ref>. Увеличение инсулина после орального или внутривенного введения глюкозы усиливает тормозное влияние глюкозы на концентрацию грелина. Однако до сих пор неясно, инсулин или глюкоза оказывает прямой ингибирующий эффект на секрецию грелина. Снижение уровня грелина после пероральной нагрузки глюкозой зависит от пола, степени ожирения и уровня резистентности к инсулину. Концентрация грелина выше у женщин, чем у мужчин<ref>Greenman Y, Golani N, Gilad S, Yaron M, Limor R, Stern N. Ghrelin secretion is modulated in a nutrient- and gender-specific manner. Clinical Endocrinology. 2004;60(3):382-388. [PubMed]</ref>.
 
−
 
 
−
== Влияние грелина на метаболизм глюкозы и инсулина ==
 
−
 
 
−
Существует точка зрения, что не только инсулин и глюкоза влияют на выработку грелина, но и наоборот — грелин может участвовать в регуляции метаболизма глюкозы и инсулина. Было показано, что AG отвечает за повышение чувствительности к инсулину, а UAG имеет противоположный эффект. Однако в других исследованиях было показано, что введение грелина нарушает метаболизм инсулина и глюкозы, что приводит к росту концентрации глюкозы и снижению уровня инсулина. Именно AG способен снижать инсулин и, как следствие этого, вызывать рост уровня глюкозы <ref>Gauna C, Delhanty PJD, Hofland LJ, et al. Ghrelin stimulates, whereas des-octanoyl ghrelin inhibits, glucose output by primary hepatocytes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90(2):1055-1060. [PubMed]</ref>. Было высказано предположение, что UAG лишен каких-либо эндокринных эффектов, но в состоянии противодействовать последствиям воздействия AG на секрецию инсулина. Был показан стимулирующий эффект UAG на секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы [24]. Относительное превышение AG по сравнению с UAG наблюдается при инсулинорезистентности<ref>Barazzoni R, Zanetti M, Ferreira C, et al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92:3935-3940. [PubMed]</ref>. Возможно, соотношение UAG/AG может быть диагностическим критерием развития метаболического синдрома. Гипергликемический эффект грелина может быть опосредован через активацию катехоламин-индуцированного <ref>Murata M, Okimura Y, lida K, et al. Ghrelin modulates the downstream molecules of insulin signaling in hepatoma cells. Journal of Biological Chemistry. 2002;277(7):5667-5674. [PubMed]</ref>. Интересно, что AG стимулирует глюконеогенез в гепатоцитах, тогда как UAG оказывает тормозной эффект на этот процесс<ref>Murata M, Okimura Y, lida K, et al. Ghrelin modulates the downstream molecules of insulin signaling in hepatoma cells. Journal of Biological Chemistry. 2002;277(7):5667-5674. [PubMed]</ref>.
 
−
 
 
−
Показано, что грелин может модулировать секрецию инсулина непосредственно в поджелудочной железе<ref>Andralojc KM, Mercalli A, Nowak KW, et al. Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas. Diabetologia. 2009;52(3):486—493. [PubMed]</ref>. Он способен подавлять секрецию инсулина в изолированных островках in vitro<ref>Qader SS, Hakanson R, Rehfeld JF, Lundquist I, Salehi A. Proghrelin-derived peptides influence the secretion of insulin, glucagon, pancreatic polypeptide and somatostatin: a study on isolated islets from mouse and rat pancreas. Regulatory Peptides. 2008;146(1-3):230-237. [PubMed]</ref>, грелин способствует выживанию клеток INS-1E (в-клетки типа INS-1E), и человеческих островков Лангерганса. Грелин предотвращает апоптоз в-клеток островка Лангерганса и способствует их росту. В эксперименте было показано, что грелин подавляет действие инсулина, направленное на снижение эндогенной продукции глюкозы, но усиливает действие инсулина на распределение глюкозы <ref>Granata R, Settanni F, Biancone L, et al. Acylated and unacylated ghrelin promote proliferation and inhibit apoptosis of pancreatic betacells and human islets: involvement of 3', 5' cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A, extracellular signal-regulated kinase 1/2, and phosphatidyl inositol 3-kinase/Akt signaling. Endocrinology. 2007;148(2):512-529. [PubMed]</ref>.
 
−
 
 
−
Точные механизмы, посредством которых инсулин регулирует секрецию грелина, пока не описаны. Тем не менее, можно сделать заключение, что гиперин-сулинемия по принципу обратной связи подавляет секрецию грелина.
 
−
 
 
−
== Влияние грелина на жировую ткань ==
 
  
−
Грелин, по-видимому, способствует липогенезу и аккумуляции энергии в жировой ткани<ref>Rodriguez A, Gomez-Ambrosi J, Catalan V, et al. Acylated and desacyl ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes. International Journal of Obesity. 2009;33(5):541-552. [PubMed]</ref>. Длительное введение грелина приводит к увеличению массы жировой ткани у грызунов и человека. Грелин (AG и UAG) стимулирует накопление липидов в висцеральной жировой ткани и повышает экспрессию генов PPARg, SREBP1, ацетил-КоА карбоксилазы, липопротеинлипазы, пе-рилипина в дифференцирующихся адипоцитах<ref>Kola B, Grossman A, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Frontiers of Hormone Research. 2008;36:198-211. [PubMed]</ref> и стимулирует липогенез. Такое введение подавляло высвобождение норадреналина в бурой жировой ткани, усиливало поглощение глюкозы и триглицеридов, а также оказывало антиапоптический эффект на адипоциты<ref>Thompson NM, Gill DA, Davies R, et al. Ghrelin and desoctanoyl ghrelin promote adi-pogenesis directly in vivo by a mechanism independent of the type 1a growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology. 2004;145:234-242. [PubMed]</ref>. Кроме того, грелин снижает экспрессию разобщающих молекул и, таким образом, оказывает «энергосберегающее» воздействие на жировую ткань. Грелин стимулирует дифференцировку преадипоцитов и подавляет липолиз in vitro<ref>Choi K, Roh S-G, Hong Y-H, et al. The role of ghrelin and growth hormone secretagogues receptor on rat adipogenesis. Endocrinology. 2003;144(3):754-759. [PubMed]</ref>. Показано также, что он усиливает липогенез в костном мозге.
+
*Уровень грелина в плазме тучных людей ниже, чем у здоровых лиц, <ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12023994</ref> что позволяет предположить, что грелин не способствуют развитию ожирения, за исключением случаев синдрома Прадера-Вилли -индуцированных ожирением, где высокие уровни грелина, коррелирует с повышением потребления пищи.<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15070936</ref><ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12466337</ref>
 +
*Люди с нервной анорексией имеют высокий уровень плазменного уровня грелина <ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24731664</ref> в сравнении с группой конституционно худых и с нормальным весом.<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17413094</ref>
 +
*При внутривенном введении грелина у пациентов с нервной анорексией увеличилось потребление пищи на 12-36%.<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19755753</ref>.
 +
*Уровень грелина поднимается в период с полночи до рассвета чаще у более худых людей, что подтверждает о нарушении циркадного цикла у людей с ожирением <ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15231997</ref>.
 +
*Уровень грелина находится в зависимости от фазы циркадного цикла, и его секреция прерывается при воздействии света даже в ночное время<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24673196</ref>.
 +
*Длительность короткого сна может также привести к ожирению, за счёт увеличения аппетита по средствам гормональных изменений<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18517032</ref>.
 +
*Недостаток сна увеличивает секрецию грелина, и уменьшает выработку лептина, оба эффекта регулируют пищевое поведение.
 +
*Повышенный уровень грелина у больных раком с кахексией<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15713718</ref>.
  
−
== Действие грелина на иммунную систему. ==
+
== Грелин и иммунная система ==
  
 
'''Противовоспалительное действие грелина'''
 
'''Противовоспалительное действие грелина'''
Строка 96: Строка 72:
 
Грелиновые агонисты способны снижать продукцию IL-6 и тормозить развитие воспаления суставов у крыс<ref>Granado M, Priego T, Martin AI, Villanua M, Lopez-Calderon A. Anti-inflammatory effect of the ghrelin agonist growth hormone-releasing peptide-2 (GHRP-2) in arthritic rats. American Journal of Physiology. 2005;288(3):E486-E492. [PubMed]</ref>. Значительное уменьшение циркулирующих провоспалительных цитокинов было отмечено у крыс в результате введения грелина при хронической патологии почек<ref> DeBoer MD, Zhu X, Levasseur PR, et al. Ghrelin treatment of chronic kidney disease: improvements in lean body mass and cytokine profile. Endocrinology. 2008;149(2):827-835. [PMC free article] [PubMed]</ref>. Грелин ингибирует экспрессию NF-kB в эндотелиальных клетках, а также подавляет продукцию ими провоспалительных цитокинов в ответ на действие липополисахарида<ref>Li WG, Gavrila D, Liu X, et al. Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-кВ activation in human endothelial cells. Circulation. 2004;109(18):2221-2226. [PubMed]</ref>. Предполагается, что противовоспалительные эффекты грелина могут играть важную роль в предотвращении кардиометаболических расстройств, связанных с хроническим системным воспалением.
 
Грелиновые агонисты способны снижать продукцию IL-6 и тормозить развитие воспаления суставов у крыс<ref>Granado M, Priego T, Martin AI, Villanua M, Lopez-Calderon A. Anti-inflammatory effect of the ghrelin agonist growth hormone-releasing peptide-2 (GHRP-2) in arthritic rats. American Journal of Physiology. 2005;288(3):E486-E492. [PubMed]</ref>. Значительное уменьшение циркулирующих провоспалительных цитокинов было отмечено у крыс в результате введения грелина при хронической патологии почек<ref> DeBoer MD, Zhu X, Levasseur PR, et al. Ghrelin treatment of chronic kidney disease: improvements in lean body mass and cytokine profile. Endocrinology. 2008;149(2):827-835. [PMC free article] [PubMed]</ref>. Грелин ингибирует экспрессию NF-kB в эндотелиальных клетках, а также подавляет продукцию ими провоспалительных цитокинов в ответ на действие липополисахарида<ref>Li WG, Gavrila D, Liu X, et al. Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-кВ activation in human endothelial cells. Circulation. 2004;109(18):2221-2226. [PubMed]</ref>. Предполагается, что противовоспалительные эффекты грелина могут играть важную роль в предотвращении кардиометаболических расстройств, связанных с хроническим системным воспалением.
  
−
== Грелина в борьбе с ожирением и инсулинорезистентностью ==
+
=== Создан препарат стимулирующий выработку лептина ===
  
−
Увеличение распространенности ожирения во всем мире является серьезным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2. Поэтому разработка стратегий по борьбе с эпидемией ожирения является важной проблемой здравоохранения. В связи с этим, различные формы грелина (AG и UAG), а также модификаторы их действия могут быть использованы при разработке фармакологических методов лечения ожирения и диабета<ref>Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Lean mean fat reducing “ghrelin” machine: hypothalamic ghrelin and ghrelin receptors as therapeutic targets in obesity. Neuropharmacology. 2010;58(1):2-16. [PubMed]</ref>. В частности, показано, что антагонисты грелиновых рецепторов блокируют секрецию гормона роста и тем самым улучшают течение диабета, поскольку усиливается глюкозозависимая выработка инсулина, происходит потеря веса и подавляется аппетит<ref> Zorrilla EP, Iwasaki S, Moss JA, et al. Vaccination against weight gain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006;103(35):13226-13231. [PMC free article] [PubMed]</ref>. При химической или иммунологической блокаде грелиновых рецепторов — GHRP — снижается аппетит и, соответственно, происходит потеря массы тела <ref> Becskei C, Bilik KU, Klussmann S, Jarosch F, Lutz TA, Riediger T. The anti-ghrelin spiegelmer NOX-B11-3 blocks ghrelin- but not fasting-induced neuronal activation in the hypothalamic arcuate nucleus. Journal of Neuroendocrinology. 2008;20(1):85-92. [PubMed]</ref>. В последнее время был разработан новый класс
+
Учёные из Имперского колледжа Лондона и Университета Глазго создали препарат, который способен вызывать у людей чувство сытости. В основе препарата - инулин-пропионовый комплекс, который проделывает путь по пищеварительной системе, высвобождается бактериями в толстой кишке и активирует секрецию лептина, который называют гормоном насыщения.<ref>http://gut.bmj.com/content/early/2014/11/17/gutjnl-2014-307913.abstract</ref>
  
−
L-РНК-антагонистов гормонов — spiegelmers (SPMs)<ref>Wu X, Cooper RS, Boerwinkle E, et al. Combined analysis of genomewide scans for adult height: results from the NHLBI family blood pressure program. European Journal of Human Genetics. 2003;11(3):271-274. [PubMed]</ref>. Показано, что antighrelin Spiegelmer NOX-B11-3 через нейтрализацию секреции гормона роста способен значительно снижать прием пищи и таким образом препятствовать развитию ожирения у экспериментальных животных<ref>Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000;97(26):14478-14483. [PMC free article] [PubMed</ref>. Многообразие метаболических функций грелина требует, однако, крайней осторожности в использовании терапевтических подходов, направленных на блокаду его действия.
+
Руководитель исследования профессор Гэри Фрост: ''"Такие молекулы, как пропионат, стимулируют высвобождение гормонов кишечника, контролирующих [[Регуляция аппетита|аппетит]]. Однако для достижения сильного эффекта нужно съедать огромное количество [[Клетчатка при похудении|клетчатки]]"''.<ref>http://www.bbc.com/news/health-30411251</ref>
  
 
== Читайте также ==
 
== Читайте также ==

Текущая версия на 14:57, 19 марта 2017

Strela.png Исправить ошибку
Статья прошла проверку экспертом Спортвики

Грелин[править | править код]

Влияние гормона грелина на ожирение людей

Грелин («ghre-» переводится как рост) - гормон, стимулирующий потребление пищи, который секретируется клетками желудка и тонкого кишечника. Грелин способствует выделению гормона роста, регулирует аппетит, влияет на углеводный и липидный обмены. Кроме того, он оказывает кардиопротекторный эффект при ишемии, вызывает расширение сосудов и регулирует артериальное давление[1].

"Внимание" На основе грелина созданы различные производные пептиды, которые нашли широкое применение в бодибилдинге. Среди них:

У человека уровень грелина повышается непосредственно перед приёмом пищи и быстро снижается после еды, таким образом, грелин является индикатором краткосрочного энергетического баланса и сигналом для приёма пищи. Концентрация грелина снижается при ожирении и, напротив, увеличивается при кахексии.

Повышенная секреция грелина вызывает ожирение. У пациентов с ожирением в отличие от лиц с нормальной массой тела после еды уровень грелина не снижается, по этой причине не возникает чувства сытости после приёма пищи. Это служит причиной нарушения пищевого поведения у тучных людей.[2]

На основании этого был разработан препарат Обестатин, блокирующий действие грелина.

Эффекты грелина[править | править код]

Колебания уровня грелина в плазме (завтрак, обед и ужин)

В настоящее время общепризнанна роль грелина как индикатора дефицита энергии. Гормон преимущественно секретируется клетками белой жировой ткани, кроме того, источниками его синтеза являются плацента, эпителий грудных желёз, скелетная мускулатура и слизистая желудка. К настоящему времени установлено, что грелин сигнализирует о голодании, тем самым способствуя увеличению приёма пищи и, соответственно, массы тела, т. е. является орексигенным гормоном. Реципрокные взаимоотношения лептина и грелина проявляются на уровне нейронов гипоталамуса, имеющих специфические рецепторы к каждому из этих пептидов.

Основные эффекты:

  • Усиление чувства голода и стимулирование потребления пищи;
  • Координация моторики желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • Подавление активности репродуктивной системы;
  • Регуляция циклов сон-бодрствование и поведенческих реакций;
  • Моделирование эндокринной и экзокринной функции поджелудочной железы;
  • Кардиопротекторное действие;
  • Антипролиферативное действие в неопластических клетках;

"Внимание" Грелин на сегодняшний момент — единственный гормон, который оказывает своё орексигенное действие и при периферическом введении. Ежедневное подкожное введение грелина приводит к увеличению массы тела, причём отмечается значительный прирост жировой ткани без каких-либо изменений «сухой» (мышечной) массы тела. В условиях эксперимента инъекции грелина не только стимулируют приём пищи, но и увеличивают его продолжительность. [3]

Грелин и сердце[править | править код]

Наличие грелиновых рецепторов в миокарде и сосудистой стенке предполагает существование регуляторного влияния грелина на сердечно-сосудистую систему.

Эффекты грелина на сердечно-сосудистую систему:

  1. Внутривенные или подкожные инъекции грелина увеличивают сердечный выброс, улучшают сократимость миокарда и вызывают значительное снижение среднего артериального давления без изменения сердечного ритма у здоровых людей[4].
  2. Грелин снижает ремоделирование левого желудочка, системное сосудистое сопротивление и увеличивает сердечный выброс и сердечный индекс у больных с хронической сердечной недостаточностью[5].
  3. Отмечена отрицательная корреляция между уровнем плазменного грелина и кровяным давлением, что может свидетельствовать о том, что грелин подавляет симпатическую активность и снижает артериальное давление, влияя на центральную нервную систему[6]. Cнижение артериального давления обусловлено прямым действием грелина на эндотелий или гладкомышечные элементы сосудистой стенки[7]. Существует предположение, что грелин нормализует эндотелиальную дисфункцию у больных с метаболическим синдромом путём увеличения биодоступности оксида азота (NO).
  4. Обладает кардиопротекторным действием, которое заключается в подавлении клеточного апоптоза в сердечно-сосудистой системе[8].

Анорексия и ожирение[править | править код]

  • Уровень грелина в плазме тучных людей ниже, чем у здоровых лиц, [9] что позволяет предположить, что грелин не способствуют развитию ожирения, за исключением случаев синдрома Прадера-Вилли -индуцированных ожирением, где высокие уровни грелина, коррелирует с повышением потребления пищи.[10][11]
  • Люди с нервной анорексией имеют высокий уровень плазменного уровня грелина [12] в сравнении с группой конституционно худых и с нормальным весом.[13]
  • При внутривенном введении грелина у пациентов с нервной анорексией увеличилось потребление пищи на 12-36%.[14].
  • Уровень грелина поднимается в период с полночи до рассвета чаще у более худых людей, что подтверждает о нарушении циркадного цикла у людей с ожирением [15].
  • Уровень грелина находится в зависимости от фазы циркадного цикла, и его секреция прерывается при воздействии света даже в ночное время[16].
  • Длительность короткого сна может также привести к ожирению, за счёт увеличения аппетита по средствам гормональных изменений[17].
  • Недостаток сна увеличивает секрецию грелина, и уменьшает выработку лептина, оба эффекта регулируют пищевое поведение.
  • Повышенный уровень грелина у больных раком с кахексией[18].

Грелин и иммунная система[править | править код]

Противовоспалительное действие грелина

Учитывая широкое распространение грелиновых рецепторов в клетках иммунной системы, была высказана гипотеза, что грелин обладает иммунорегуляторными свойствами. Согласно опубликованным данным, грелин обладает мощным противовоспалительным действием. В частности, он способен снижать в иммунокомпетентных клетках экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1p, IL-6 и TNF-а). Интересно, что увеличение экспрессии грелина и его рецепторов наблюдается в Т-лимфоцитах после их активации[19].

Грелиновые агонисты способны снижать продукцию IL-6 и тормозить развитие воспаления суставов у крыс[20]. Значительное уменьшение циркулирующих провоспалительных цитокинов было отмечено у крыс в результате введения грелина при хронической патологии почек[21]. Грелин ингибирует экспрессию NF-kB в эндотелиальных клетках, а также подавляет продукцию ими провоспалительных цитокинов в ответ на действие липополисахарида[22]. Предполагается, что противовоспалительные эффекты грелина могут играть важную роль в предотвращении кардиометаболических расстройств, связанных с хроническим системным воспалением.

Создан препарат стимулирующий выработку лептина[править | править код]

Учёные из Имперского колледжа Лондона и Университета Глазго создали препарат, который способен вызывать у людей чувство сытости. В основе препарата - инулин-пропионовый комплекс, который проделывает путь по пищеварительной системе, высвобождается бактериями в толстой кишке и активирует секрецию лептина, который называют гормоном насыщения.[23]

Руководитель исследования профессор Гэри Фрост: "Такие молекулы, как пропионат, стимулируют высвобождение гормонов кишечника, контролирующих аппетит. Однако для достижения сильного эффекта нужно съедать огромное количество клетчатки".[24]

Читайте также[править | править код]

Источники[править | править код]

  1. ↑ Cao J. M., Ong H., Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the cardiovascular system //Trends in Endocrinology & Metabolism. – 2006. – Т. 17. – №. 1. – С. 13-18.
  2. ↑ ТЕРЕЩЕНКО И. В., КАЮШЕВ П. Е. Грелин и его роль в норме и патологии. – 2013.
  3. ↑ Романцова Т. И., Волкова Г. Е. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена //Ожирение и метаболизм. – 2005. – №. 2.
  4. ↑ Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y, et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation. 2004;110(24):3674-3679. [PubMed]
  5. ↑ Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000;97(26):14478-14483. [PMC free article] [PubMed]
  6. ↑ Mizia-Stec K, Zahorska-Markiewicz B, Olszanecka-Glinianowicz M, et al. Ghrelin as a potential blood pressure reducing factor in obese women during weight loss treatment. Endokrynologia Polska. 2008;59(3):207-211. [PubMed]
  7. ↑ Wiley KE, Davenport AP. Comparison of vasodilators in human internal mammary artery: ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1. British Journal of Pharmacology. 2002;136(8):1146-1152. [PMC free article] [PubMed]
  8. ↑ Iglesias MJ, Pineiro R, Blanco M, et al. Growth hormone releasing peptide (ghrelin) is synthesized and secreted by cardiomyocytes. Cardiovascular Research. 2004;62(3):481-488. [PubMed]
  9. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12023994
  10. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15070936
  11. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12466337
  12. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24731664
  13. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17413094
  14. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19755753
  15. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15231997
  16. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24673196
  17. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18517032
  18. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15713718
  19. ↑ Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, et al. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells. Journal of Clinical Investigation. 2004;114(1):57-66. [PMC free article] [PubMed]
  20. ↑ Granado M, Priego T, Martin AI, Villanua M, Lopez-Calderon A. Anti-inflammatory effect of the ghrelin agonist growth hormone-releasing peptide-2 (GHRP-2) in arthritic rats. American Journal of Physiology. 2005;288(3):E486-E492. [PubMed]
  21. ↑ DeBoer MD, Zhu X, Levasseur PR, et al. Ghrelin treatment of chronic kidney disease: improvements in lean body mass and cytokine profile. Endocrinology. 2008;149(2):827-835. [PMC free article] [PubMed]
  22. ↑ Li WG, Gavrila D, Liu X, et al. Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-кВ activation in human endothelial cells. Circulation. 2004;109(18):2221-2226. [PubMed]
  23. ↑ http://gut.bmj.com/content/early/2014/11/17/gutjnl-2014-307913.abstract
  24. ↑ http://www.bbc.com/news/health-30411251
Источник — «http://sportwiki.to/index.php?title=Грелин&oldid=93527»