Антидепрессанты

Категория:
«Фармакология».

Антидепрессанты

табл. 8.13

Молекулярные механизмы действия лекарств, используемых для лечения депрессий, перечислены в табл. 8.12.

Большинство антидепрессантов метаболизируются ферментной системой цитохрома Р-450. Некоторые антидепрессанты, т.е. селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), являются мощными ингибиторами определенных ферментов Р-450. Они могут вступать в фармакокинетические взаимодействия с другими классами лекарств, влияющих на Р-450 (табл. 8.13).

Трициклические антидепрессанты и близкие к ним лекарства

Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) — эффективная терапия депрессии, но их побочные эффекты могут влиять на согласие пациентов на их применение.

Все действия ТЦА связаны с предупреждением обратного захвата 5-НТ и НЭ пресинаптическим окончанием из синаптической щели. Потенциал различных трициклических антидепрессантов для блокирования нейронального обратного захвата различен. Некоторые также блокируют захват дофамина. Все ТЦА имеют некоторый аффинитет к гистаминовым, мускариновым рецепторам и к a1, а2-адренорецепторам.

Передозировка ТЦА относительно опасна из-за сердечных аритмий.

Выбор ТЦА обычно определяется необходимой степенью воздействия:

• кломипрамин — для лечения одержимонавязчивого состояния;

• тримипрамин — при ажиатированных состояниях.

Некоторые ТЦА образуют фармакологически активные метаболиты (например, амитриптилин метаболизируется в нортриптилин, имипрамин — в дезипрамин). Тразодон — производное триазолопиридина, не строго трицикличен, менее антихолинергичен и кардиотоксичен. Препарат имеет весьма выраженный седативный эффект, но препарат обычно используют в пожилом возрасте; может быть антидепрессантом выбора при эпилепсии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Из-за блокады мускариновых рецепторов побочными эффектами трициклических антидепрессантов могут быть: сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания, тахикардия и нарушение аккомодации. Антагонизм с a1-адренорецепторами может вызвать ортостатическую гипотензию, а антагонизм с Н1рецепторами ведет к седации. Изменения в функции серотонинергической системы приводят к сексуальной дисфункции, включая потерю либидо и аноргазмию. Толерантность к антихолинергическим неблагоприятным эффектам развивается в пределах 2 нед. Их можно минимизировать постепенным увеличением дозы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Противопоказаниями могут быть простатит, закрытоугольная глаукома, недавно перенесенный инфаркт миокарда и блокада сердца. Необходимо применять с осторожностью, если пациент имеет:

• болезнь сердца (ТЦА увеличивают риск нарушения проводимости);

• эпилепсию (ТЦА снижают порог судорожной готовности).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. ТЦА увеличивают эффекты алкоголя, других антихолинергических средств, эпинефрина и норэпинефрина. Фатальное взаимодействие может происходить с лидокаином при использовании местных анестезирующих препаратов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Рис. 8.30

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. После высвобождения из нервных окончаний серотонин (5-гидрокситриптамин) активизирует различные подтипы серотониновых рецепторов на нервных клетках. Серотонин инактивируется несколькими механизмами. Два первичных механизма — метаболизм моноаминоксидазой до основного неактивного метаболита 5-ГМАК и захват передатчика в серотонинергическое нервное окончание (рис. 8.30). Последнее -часто используемая мишень для антидепрессантов.

Обратный захват серотонина в окончание нейрона требует определенного транспортера, экспрессированного на окончаниях нерва. Транспортер серотонина — член семейства гена нейромедиаторных транспортеров. Транспортеры для серотонина, а также для НЭ, дофамина, глицина и ГАМК, были идентифицированы. Полная структура этих транспортеров содержит белки с 12 доменами мембранного охвата с N-гликолизированными сайтами, которые, вероятно, важны для функции транспортера. Есть соответствие между этими транспортерами и транспортерами для питательных веществ типа глюкозы. Экспрессия серотони-нового транспортера происходит прежде всего в серотониновых нервах. Специфичность, с которой этот транспортер экспрессирован в нервных клетках, и селективность, с который он перемещает серотонин через клеточные мембраны, очень важны для функционирования серотонинергических нервов. Следует подчеркнуть, что серотониновый транспортер, как и транспортеры для дофамина и НЭ, весьма отличаются от везикулярных моноаминовых транспортеров, которые концентрируют передатчики типа НЭ в синаптических гранулах. Эти транспортеры ингибируются средствами типа резерпина).

Таблица 8.12 Механизмы действия лекарств, используемых для лечения депрессии

Механизм действия	Примеры
Неселективные блокаторы обратного захвата моноаминов	Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, кломипрамин, лофепрамин)
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	Флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина	Венлафаксин
Норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант	Миртазапин
Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина	Ребоксетин
Неконкурентный неселективный необратимый блокатор МАОд и МАОв	Ингибиторы моноаминоксидаз (фенелзин, транилципромин)
Обратимые ингибиторы МАОд	Моклобемид, брофаромин

Серотониновые транспортеры принадлежат к классу Na+/Cl-cвязанныx транспортеров. Сверхэкспрессия этого транспортера и очень обширное экспериментирование в создании серотонинергических нейрональных препаратов привела к открытию и развитию нового класса лекарственных средств с высокой селективностью для мощного ингибирования нейронального обратного захвата серотонина и с минимальными эффектами на обратный захват других нейромедиаторов или на другие связанные лекарственные мишени. Эти ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) эффективны в лечении депрессии. Некоторые из этих лекарств также ингибируют обратный захват НЭ. На некоторых животных моделях было показано, что SSRI меняют экспрессию β-адренорецепторов и подтипов серотониновых рецепторов в головном мозге. Клиническое значение различий между SSRI по длительности действия, специфичности и эффектам экспрессии рецептора неизвестно.

SSRI эффективны при лечении депрессии, как и ТЦА, но имеют следующие клинические преимущества:

• отсутствует антихолинергическая активность, что важно для растущего организма;

• нетоксичны при передозировке (главная причина их использования);

• не стимулируют сердечные аритмии (средства выбора для пациентов с болезнью сердца).

SSRI ингибируют обратный захват 5-НТ из синаптической щели и оказывают незначительное влияние на норадренергический захват.

Нефазодон часто относят к SSRI, но у этого препарата более выраженный эффект захвата НЭ. Таким образом, он лучше, чем ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI). Препарат также является мощным антагонистом 5-НТ2А-рецептора, что может лежать в основе его эффектов, улучшающих сон, и низком уровне побочных эффектов, влияющих на либидо.

Наиболее мощный SSRI — циталопрам, далее следуют в убывающем порядке пароксетин, флуоксетин, сертралин и флувоксамин. Период полувыведения флуоксетина (активного метаболита) — 7-9 дней. Это означает, что может потребоваться более длительный период, чтобы достичь постоянных стабильных концентраций. Периоды полувыведения других SSRI варьируют от 15 до 24 час. Новые SSRI — эсциталопрам, который имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 часов, и дулоксетин, сочетающий SSRI-активность и ингибирование адренергического обратного захвата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Такими эффектами SSRI могут быть тошнота, диарея, бессонница, беспокойство и волнение (из-за действия препаратов на 5-НТ-рецепторы по всему организму). Возможна сексуальная дисфункция, которая может быть менее выражена у нефазодона.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. SSRI нельзя использовать с MAOI, т.к. эта комбинация, вероятно, вызывает серотонинергический синдром, который может стать фатальным. Должна соблюдаться осторожность при назначении SSRI одновременно с литием по аналогичным причинам.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина

Единственный препарат в настоящее время в этом классе антидепрессантов — венлафаксин, фенетил-аминовое бициклическое производное. Период полувыведения составляет приблизительно 5 час; препарат имеет активный метаболит с периодом полувыведения 10 час. Фармакологические эффекты венлафаксина подобны таковым ТЦА, но у него меньшее количество побочных эффектов, т.к. менее выражено сродство к холино-, гистаминовым рецепторам и адренорецепторам. Неблагоприятные эффекты подобны таковым SSRI, но наблюдаются реже. Взаимодействия препарата аналогичны таковым SSRI, но должна соблюдаться осторожность при назначении пациентам с повышенным артериальным давлением, т.к. венлафаксин его повышает.

Норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант

Миртазапин — единственный препарат в классе норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (NaSSA), его фармакология уникальна. Миртазапин увеличивает нор-адренергическую передачу, блокируя пресинаптические а2-адренорецепторы, что приводит к увеличению высвобождения норэпинефрина. Кроме того, он усиливает нейрональную активность 5-НТ, действуя на норадренергические а2-гетеро-рецепторы на серотонинергических нейрональных клетках, что увеличивает синаптический серотонин. Препарат является антагонистом 5-НТ2А- и 5-НТ3-рецепторов, имеет аффинитет к мускариновым рецепторам (более выраженный, чем у венлафаксина), а также относительно высокое сродство к Н1 рецепторам. Таким образом, миртазапин реже вызывает тошноту, головную боль и беспокойство, чем «чистый» SSRI, т.к. блокирует 5-НТ-рецепторы, обусловливающие эти побочные эффекты. Однако, вероятно, из-за антагонизма с H1-рецептором побочными эффектами миртазапина могут быть увеличение аппетита и массы тела, сонливость и угнетение. Эти побочные эффекты встречаются у 14-37% пациентов, которые получают терапию миртазапином.

Селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина

Ребоксетин — единственный препарат в этом классе, хотя ТЦА дезипрамин и нортриптилин — эффективные селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Эти средства избирательно блокируют обратный захват норэпинефрина с незначительным эффектом или с его отсутствием на серотонинергический обратный захват, что повышает эффективность терапии депрессии с зарегистрированной психомоторной заторможенностью. Ребоксетин имеет лучший профиль побочных эффектов, чем ТЦА с близкой селективностью для обратного захвата норэпинефрина. Побочные эффекты ребоксетина: сухость во рту, запор и бессонница. Случаи импотенции и уменьшенного либидо увеличиваются пропорционально дозам.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Ингибиторы моноаминоксидазы блокируют действие МАОа и МАОв — ферментов, которые мета-болизируют НЭ, дофамин и 5-НТ. МАОА расположен в кишке и разрушает 5-НТ и НЭ, а МАОв в основном расположен в головном мозге. Ингибиторы МАОа используют для лечения депрессии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Кишечная МАОд разрушает тирамин, поступающий с пищей. Тирамин выделяет НЭ, вызывая внезапное и потенциально фатальное повышение кровяного давления.

Пациенты, принимающие MAOI, должны избегать пищевых продуктов, богатых тирамином, к которым относятся:

• сыр, особенно зрелые сорта;

• печень цыпленка, вяленая дичь, засоленная сельдь, мозги;

• дрожжи и белковые экстракты;

• пиво;

• сухое красное вино;

• стручки фасоли;

• зеленые бананы.

Лекарственные препараты, содержащие амины, необходимо исключить из терапии, а именно:

• опиаты (например, меперидин);

• симпатомиметики, которые часто входят в состав средств от кашля и простуды, капель в нос и слабительных;

• ингибиторы обратного захвата серотонина;

• леводопу;

• некоторые антагонисты H1-рецептора.

Такие ограничения необходимо соблюдать по крайней мере в течение 2 нед после прекращения приема MAOI, т.к. блокада МАО необратима и нужно время, чтобы новый синтез фермента восстановил функцию. После употребления перечисленных продуктов или лекарств пациенты, принимающие MAOI, обычно испытывают внезапную приступообразную и «стреляющую» головную боль, которая может прогрессировать и привести к фатальному гипертоническому кризу. Этот эффект называют «сырной реакцией», он является наиболее серьезным неблагоприятным эффектом MAOI.

Другие редкие неблагоприятные эффекты MAOI: гепатотоксичность (особенно у фенелзина) и теоретический риск обострения психоза в результате увеличения доступности дофамина.

Вследствие лекарственных ограничений и диеты MAOI в основном используют для терапии при резистентности депрессии к другим антидепрессантам

Традиционно фенелзин использовали при лечении атипичной небиологической депрессии с явной тревожностью и гипохондриальными симптомами, а также для терапии фобий и панических состояний.

В настоящее время доступны три необратимых MAOI:

• фенелзин, который является наиболее распространенным препаратом;

• транилципромин, влияющий на обратный захват аминов и обладающий амфетаминоподобной активностью;

• изокарбоксазид, который в настоящее время используют редко.

Моклобемид — ингибитор MAOI, обратимо ингибирующий МАОа

При высоких уровнях тирамина в диете (например, более 50 г зрелого сыра) моклобемид взаимодействует с тирамином, что может привести к повышению кровяного давления. Вероятность взаимодействия с тирамином уменьшается, если моклобемид принимать после еды. Клиническая эффективность моклобемида, вероятно, подобна эффективности других антидепрессантов (ТЦА и SSRI), но моклобемид не рекомендуется как препарат первой линии.

Неблагоприятные эффекты моклобемида: бессонница, тошнота, волнение и заторможенность. Препарат взаимодействует с циметидином, мепери-дином и SSRI. Моклобемид нужно использовать с осторожностью с ТЦА, поскольку эти комбинации могут привести к «сырной реакции».

Выбор антидепрессанта зависит от:

• клинических характеристик болезни пациента;

• побочных эффектов препарата;

• опасности передозировки;

• предыдущего лечения.

Побочные эффекты антидепрессантов

• Трициклические антидепрессанты: нарушения зрения, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания, мания, гипотензия, аритмии

• Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина: угнетение, мания

• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: тошнота, рвота, сухость во рту, возбуждение

• Ингибиторы моноаминоксидазы: те же, что у трициклических антидепрессантов, плюс симпатический криз при тираминовой диете

• Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы: умеренное возбуждение

В целом, если нет медицинских противопоказаний (например, сердечных нарушений) и нет либо невелик риск самоубийства, можно использовать ТЦА. Их выбор будет зависеть от того, нужна ли седация. Более новые антидепрессанты (SSRI, SNRI, NaSSA и т.д.) все больше используют для лечения как средства первой линии из-за лучшей переносимости. Если есть медицинские противопоказания или риск самоубийства либо пациент ранее был не толерантен к антихолинергическим неблагоприятным эффектам ТЦА, то нужно использовать более новый антидепрессант.

Биполярное эмоциональное расстройство

Биполярное эмоциональное расстройство (БЭР) характеризуется колебанием настроения от мании (или гипомании) к депрессии. Есть высокая конкордантность для БЭР (от 33 до 90%) у гомозиготных близнецов. Изучение семей указывают на повышение риска возникновения БЭР в 18 раз и увеличение риска глубокой депрессии в 10 раз у родственников первой степени родства больных БЭР. Нейрохимическая основа для БЭР неясна.

БЭР характеризуется чередованием эпизодов депрессии и мании с периодами нормального состояния

Цикл депрессивных и маниакальных эпизодов при БЭР может длиться месяцами или годами, а может протекать всего несколько дней или недель. Отсутствует какая-либо типичная последовательность эпизодов.

Манию и гипоманию различают по выраженности и продолжительности:

• мания обычно длится больше недели, наносит значительный вред социальной и профессиональной деятельности пациента и может сопровождаться психотическими явлениями типа бреда и галлюцинаций;

• гипомания не сопровождается психотическими особенностями.

И мания, и гипомания являются маниакальным эпизодом, признаками которого могут быть: приподнятое настроение, увеличение двигательной активности, ускоренные мысли и речь, раздражительность, уменьшение бездействия, рассеянность, повышенный или сниженный аппетит, идеи, бред и галлюцинации обычно грандиозного характера. Эти признаки считают типичными для шизофрении у 10% пациентов. Больные наиболее серьезной формой маниакального эпизода могут истощать себя или осуществлять опасные планы, основанные на их грандиозных идеях.

Депрессивные эпизоды при БЭР клинически идентичны депрессии в отсутствие маниакальных эпизодов. Пациенты могут пережить несколько последовательных эпизодов депрессии или мании.

БЭР лечат комбинацией стабилизаторов настроения, нейролептиков и антидепрессантов.

Читайте также

• Новые антидепрессанты
• Открытие и разработка антидепрессантов
• Химические свойства и структура антидепрессантов
• Механизмы действия антидепрессантов
• Экспериментальные исследования новых антидепрессантов
• Фармакокинетика антидепрессантов
• Толерантность и физическая зависимость к антидепрессантам
• Побочные эффекты антидепрессантов
• Передозировка антидепрессантами
• Антидепрессанты: лекарственные взаимодействия
• Применение антидепрессантов
• Препараты для лечения тревожных состояний

• Лечение депрессии
• Лечение маниакальных состояний
• Лечение шизофрении
• Галлюциногенные наркотики
• Психофармакология
• Препараты для лечения депрессии и тревоги
• Препараты для лечения тревожных состояний
• Лечение аффективных расстройств
• Препараты для лечения тревожных состояний
• Препараты для лечения психозов (нейролептики)
• Медикаментозное лечение психозов
• Препараты для лечения маний