Заболевания кожи

Категория:
«Фармакология».

Физиология кожи

Кожа защищает организм от воздействия окружающей среды и предотвращает избыточную потерю белков, электролитов, воды и тепла. Кожа представляет собой самый крупный орган, ее поверхность составляет = 1,8 м2, а масса — 16% массы тела. Кожа состоит из эпидермиса, дермы и подкожного слоя (рис. 18.1).

Рис. 18.1 Кожа состоит из трех слоев. Самый поверхностный слой кожи — эпидермис, толщина которого варьирует на разных участках тела. Под эпидермисом расположена дерма, состоящая из коллагена и некоторого количества эластических волокон. Подкожный слой представляет собой самый глубокий слой кожи и состоит в основном из жировой ткани, разделенной фиброколла-геновыми перегородками.

Патофизиология и заболевания кожи

Лечение повреждений кожи независимо от их причин (травма или заболевание) проводят для устранения заболевания и восстановления или улучшения нормальной функции кожи.

Для лечения используют препараты, направленные на устранение специфического заболевания, а также усиливающие защиту от действия факторов окружающей среды и предотвращающие потерю белков, электролитов, воды и тепла.

Болезни кожи могут обезображивать внешность и ухудшать качество жизни, но они редко угрожают жизни пациента. При выборе любого способа лечения необходимо оценить отношение польза-риск. Существует ряд кожных расстройств, для которых не найдено безопасного и эффективного способа лечения, однако в подобных ситуациях нельзя забывать о значении камуфляжных кремов и других средств коррекции внешности (например, париков).

Лекарственные средства, применяемые для лечения кожных болезней, в идеале не должны обладать свойством системной абсорбции

Наносить лекарственные средства на кожу можно для лечения заболеваний собственно кожи или для чрескожной доставки лекарств в организм (см. главу 4). Наносимые накожно лекарственные средства могут быть применены в различной форме: в виде мази, крема, пасты, порошка, аэрозоля, геля, лосьона и настойки (табл. 18.1). Выбор той или иной формы зависит от ряда факторов:

• растворимости активного вещества;

• способности связующего агента (наполнителя) гидратировать роговой слой и, следовательно, усиливать проникновение активного вещества;

• стабильности лекарства в наполнителе;

• способности наполнителя замедлять испарение с поверхности кожи. Эта способность в большей степени выражена у мазей и в меньшей — у настоек.

Абсорбция лекарственного препарата зависит от следующих факторов:

• участка кожи, на который наносят лекарство; абсорбция незначительна через кожу ладоней и стоп, выше через кожу головы (скальпа) и лица и очень высока через кожу мошонки и вульвы;

• гидратации кожи (например, эмульсии масла в воде и закрывающие повязки);

• состояния кожи (например, воспаление и ожоги повышают абсорбцию).

Таблица 18.1 Наполнители, используемые для наносимых на кожу лекарственных средств

Возрастание чрескожного градиента концентрации лекарства увеличивает его количество, переносимое в единицу времени. При разработке схемы применения необходимо учитывать способность кожи служить депо лекарства, т.к. лекарственное вещество с коротким системным Т1/2 может иметь более длительный период полувыведения в коже.

Для лечения кожных заболеваний часто применяют местнодействующие лекарственные средства. Однако при оценке отношения польза-риск необходимо учитывать вероятность развития системных эффектов при их применении.

Так, ретиноиды, используемые для лечения кожных заболеваний, и другие средства, применяемые в дерматологии, могут оказывать различные вне-кожные эффекты.

Кожные заболевания обусловливают 10-20% числа всех обращений к врачам общего профиля. Наиболее частыми поражениями кожи являются дерматит и экзема (5%), акне (1%), уртикария (1%), псориаз (0,5%), простые бородавки (> 1%) и рак кожи (~ 0,1%).

Рис. 18.2 Экзема, (а) Гистологически экзема характеризуется спонгиозом эпидермиса, пропитанного воспалительным инфильтратом, состоящим в основном из моноцитов (предоставлено P. McKee), (б) Места действия лекарств при экземе: смягчающие средства помогают уменьшить чрезэпидермальную потерю воды, которая повышена в результате спонгиоза; глюкокортикостероиды действуют как противовоспалительные и сосудосуживающие средства и уменьшают клеточное деление кератиноцитов.

Дерматит и экзема

Это взаимозаменяемые термины, обозначающие форму воспаления кожи, которая характеризуется присутствием межклеточного отека (спонгиоза) в эпидермисе (рис. 18.2). Термин часто используют для обозначения атопической экземы, но причиной заболевания могут также быть контакт с раздражающими агентами, например сильными кислотами или контактными аллергенами, такими как никель; гиперчувствительность к лекарственным средствам, дрожжам Pityrosporum (себорейный дерматит); местные факторы, например венозный стаз (варикозная экзема).

Рациональное лечение экземы заключается в попытках устранить или свести к минимуму влияние указанных этиологических факторов, а также лекарств, применяемых для ослабления воспалительной реакции (глюкокортикостероиды, циклоспорин, азатиоприн). Повреждение кожи, вызванное воспалением, приводит к повышенной чрезэпидермаль-ной потере воды, которую частично можно скорригировать применением местных смягчающих средств. Следует использовать заменители мыла для уменьшения раздражения кожи и антагонисты Н1рецепторов для борьбы с зудом, который может привести к дальнейшему повреждению кожи в результате расчесывания.

Глюкокортикостероиды

Местное применение глюкокортикостероидов (табл. 18.2) служит основой терапии атопической экземы. Они оказывают противовоспалительный и сосудосуживающий эффекты и подавляют деление кератиноцитов. Глюкокортикостероиды можно подразделить на 4 группы (см. табл. 18.2) соответственно их сосудосуживающей активности в тесте МакКен-зи, которая хорошо коррелирует с клиническим эффектом.

Следует учесть, что соли гидрокортизона существенно различаются по эффективности, поэтому дерматологи избегают назначать глюкокортикостероиды вне зависимости от их специфики. Фторированные глюкокортикостероиды обладают особенно сильным действием и системной абсорбцией. Есть сведения о том, что новые глюкокортикостероиды, флутиказона пропионат и мометазона фуроат, представляют собой сильные местные глюкокортикостероиды с менее выраженной системной абсорбцией.

Таблица 18.2 Различные глюкокортикостероиды (и их соли) и их вазоконстрикторная активность

Слабая активность	Гидрокортизон 0,1, 0,5, 1, 2,5% Гидрокортизона ацетат 1% Флуоцинолона ацетонид 0,00 2 5% Метилпреднизолона ацетат 0,25%
Умеренная активность	Гидрокортизон с мочевиной Алклометазона дипропионат 0,05% Бетаметазона валерат 0,025% Клобетазона бутират 0,05% Дезоксиметазон 0,05% Флуоцинолона ацетонид 0,00625% Флуокортолона гексаноат 0,1, 0,25% Флуокортолона пивалат 0,1, 0,25% Флурандренолид 0,0 1 25%
Высокая активность	Гидрокортизона бутират 0,1% Беклометазона дипропионат 0,0 2 5 , 0,05% Бетаметазона валерат 0,1% Будесонид 0,025% Дезоксиметазол 0,25% Дифлукортолона валерат 0,1% Флуклоронид 0,02 5% Флуоцинолона ацетонид 0,025% Флуоцинонид 0,05% Флутиказона пропионат 0,05% Мометазона фуроат 0,1% Триамцинолона ацетонид 0,1%
Очень высокая активность	Клобетазола пропионат 0,05% Дифлукортолона валерат 0,3% Гальцинонид 0,1%

Системное применение глюкокортикостероидов редко бывает необходимым в лечении атопической экземы, даже у взрослых. Системное действие глюкокортикостероидов относительно малоэффективно, наблюдается тахифилаксия и действие, обратное ожидаемому, они способны нарушать рост, особенно в период интенсивного роста у подростков. Подробное описание глюкокортикостероидов см. в главе 11.

Т-клеточные ингибиторы (циклоспорин и пимекролимус)

Эффективность циклоспорина, облегчающего симптомы атопической экземы, была обнаружена случайно у пациентов, перенесших трансплантацию органов и одновременно страдавших экземой. Клинические испытания, проведенные на взрослых пациентах и детях, показали эффективность этого агента, часто проявляющуюся уже вскоре после начала лечения. Однако через несколько недель после окончания терапии заболевание рецидивировало. В настоящее время циклоспорин рекомендуют для кратковременного лечения атопической экземы у взрослых пациентов в случае отсутствия реакции на обычные способы терапии.

Циклоспорин действует главным образом на Т-лимфоциты, однако может влиять непосредственно на синтез ДНК и пролиферацию кератиноцитов. Более подробные сведения о циклоспорине см. в главах 8, 9.

До начала лечения циклоспорином необходимо тщательно обследовать пациентов, особенно в отношении функции почек. Уровень лекарственного средства в крови у пациентов с заболеваниями кожи обычно не определяют, т.к. используемые дозы (максимум 5 мг/кг) существенно ниже применяемых при трансплантации органов. Пациентам, принимающим циклоспорин, рекомендуется избегать избыточного солнечного освещения, а также лечения ультрафиолетовым облучением. Это обусловлено хорошо известным повышением числа случаев рака кожи у пациентов после трансплантации органов, что частично связано с иммуносупрессивной терапией.

Циклоспорин чаще используют для лечения псориаза, а не атопической экземы. Показанием являются случаи тяжелого псориаза, когда общепринятая терапия неэффективна или неприменима. Хороший эффект получен также при псориатической артропатии (см. главу 15). Циклоспорин при этом заболевании можно использовать в сочетании с метотрексатом, чтобы снизить токсичность и кумулятивную дозу каждого агента.

Значение циклоспорина как средства лечения редких и тяжелых дерматозов, например гангренозной пиодермы, является предметом исследований.

Пимекролимус, Т-клеточный ингибитор второго поколения, также предназначен для лечения атопической экземы.

Азатиоприн

Азатиоприн, цитотоксический иммунодепрессант, используют в случаях не поддающейся лечению атопической экземы либо самостоятельно, либо в сочетании с небольшими дозами стероидов (см. главы 7, 9).

Смягчающие средства

Кремы и мази, улучшающие гидратацию кожи, носят название смягчающих средств. Мази в большинстве своем являются жирными препаратами, не растворимыми в воде и безводными, и обеспечивают более плотное покрытие кожи, чем кремы. Некоторые новые мази содержат и гидрофильный, и липофильный компоненты, но большинство относятся к водорастворимым мазям. Смягчающие средства уменьшают избыточную чрезэпидермальную потерю воды (это является свойством экземы),

о чем свидетельствуют поверхностное емкостное сопротивление, данные измерения потери воды через эпидермис и характер отпечатков с поверхности кожи. Таким образом, эти вещества способствуют восстановлению барьерной функции, но не оказывают противовоспалительного действия. Они способны ослаблять зуд благодаря охлаждающему эффекту, но этот эффект кратковременный. Существуют данные о том, что кремы и мази снижают чувствительность пораженной экземой кожи к раздражающим агентам.

Смягчающие средства составляют основу лечения ихтиоза. Установлено, что препараты, содержащие мочевину и пропиленгликоль, улучшающий проницаемость, превосходят другие смягчающие средства при чешуйчатом ихтиозе. Смягчающие средства используют также при лечении других заболеваний, сопровождающихся шелушением, в частности псориаза.

Существует широкий выбор смягчающих средств (см. табл. 18.1). Некоторые из них очень жирные и могут создавать чрезмерно плотное покрытие, другие более жидкие и по консистенции сходны с кремом, однако обладают менее выраженными гидратирующими свойствами и требуют более частого нанесения. Смесь равных частей жидкого белого парафина и вазелинового масла представляет собой плотное смягчающее средство, тогда как кремы создают более тонкое покрытие. Большое значение имеет предпочтение пациента, поскольку эти средства следует использовать регулярно и постоянно. На практике выбор определяется рядом факторов:

• наличием раздражения при нанесении;

• наличием жирного вида кожи после нанесения;

• запахом;

• продолжительностью действия;

• возможностью загрязнения одежды и легкостью удаления.

Смягчающие средства, добавляемые к воде для умывания (мытья), действуют подобным образом и служат для предотвращения высушивания (обезвоживания) кожи.

Заменители мыла

Пациентам с атопической экземой лучше использовать вместо мыла мягкие очищающие средства, т.к. детергент в мыле может оказывать раздражающее и высушивающее действие.

Антагонисты Н1рецепторов

Антагонисты H1-рецепторов (см. главу 9) широко применяют при лечении атопического дерматита для облегчения зуда. Результаты клинических исследований показали, что благоприятный эффект антагонистов H1-рецепторов обусловлен их седативным эффектом (подавление расчесывания), при этом некоторые из более новых агентов этой группы, например цетиризин, могут обладать противовоспалительными свойствами (в частности, антиэозинофильной активностью), что оказывает непосредственный лечебный эффект при атопическом дерматите.

Антагонисты Н1рецепторов — основные препараты для лечения уртикарии (крапивницы), а также острой анафилаксии и ангионевротического отека. В случае уртикарии выбор лекарства зависит от необходимости получения седативного эффекта, часто желательного при острой, но не хронической форме заболевания.

К антагонистам Н1рецепторов, используемым для лечения уртикарии и зуда, относят доксепин, дезлоратадин, фексофенадин и эбастин.

Иногда при лечении уртикарии рекомендуют антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов, но данные об их эффективности противоречивы. Не так давно высокие дозы этих препаратов были использованы для лечения обыкновенных бородавок, однако результаты клинических исследований неоднозначны.

Подходы к лечению экземы представлены на рис. 18.2.

Акне

Акне — это заболевание структур, относящихся к волосяным фолликулам и сальным железам кожи

Акне характеризуется образованием черных угрей (кератиновые пробки, закрывающие отверстия сальных протоков), воспалительных папул, пустул, узелков, кист и рубцов. Сыпь возникает на участках кожи с высокой плотностью волосяных фолликулов и сальных желез (т.е. на лице, спине и груди). Андрогенная стимуляция сальных желез объясняет факт преобладания случаев акне в период полового созревания. Активные волосяные фолликулы и сальные железы интенсивно колонизируются Propionibacterium acnes. Механизм образования кератиновых пробок изучен плохо, однако предполагают, что этот процесс является ведущим при заболевании. Продолжающаяся секреция желез в присутствии пробок приводит к набуханию желез и протоков с образованием узелков и кист и с индукцией воспалительной реакции, следствием которой является появление воспалительных папул и пустул.

Рис. 18.3 Акне. (а) Гистологически акне характеризуется керати-новыми пробками (комедоны, черные угри), закрывающими протоки сальных желез и препятствующими выделению кожного сала. Сальные железы при акне часто гиперплазированы и являются местом интенсивного притока нейтрофилов (предоставлено P. McKee). (6) Места действия лекарственных средств при акне.

Подходы к лечению акне представлены на рис.18.3.

Кератолитики

Местные кератолитические вещества (например, салициловая кислота, сера) применяют при акне для уменьшения закупорки пор.

СЕРА. Сера обладает доказанной эффективностью, однако ее используют редко из-за неприятного запаха.

САЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА. Салициловая кислота растворима в алкоголе, но плохо растворяется в воде. Предполагается, что она действует путем солюбилизации белков клеточной поверхности, сохраняющих роговой слой в интактном состоянии, и приводит к десквамации. Кератолитический эффект проявляется при концентрации 3-6%, но более высокие концентрации могут разрушить кожу.

Салициловая кислота абсорбируется чрескожно, и 1 г 6% салициловой кислоты создает в плазме концентрацию примерно 0,5 мг/дл (0,04 ммоль/л). Отмечены случаи отравления и гибели после местного применения салициловой кислоты, порог токсичности составляет 30-50 мг/дл (2,2-3,3 ммоль/л). Создание такой концентрации невозможно при использовании раствора 3-6%, но необходимо иметь в виду, что более высокие концентрации могут вызвать деструкцию кожи, особенно у детей. Побочные эффекты: реакции типа уртикарии и анафилаксии у пациентов, чувствительных к сали-цилатам.

Помимо лечения акне салициловую кислоту в концентрации 16-40% используют для разрушения простых бородавок, а в сочетании с местным применением глюкокортикостерондов — для повышения проницаемости кожи (концентрация примерно 10%). Салициловую кислоту используют вместе с бензойной кислотой в составе мази Уайтфилда, обладающей фунгицидными свойствами и применяемой при лечении микозов кожи.

АЗЕЛАИНОВАЯ КИСЛОТА. Азелаиновая кислота представляет собой насыщенную, содержащую 9 атомов углерода дикарбоновую кислоту. Первоначально была получена путем окисления олеиновой кислоты азотной кислотой, однако ее можно также получить с помощью ферментации разнообразными микроорганизмами.

Было установлено, что гриб Pityrosporum может окислять в культуре олеиновую кислоту в азелаиновую и что азелаиновая кислота является конкурентным ингибитором тирозиназы. Эти наблюдения послужили поводом для проверки гипотезы о том, что данная кислота ответственна за гипопигментацию, характеризующую отрубевидный лишай, и поэтому может играть роль в расстройствах, связанных с гиперпигментацией.

При последующем изучении азелаиновой кислоты было выявлено, что она оказывает благоприятное действие при меланозе, обусловленном гиперфункцией пролиферирующих меланоцитов, однако этот депигментирующий эффект отсутствовал в нормальной коже. У пациентов с акне, получавших лечение по поводу меланомы кожи, также отмечалось улучшение. В дальнейших исследованиях было установлено, что азелаиновая кислота:

• обладает антиферментной и антимитохондриальной активностью: она является обратимым ингибитором редуктазы цитохрома Р-450,5а-редуктазы и некоторых ферментов дыхательной цепи, а также конкурентным ингибитором тирозина; подавляет анаэробный гликолиз;

• оказывает антимикробный и антивирусный эффекты: в культуре азелаиновая кислота ингибирует и аэробные, и анаэробные микроорганизмы, включая P. Acnes подавляет репликацию вируса вакцинии;

• действует на опухолевые клетки в культуре: установлен дозозависимый эффект на пролиферацию и жизнеспособность клеток меланомы, лимфомы и лейкозных линий при отсутствии влияния на нормальные клетки в культуре. Предполагают, что при акне для эффективного воздействия азелаиновой кислоты на микроорганизмы играет роль подавление аэробного дыхания и анаэробного гликолиза, а также снижение продукции клеточной энергии в кератиноцитах. Частично это нормализует нарушенную терминальную дифференцировку кератиноцитов в воронке фолликула. Для лечения акне используют лекарственное средство для местного применения в виде крема.

Предполагают также, что анаэробный гликолиз имеет значение для функционирования сальных желез, поэтому его подавление оказывает дополнительное прямое действие на активность этих желез.

Азелаиновую кислоту пациенты переносят хорошо. Часто эффект достигается лишь через 4 нед, и лечение необходимо продолжать несколько месяцев. Считают, что основным эффектом азелаиновой кислоты при нарушениях пигментации является уменьшение продукции энергии клетками. В этом отношении азелаиновая кислота так же эффективна, как и гидрохинон (4%).

ПЕРОКСИД БЕНЗОИЛА. Пероксид бензоила проникает в роговой слой и волосяные фолликулы в неизмененном виде, однако в эпидермисе и дерме превращается в бензойную кислоту, обладающую активностью различных видов. Пероксид бензоила устраняет акне, а также оказывает:

• гермицидное действие, эффективно подавляющее микробную флору лица, как и при системном применении тетрациклина;

• кератолитическое действие;

• противовоспалительное действие;

• себостатическое действие (данные на этот счет противоречивы).

Побочные эффекты пероксида бензоила — раздражающее действие при повышении концентрации и сенсибилизирующие свойства. У небольшого числа пациентов (до 1%) развивается контактный аллергический дерматит. С косметической точки зрения может оказаться неприемлемым то, что пероксид бензоила обесцвечивает волосы и кожу.

Помимо лечения акне пероксид бензоила используют для ускорения реэпителизации ран в комбинации с миконазолом в виде 20% лосьона.

Слабые кератолитики, например мочевину, применяют для повышения смягчающего эффекта крема или наполнителя. В ряде случаев используют более интенсивную кератолитическую терапию, например при лечении простых бородавок.

Ниацинамид

Ниацинамид представляет собой амид витамина В3. В организме он превращается в НАД или НАДФ, которые функционируют как коферменты (см. главу 22). Предполагают, что ниацинамид действует путем удаления электронов, ингибиции фосфодиэстеразы и/или усиления превращения триптофана в серотонин. Он также непосредственно действует на воспалительные клетки, ингибируя нейтрофилы, супрессируя трансформацию лимфоцитов и подавляя высвобождение гистамина тучными клетками. Ниацинамид эффективен при лечении акне. Клинические исследования показывают, что местное применение ниацинамида при слабо или умеренно выраженном акне так же эффективно, как и лечение клиндамицином, и лучше переносится пациентами, чем антибиотикотерапия. По-видимому, основной эффект ниацинамида при лечении акне состоит в ингибиции цАМФ-фосфодиэстеразы и трансформации лимфоцитов, а также подавлении пролиферации эпителия в структурах, относящихся к волосяным фолликулам и сальным железам кожи.

Антибиотики

МЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Установлено, что местное применение антибиотиков при акне (табл. 18.3; см. главу 6) так же эффективно, как использование пероксид бензоила или третиноина. Однако длительное применение антибиотиков связано с развитием резистентности микроорганизмов.

СИСТЕМНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. При лечении акне пероральное применение антибиотиков (табл. 18.4) более эффективно, чем местное. Лечение следует проводить как минимум 6 мес, однако некоторое улучшение должно появиться уже через 3 мес.

Если же этого не происходит, то необходимо сменить антибиотик, т.к. все чаще появляются резистентные штаммы P. acnes, особенно к эритромицину, тетрациклину и доксициклину. Терапевтический эффект этих антибиотиков частично обусловлен не антибактериальным действием, а другими механизмами:

• ингибицией ферментов, в частности липазы Соrуnеbacterium acnes

• модуляцией хемотаксиса;

• модуляцией функции лимфоцитов;

• модуляцией цитокинов, особенно экспрессией IL-la.

Ретиноиды

Ретиноиды — это витамин А и его производные (табл. 18.5), оказывающие выраженное действие на следующие процессы:

• клеточную дифференцировку, которую они индуцируют;

• клеточный рост, индукцию гиперплазии, гипергранулез и снижение числа тонофиламентов и десмосом в эпидермисе. Предполагают, что последний из названных эффектов объясняет кератолитическое действие;

• иммунный ответ, стимуляцию клеточно-опосредованной цитотоксичности и адъювантное действие, стимулирующее продукцию антител к антигенам, которые ранее не были иммуногенными.

Ретиноиды также уменьшают миграцию нейтрофилов, хотя механизм этого эффекта неизвестен.

В клетках ретиноиды стабилизируют лизосомы, повышают активность РНК-полимеразы, увеличивают включение тимидина в ДНК и повышают концентрацию ПГЕ2, цАМФ и цГМФ. Это действие ретиноидов опосредуют рецепторы ретиноевои кислоты (RAR) — члены суперсемейства тиреоидных/стероидных рецепторов. RAR связывают рети-ноиды и ДНК и функционируют как факторы транскрипции, инициирующие ее (см. главу 22).

Таблица 18.3 Местное применение антибиотиков при лечении акне
Антибиотик	Эффективность	Примечания
Клиндамицин	1% клиндамицин фосфат = перорально миноциклин и тетрациклин = 5% гель пероксид бензоила
Эритромицин	Эффективны только растворимые в липидах препараты (пропионат или стеарат) 2% гель эритромицина = 1% клиндамицин фосфат 1,5% раствор эритромицина = 1% раствор клиндамицина фосфата	Резистентность к эритромицину — обычное явление
Эритромицин с цинк-касторовым маслом в масляном креме 1 : 9 Эритромицин с пероксидом бензоила		Может замедлить развитие резистентности Может замедлить развитие резистентности
Тетрациклины	Эффективны и косметически приемлемы для 90% пациентов Тетрациклин местно < ниацинамид местно	Часто развивается резистентность к тетрациклину Окрашивает одежду и кожу

Таблица 18.4 Системное применение антибиотиков при лечении акне

Таблица 18.5 Ретиноиды
Поколение	Лекарственные средства	Заболевание
Первое	Ретинол Третиноин Изотретиноин	Акне
Второе	Этретинат Ацитретин	Псориаз и другие папулочешуйчатые болезни

МЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Третиноин представляет собой кислую форму витамина А (т.е. ретиноевую кислоту) (табл. 18.6). Образуется в результате окисления алкогольной группы в молекуле витамина А со всеми 4 двойными связями в боковой цепи в транс-конфтурации. Третиноин не растворим в воде, но растворяется в большинстве органических растворителей. Препарат используют местно для лечения акне, его действие связывают с уменьшением сцепления между клетками эпидермиса и ускорением их обновления. Предполагают, что это способствует удалению черных угрей и превращению закрытых черных угрей в открытые.

Главным побочным эффектом применяемых местно ретиноидов является раздражение кожи. Пациентам необходимо избегать воздействия ультрафиолетовых (УФ) лучей, т.к. в экспериментах на животных было показано, что третиноин повышает туморогенный потенциал УФ-лучей.

Регулярное нанесение крема, содержащего 0,05% третиноина, в течение как минимум 4 мес улучшает внешний вид фотоповрежденной кожи. Препарат показан для лечения пятнистой гиперпигментации и мелкой морщинистости, вызываемой постоянным воздействием солнечного света. Недавно в качестве средства местного лечения псориаза был использован тазаротен, представляющий собой аналог витамина А, действующий как агонист рецепторов ретиноевой кислоты, но он также сильно раздражает кожу.

Таблица 18.6 Местное применение ретиноидов при лечении акне
Лекарственные средства	Достоинства	Механизм действия
Третиноин Ретиноевая кислота 0,01-0,05% в форме крема или геля		С высокой аффинностью связывается с цитозольными RAR. Связывает все ядерные рецепторы
Изотретиноин 0,05%	= Пероксид бензоила и третиноин местно
Адапален	Более эффективен и вызывает меньшее раздражение, чем третиноин. Единственный местно применяемый ретиноид с выраженным противовоспалительным действием	Не связывает цитозольные RAR; избирательно связывает RAR Р и а в ядре

ПЕРОРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Изотретиноин -синтетический ретиноид, используемый для системного и местного применения. Его основной эффект состоит в уменьшении величины и подавлении функции сальных желез. У большинства пациентов оказался высокоэффективным 4-6-месячный курс лечения акне.

Лечение акне

• Средствами первой линии должны быть кератолитики

• Если необходимо системное применение антибиотиков, для детей старше 12 лет можно использовать тетрациклины, но нельзя назначать их детям младше 12 лет в связи с действием этих антибиотиков на развитие зубов

Побочные эффекты изотретиноина

• Тератогенность

• Сухость кожи и слизистых оболочек

• Хрупкость эпидермиса

• Редкие случаи нарушения зрения, истончения волос, миалгии, артралгии и повышения уровня ферментов печени

• Аллергический васкулит

• Гранулематозные поражения

• Скоротечная угревая сыпь

• Повышение внутричерепного давления

• Увеличение концентрации триглицеридов

Изотретиноин хорошо абсорбируется, интенсивно связывается с белками плазмы и элиминируется. Его назначают в дозе 0,5-1 мг/кг.

Побочные эффекты изотретиноина напоминают проявления гипервитаминоза А: сухость кожи и слизистых оболочек и хрупкость эпидермиса. Имеются редкие сообщения о нарушениях зрения, истончении волос, миалгии и артралгии, а также повышении уровня ферментов печени. Кожные осложнения включают светочувствительность, аллергический васкулит, гранулематозные поражения и скоротечную угревую сыпь. Изотретиноин может вызвать повышение внутричерепного давления, поэтому частые или необычные головные боли являются показанием к прекращению лечения и обследованию пациента. Тетрациклины также могут вызывать повышение внутричерепного давления, два препарата не следует давать вместе. Концентрация триглицеридов во время лечения повышается, однако редко приводит к необходимости прекращать лечение. Повышение триглицеридов обратимо при отмене лекарства.

Изотретиноин является тератогенным веществом, поэтому женщинам детородного возраста его можно назначать только после соответствующего консультирования и правильного подбора контрацепции.

Псориаз

Псориаз представляет собой генетически детерминированное гиперпролиферативное заболевание, триггерным механизмом которого могут стать инфекция, травма, лекарства, облучение УФ-лучами и стресс, а в редких случаях — гипокальциемия. Обновление кожи при псориазе происходит за 7 дней, а не за 56, как в норме. Для псориатической кожи характерно:

• утолщение кожных бляшек и поверхностная чешуя;

• расширение капилляров в папиллярной дерме;

• воспалительный инфильтрат в дерме, состоящий преимущественно из лимфоцитов;

• нейтрофильный инфильтрат в эпидермисе.

Расширение капилляров может инициировать обеспечение питанием гиперпролиферирующей кожи. Значение воспалительных клеток для клиники заболевания неясно.

Подходы к лечению псориаза показаны на рис.18.4.

Схема лечения псориаза должна быть подобрана индивидуально. При локальном процессе часто достаточно местной терапии. Аналоги витамина D стали средствами первой линии и не в последнюю очередь потому, что они представляют собой чистые, некрасящие и непахнущие препараты, имеющие косметические преимущества перед препаратами дегтя и антралина. Однако препараты на основе витамина D необходимо наносить точно на пораженные участки и, если площадь поражения велика, следует учитывать возможность системного нарушения гомеостаза кальция. Антралин (см. да-лее) все еще является наименее токсичным агентом, приводящим к ремиссии заболевания, однако это чрезвычайно пачкающее вещество, и его раздражающие свойства могут стать проблемой для пациента, особенно в случае чувствительной кожи. Большинство больных псориазом должны посещать для лечения дневной стационар или находиться в стационаре, так что эффективное лечение требует затраты времени. Препараты дегтя часто обеспечивают наилучшее сочетание эффективности, легкости нанесения и наилучших физических свойств (пачкающие свойства и запах).

При распространенном псориазе часто применяют комбинированную терапию, в т.ч. сочетание со световой терапией. Схема лечения предполагает посещение пациентом клиники 2 раза в неделю на протяжении 6-8 нед.

• До применения миноциклина следует использовать окситетрациклин, т.к. миноциклин иногда вызывает реакции с вовлечением печени, суставов и с лихорадкой

• Препаратом выбора для системного применения для детей младше 12 лет является эритромицин

• У взрослых тетрациклины следует предпочесть эритромицину, используя эритромицин в случае возникновения угрожающих жизни инфекций, например вызываемых Mycoplasma pneumoniae

• Частота развития резистентности Propionibacterium acnes к антибиотикам достигает 40% при лечении акне у пациентов в условиях клиники

Рис. 18.4 Псориаз, (а) Псориаз характеризуется эпидермальным акантозом с булавовидными сосочками, супрапапиллярным истончением и расширением капилляров, гипер- и паракератозом. В дерме преобладают лимфоциты, а нейтрофилы могут формировать микроабсцессы в эпидермисе (предоставлено P. McKee), (б) Места действия лекарственных средств при псориазе.

Пациентам с псориатической артропатией и серьезными расстройствами здоровья необходимо системное лечение. Все препараты, используемые для этой цели при псориазе (метотрексат, гидроксикарбамид, циклоспорин и ацитретин), потенциально способны оказывать серьезное побочное действие, поэтому до начала лечения необходимо подробно обсудить этот вопрос с пациентом и действовать в соответствии с оправданными клиническими показаниями.

Витамин D

Естественные активные метаболиты витамина D3 — 1a,25-дигидроксивитамин D3 (калъцитриол) и два синтетических аналога (кальципотриол и такальцитол) — эффективны при местном применении у пациентов с псориазом

Аналоги витамина D ингибируют пролиферацию эпидермиса, индуцируют терминальную дифференцировку кератиноцитов и оказывают противовоспалительное действие.

Рецепторы витамина D (VDR) экспрессируют кератиноциты, меланоциты, клетки Лангерганса, дермальные фибробласты, моноциты и Т-лимфоциты в нормальной коже. VDR относят к обширному семейству структурно родственных лиганд-индуцибельных факторов транскрипции, которые включают рецепторы ретиноидов и рецепторы тиреоидных гормонов (см. главы 11, 22).

При псориазе экспрессия VDR повышена в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса, а также наблюдается заметное повышение плотности VDR на внутриэпидермальных и периваскулярных Т-клетках и макрофагах.

Аналоги витамина D оказывают следующие эффекты:

• подавление Т-клеточной пролиферации в результате блокады перехода Т-клеток из ранней в позднюю G1-фазу клеточного цикла;

• ингибицию высвобождения различных цитокинов, включая интерлейкины IL-2, IL-6, IL-8, IFN-y, ФНО-р и гранулоцитарно-макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор;

• снижение способности моноцитов стимулировать пролиферацию Т-клеток и высвобождение цитокинов Т-клетками;

• уменьшение накопления нейтрофилов в пораженной псориазом коже.

Механизмы действия аналогов витамина D до сих пор еще не выяснены. Целью является получение аналогов, индуцирующих экспрессию отвечающих на витамин D генов, которые регулируют гомеостаз Са2+, и аналогов, индуцирующих экспрессию отвечающих на витамин D генов, которые влияют на клеточный цикл кератиноцитов.

Очевидно, что при лечении болезней кожи такие аналоги витамина D должны оптимально действовать на клеточный цикл и в минимальной степени влиять на системный Са2+-гомеостаз.

КАЛЬЦИПОТРИЕН. Кальципотриен представляет собой аналог витамина D3 (модификация боковой цепи 1а,25-дигидроксивитамина D3), применяемый для местного лечения псориаза в виде крема, мази или раствора для кожи головы. Аналог эффективен сам по себе и оказывает сберегающее действие при использовании в сочетании с УФ-лучами, циклоспорином, метотрексатом и ретиноидами. В дозах менее 100 г/нед не влияет на метаболизм кальция.

Кальципотриен — препарат выбора при псориазе слабой или умеренной степени. Его некрасящие препараты пациенты используют гораздо охотнее, чем препараты каменноугольного дегтя и антралина. У некоторых пациентов он вызывает раздражение лица.

Имеются данные о благоприятном эффекте кальципотриена при лечении других дискератозов и красного остроконечного лишая.

ТАКАЛЬЦИТОЛ. Такальцитол (1а,24-дигидрокси-витамин D3) недавно стали использовать в Великобритании для местного лечения псориаза. Препарат наносят 1 раз в сутки. В клинических испытаниях было подтверждено, что он не раздражает кожу лица и сгибательных поверхностей.

Антралин

Антипсориатический компонент из бобового растения Andira araroba был идентифицирован в 1878 г. как хризаробин — легко окисляемый продукт восстановления хризофановой кислоты. Синтетический заменитель хризаробина антралин был получен в 1915 г. Антралин обладает уникальным свойством приводить к ремиссии псориаза.

Препараты антралина воспроизводят компонент, который в течение длительного времени стабилен в восстановленной активной форме, однако быстро окисляется в тканях. Ранее использовали пасту с цинком и салициловой кислотой, позднее были получены крем и липосомные препараты.

Факторами, ограничивающими применение соединений антралина, являются раздражающее действие и красящие свойства.

В домашних условиях используют крем (0,1-2%) и мазь (0,1-2%). Обычно препарат наносят на 30-60 мин (краткосрочная контактная терапия), а затем удаляют. Антралиновую пасту применяют в основном в больничных условиях, где ее наносят на 24 час или менее. Поскольку реакция пациентов на это лекарственное средство варьирует, сначала проводят тест на ограниченном участке кожи и только затем наносят на всю пораженную область.

Действие антралина постепенно усиливают (т.е. удваивают концентрацию каждые 3-5 сут) и прекращают применение, когда бляшка уплощается. Антралин неизбежно окрашивает кожу. Эту окраску можно удалить с помощью кератолитических агентов. Окрашивается также одежда. Антралин можно использовать в комбинации с фототерапией и дегтярными ваннами (режим Ингрема).

Данные о системной токсичности антралина отсутствуют. Однако он раздражает нормальную кожу, поэтому его следует наносить точно на псориатические бляшки.

Препараты смолы

Терапевтические смолы представляют собой продукты деструктивной перегонки дерева, угля или битума. Это очень сложные смеси, содержащие до 10 000 компонентов. Нефтяной пек (гудрон) не имеет терапевтической ценности.

ДРЕВЕСНАЯ СМОЛА. Древесную смолу (масло можжевельника, медоноса, березы, сосны) применяют в виде мазей, паст и красок на спиртовой основе. Они могут вызывать аллергическую реакцию, однако фотосенсибилизирующий эффект отсутствует.

БИТУМНЫЕ СМОЛЫ. Битумные смолы первоначально получали из продуктов перегонки сланцевых отложений, содержащих окаменевших рыб. Некоторые из них имели высокое содержание серы. Эти вещества менее эффективны, чем каменноугольный деготь, и не являются фотосенсибилизаторами.

КАМЕННОУГОЛЬНЫЙ ДЕГОТЬ. Каменноугольный деготь представляет собой черную жидкость с характерным запахом. В попытке устранить его цвет и запах были использованы различные методы горячей перегонки. Деготь изменяет кератинизацию, однако механизм его действия плохо изучен. Ответственной за терапевтический эффект может быть высокая точка кипения кислой фракции дегтя (фенольных смол), возможно, в результате высвобождения лизосом в гранулярном слое. Каменноугольный деготь обладает противозудными свойствами (поэтому его используют также при экземе), оказывает слабое антисептическое и фотосенсибилизирующее действие. Очищенные смолы менее фототоксичны, однако фототоксичность при псориазе напрямую связана с терапевтическим эффектом.

Канцерогенность смол и их тяжелых фракций хорошо известна, однако злокачественные опухоли возникают в связи с терапией крайне редко. Описано несколько случаев рака гениталий, но результаты недавно завершенного 24-летнего периода наблюдения показали, что частота возникновения рака кожи у пациентов после лечения каменноугольным дегтем не повышена.

Фотосенсибилизирующий потенциал дегтя использован в режиме Гекермана (комбинированная терапия с применением УФ-лучей В) для лечения псориаза. При этом снижается синтез эпидермальной ДНК, возможно, в результате образования перекрестных связей между противоположными нитями двойной спирали ДНК.

Наиболее частым побочным эффектом является фолликулит вследствие раздражения. Могут возникать также фототоксичность и аллергический дерматит.

Ацитретин

Ацитретин представляет собой основной активный метаболит этретината — ароматический ретиноид с медленной фазой терминальной элиминации продолжительностью несколько месяцев.

Ацитретин обладает сниженной липофильностью и укороченным периодом полувыведения (50 час вместо 80 сут, как у этретината). Эти свойства могут быть важны для женщин детородного возраста, поскольку ретиноиды высокотератогенны, однако у некоторых пациентов обнаружен обратный метаболизм ацитретина в этретинат, в связи с чем следует избегать беременности по меньшей мере в течение 2 лет с момента приема ацитретина, как и его предшественника этретината.

Ацитретин в дозах 0,5-1 мг/кг используют для лечения псориаза, особенно эритродермальной и генерализованной пустулезной форм. При хронических псориатических бляшках требуются более высокие дозы, но все большее распространение получает комбинированная терапия с использованием псоралена в сочетании с УФ-лучами A (PUVA) или УФ-лучами В (UVB).

Ацитретин обладает узким терапевтическим интервалом и в дозах ~ 1 мг/кг нередко вызывает побочные эффекты — сухость губ, глаз и слизистых оболочек, шелушение ладоней и стоп, чувство жжения кожи, выпадение волос, носовые кровотечения и паронихия. При появлении этих симптомов необходимо ограничить дозу препарата. К более серьезным побочным эффектам относятся скелетномышечные изменения, напоминающие диффузный идиопатический скелетный гиперостоз, поэтому в случае длительного применения до начала лечения, а затем в ходе лечения периодически следует проводить радиографический скрининг.

Если пациенты не переносят обычные терапевтические дозы ацитретина, следует назначить комбинированную терапию. Ацитретин используют в сочетании с дегтем, дитранолом, UVB и PUVA. В тяжелых случаях можно применить комбинацию с метотрексатом, однако эти лекарственные средства потенциально способны к взаимодействию, следствием чего может быть повышение уровня метотрексата в крови и сочетанное токсическое действие на печень. Тем не менее иногда приходится продолжать применение ацитретина, пока не проявится терапевтический эффект метотрексата, а это может произойти через 6-8 нед.

Имеются данные о том, что при лечении изотретиноином или этретинатом у пациентов иногда исчезают опухоли, такие как солнечные кератозы, кератоакантома, веррукозоподобная эпидермодисплазия, базальноклеточная эпителиома и лейкоплакия. Использование ретиноидов для предотвращения кожных опухолей у пациентов группы высокого риска (например, имеющих пигментную ксеродерму или перенесших трансплантацию органов) служит предметом текущих исследований.

Метотрексат

Метотрексат оказывает сильное антимитотическое действие на кератиноциты, ингибируя синтез ДНК путем конкурентного подавления активности дигидрофолатредуктазы (см. главу 7). В дозах, используемых для лечения псориаза (прием 1 раз в неделю), метотрексат ингибирует также хемотаксис нейтрофилов. Пациенты, принимающие метотрексат, должны полностью отказаться от алкоголя. До лечения и в ходе лечения метотрексатом необходимо исследовать функции почек, печени и костного мозга; следует обратить внимание на возможность потенциального лекарственного взаимодействия.

Аналоги витамина А, циклоспорин, анти-ФНО-а

Для лечения псориаза используют также инфликсимаб и этанерцепт, ингибирующие ФНО-а (см. главы 9, 15).

Антагонисты CD2

Алефацепт представляет собой препарат димера иммуноглобулина G1, действующий как антагонист на CD2 или Т-клетки. Его вводят в/в в дозе 7,5 мг. Т1/2 составляет 267 час.

Фотохимиотерапия

При псориазе часто бывает эффективной UVB-терапия. Некоторым пациентам необходимо более сильное воздействие — фотохимиотерапия PUVA. Псоралены — фотоактивированные химические вещества, которые включаются в ДНК, образуя ци-клобутановые аддукты с пиримидиновыми основаниями при последующем воздействии УФ-лучей А. Это лежит в основе фотохимиотерапии PUVA — метода лечения псориаза, грибовидного микоза и, возможно, витилиго.

Лекарства, влияющие на рост волос

Финастерид в дозе 1 мг/мл недавно был использован для лечения мужской андрогенной алопеции (см. главу 17).

МИНОКСИДИЛ. Местное применение миноксидила приводит к обратному развитию андрогенной алопеции у некоторых пациентов. Механизм действия остается неизвестным, и эффект не является перманентным, т.к. через 4-6 мес после прекращения лечения волосы вновь выпадают.

ЦИПРОТЕРОНА АЦЕТАТ. Ципротерона ацетат в сочетании с этинилэстрадиолом предотвращает прогрессирование андрогенной алопеции у женщин. Ципротерона ацетат — средство выбора для лечения женского гирсутизма. Препарат является антиандрогеном и оказывает следующие действия:

• уменьшает секрецию андрогенов надпочечниками;

• конкурирует с тестостероном и дигидротестостероном за рецепторы андрогенов;

• ингибирует фермент 5а-редуктазу;

• ингибирует секрецию лютеинизирующего гормона благодаря гестагенным эффектам.

Достаточно суточной дозы 2 мг, обычно назначаемой в комбинации с эстрогеном для обеспечения регулярного менструального кровотечения. Улучшение может наступить лишь через 6-12 мес. Может произойти феминизация плода мужского пола, если беременность наступает, когда применяют только один ципротерона ацетат.

АНАЛОГИ ЛЮТЕНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА РИЛИЗИНГ ГОРМОНА. Аналоги этого гормона могут улучшить состояние пациентов с гирсутизмом при высоком уровне андрогенов овариального происхождения.

ЛЕКАРСТВА, МОДИФИЦИРУЮЩИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ РЕАКЦИЮ В КОЖЕ

Глюкокортикостероиды

Эффективность глюкокортикостероидов при кожных болезнях зависит от следующих факторов:

• характера заболевания кожи (например, эффект хорошо выражен при лечении красного плоского лишая);

• локализации поражения кожи (например, эффект от слабого до умеренного только при нанесении на лицо);

• возраста пациента (в частности, показания для применения сильнодействующих глюкокортикостероидов у детей ограничены).

В целом сильнодействующие глюкокортикостероиды следует применять у взрослых только под наблюдением специалиста, а детям без консультации специалиста не назначать.

Степень проникновения глюкокортикостероидов в кожу зависит от следующих факторов:

• участка тела: степень проникновения выше при нанесении на кожу мошонки, лица и скальпа по сравнению с кожей туловища и конечностей;

• состояния кожи: степень проникновения выше при эритеме или эрозии кожи;

• окклюзии, повышающей степень проникновения по меньшей мере в 10 раз;

• лекарственной формы: мази обеспечивают лучшее проникновение, чем кремы;

• концентрации лекарственного средства: при высоких концентрациях степень проникновения выше, однако она не пропорциональна изменению концентрации (например, повышение концентрации гидрокортизона в 10 раз ведет к увеличению степени его проникновения в 4 раза).

Введение глюкокортикостероидов непосредственно в пораженную ткань используют при келоидных и гипертрофических рубцах, узелковом хондродерматите и кистозном акне

Местные инъекции иногда эффективны также при гнездной алопеции и гипертрофическом красном плоском лишае при отсутствии ответа на местное нанесение глюкокортикостероидов.

Введение препарата непосредственно в пораженную ткань создает повышенную местную концентрацию лекарственного средства, и для создания местного депо используют относительно нерастворимые глюкокортикостероиды (триамцинолона ацетонид, триамцинолона ацетат, триамцинолона гексацетонид, бетаметазона ацетатфосфат), которые постепенно высвобождаются на протяжении 3-4 нед.

В каждый участок следует вводить не более 1 мг, чтобы избежать местной атрофии кожи.

Местное применение глюкокортикостероидов показано для лечения воспалительных поражений кожи и представляет собой важный элемент неотложной терапии большинства форм дерматита

Активность применяемых местно глюкокортикостероидов должна соответствовать тяжести заболевания, и для каждого пациента должна быть подобрана минимальная эффективная доза.

При себорейном дерматите для устранения экземы используют комбинацию глюкокортикостероидов и агентов, действующих на гриб Pityrosporum, однако использование этих агентов в начале рецидива может быть достаточно.

Местное применение глюкокортикостероидов используют для лечения псориаза сгибательных поверхностей, но их не следует применять как средство первой линии при другой локализации поражений, т.к. при последующей отмене симптомы могут возобновиться.

Нередко для достижения эффекта требуется увеличение дозы глюкокортикостероидов, но при отмене сильнодействующего глюкокортикостероида может возникнуть генерализованный пустулезный псориаз, требующий неотложной помощи и системного лечения такими препаратами, как метотрексат (см. главу 7).

Сильнодействующие местные глюкокортикостероиды используют для краткосрочного (не более 4 нед) лечения витилиго и гнездной алопеции.

Заслуживают внимания попытки местного применения глюкокортикостероидов для лечения саркоидоза, дискоидной красной волчанки и пемфигуса, хотя в этих случаях часто необходима системная терапия.

Системное применение глюкокортикостероидов показано при тяжелых острых дерматозах, пемфигусе (пузырчатке), пемфигоиде и красном плоском лишае

Системное применение глюкокортикостерондов используют только при тяжелых кожных заболеваниях, когда эффект лечения должен компенсировать риск длительного применения (см. главу 7). Такими показаниями являются:

• тяжелые острые дерматозы (анафилаксия, острый контактный аллергический дерматит, острые аутоиммунные заболевания соединительной ткани, генерализованный васкулит, генерализованная лекарственная сыпь);

• хронические тяжелые расстройства (пемфигус, пемфигоид);

• тяжелый красный плоский лишай;

• гангренозная пиодерма;

• саркоидоз;

• другие необычные дерматозы.

Побочные эффекты системного применения глюкокортикостероидов можно наблюдать в случае значительной системной абсорбции используемых местно глюкокортикостероидов

Местные побочные реакции проявляются в виде ухудшения и распространения инфекции (вирусной, бактериальной или микотической).

При длительном применении могут возникнуть атрофия кожи, атрофические полосы, гирсутизм, акне и депигментация.

Нанесение сильнодействующих глюкокортикостероидов на кожу лица индуцирует околоротовой дерматит.

Применение противомалярийных средств для лечения заболеваний кожи

Гидрохлорохин, хлорохин и мепакрин (см. главу 6) оказывают благоприятный эффект при дискоидной и системной красной волчанке, полиморфной сыпи и крапивнице, вызванных солнечным светом. Существуют данные о терапевтическом ответе при кожном саркоидозе и поздней порфирии кожи. Механизм действия этих лекарственных средств при данных расстройствах неизвестен, однако показано, что они:

• ингибируют синтез простагландинов, хемотаксис и гидролитические ферменты;

• стабилизируют мембраны;

• связываются с ДНК.

Сульфонамидные препараты

Дапсон — препарат выбора для лечения лепры. Его используют также в терапии герпетиформного дерматита, иммунобуллезных расстройств и многочисленных редких дерматозов (см. главу 6). Механизм действия дапсона неясен, однако известно, что он влияет на нейтрофилы и иммунные комплексы, по-видимому играющие роль при кожных заболеваниях. У пациентов, принимающих дапсон, необходимо проводить мониторинг признаков гемолиза и метгемоглобинемии. Гемолитическая анемия — частая побочная реакция, а метгемоглобинемия, хотя и редко, может стать быстро развивающимся летальным осложнением. К другим сульфонамидам, обладающим некоторыми полезными свойствами дапсона, относятся сульфапиридин и сульфаметоксипиридазин.

Другие лекарства, модифицирующие иммунный ответ

Колхицин представляет собой алкалоид, который получают из безвременника осеннего (Colchicum autumnale) (см. главу 15). Его эффекты:

• ингибиция хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, синтеза коллагена и высвобождения гистамина тучными клетками;

• усиление лизиса коллагена;

• остановка митоза в метафазе (т.е. антимитотическое действие).

Колхицин используют при лечении разнообразных кожных болезней, характеризующихся лейкоцитарной инфильтрацией кожи, включая синдром Бехчета, псориаз, ладонно-подошвенный пустулез, герпетиформный дерматит, синдром Свита, некротизирующий васкулит, детский дерматомиозит и системный склероз.

Побочные эффекты — расстройства ЖКТ, очень часто возникающие у пациентов, которые принимают относительно высокие дозы колхицина (см. главу 15).

ТАЛИДОЛЛИД. Талидомид принадлежит к иммуномодулирующим агентам, активность которых не изучена достаточно хорошо, однако, вероятно, связана со снижением концентрации ФНО-а. Талидомид используют для лечения упорного афтозного изъязвления, особенно у больных ВИЧ. Установлено, что препарат оказывает благоприятный эффект при лечении гангренозной пиодермы, синдрома Бехчета и узловатой лепрозной эритеме.

Побочные эффекты талидомида связаны с его выраженной тератогенностью, поэтому данный препарат противопоказан всем женщинам, которые могут забеременеть. Необходимо проводить тщательный мониторинг для определения у пациентов нейропатии на ранней (в идеале — субклинической) стадии.

Кинетика талидомида не изучена достаточно хорошо; его Т1/2 составляет 3-5 час.

ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ. Комбинация контрацептивов, содержащих ципротерона ацетат, этинил-эстрадиол и дезогестрел, эффективна в отношении акне в отличие от других контрацептивов, усугубляющих заболевание.

АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ И АНТИМЕТАБОЛИТЫ. Данные лекарственные средства (см. главу 6) используют в дерматологии только в тяжелых случаях, оправдывающих риск их применения (табл. 18.7).

Солнцезащитные агенты

Повышенная частота возникновения меланом и других злокачественных новообразований кожи, а также старение кожи связаны с воздействием ультрафиолетового света. До 10-летнего возраста солнечный свет представляет собой главный фактор риска развития меланомы. Светочувствительность может быть проявлением некоторых заболеваний или реакцией на использование определенных лекарств. В этих ситуациях лучший способ защиты — избегать солнечного света или использовать физический барьер, предохраняющий от солнечных лучей (например, одежду). Если воздействие солнца неизбежно, то для уменьшения эффекта облучения можно использовать химические солнцезащитные вещества. Местное применение таких средств снижает риск солнечных ожогов и, возможно, предотвращает развитие плоскоклеточного рака кожи при использовании главным образом в случае непреднамеренной экспозиции. Однако применение солнцезащитных агентов с целью намеренного увеличения срока пребывания на солнце может устранить благоприятный эффект предотвращения меланомы.

Солнцезащитные агенты подразделяют на абсорбирующие и отражающие:

• к абсорбирующим относятся химические вещества, поглощающие свет, которые в свою очередь подразделяют на категории в зависимости от длины волны поглощаемого света (табл. 18.8);

• отражающие солнцезащитные агенты — это инертные минеральные вещества (диоксид титана, оксид цинка, красный битум, каламин). Косметически эти средства менее привлекательны, т.к. они жирные, пахнут и видны на коже.

Таблица 18.8 Абсорбирующие солнцезащитные агенты и преимущественно поглощаемая длина волны
Циннаматы	UVB
Парааминобензойная кислота	UVB
Салицилаты	UVB
Бензофеноны	UVA
Камфара	UVA
Дибензоилметан	UVA
Аминобензоаты (падимат О)	UVB
Антралин	UVA

UVA — УФ-лучи 320-360 нм; UVB — УФ-лучи 290-320 нм.

Коммерческие препараты содержат эти ингредиенты в различных соотношениях.

Таблица 18.7 Алкилирующие агенты и антиметаболиты, используемые для лечения кожных болезней

На практике защита, создаваемая солнцезащитными агентами, составляет примерно половину той, которую можно было бы ожидать, исходя из величины кожного защитного фактора

Эффективность солнцезащитного агента выражают в виде кожного защитного фактора (SPF), который представляет собой отношение времени, необходимого для возникновения минимальной эритемы от действия солнечного света при защите от него, ко времени, необходимому для того же эффекта в отсутствие защиты. На практике защита от солнца, создаваемая солнцезащитным агентом, составляет около половины ожидаемой от SPF. Происходит это потому, что при определении такой защиты в лабораторных тестах количество наносимого вещества составляет гораздо большую дозу на единицу площади, чем на практике. Трудно учесть количество утрачиваемого солнцезащитного вещества в результате потоотделения и плавания, поэтому:

• при SPF < 10 солнцезащитный агент обеспечивает лишь слабую защиту;

• при SPF = 10—15 защиту считают умеренной;

• при SPF > 15 защита ощутима;

• если SPF > 25, солнцезащитный агент создает почти полную защиту, необходимую для пациентов со светочувствительностью.

Качество солнцезащитных препаратов повышалось с косметической точки зрения, как и их водоустойчивость, стойкость и эффективность. Однако активные ингредиенты, основа, ароматические вещества и стабилизатор способны вызывать раздражение, аллергические, фототоксические и фотоаллергические реакции.

Антивирусные лекарственные средства (см. также главу 6)

Крем, содержащий ацикловир, можно использовать при первичном или повторном герпесе лабиалис и для лечения генитального герпеса.

Крем с пенцикловиром представляет собой более новый местный антивирусный препарат, предназначенный для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса. Оба агента следует применять при обострении заболевания как можно раньше, однако в одной из работ было показано, что применение крема с ацикловиром сокращает срок заболевания всего на 0,7 сут.

Системная терапия рекомендуется в случае вагинальной инфекции или инфекции полости рта, а также при опоясывающем лишае. Существуют данные, что в дополнение к уменьшению выделения вируса и ускорению выздоровления раннее антивирусное лечение снижает частоту появления постгерпетической невралгии, которая может быть очень тягостной для пациента. Абсорбция ацикловира при пероральном применении вариабельна, поэтому при тяжелом заболевании и герпетической экземе рекомендуется парентеральное введение. До появления антивирусных агентов герпетическая экзема часто приводила к летальному исходу, нередко возникали длительные поражения глаз.

Для лечения взрослых пациентов вместо ацикловира рекомендуется валацикловир — пролекарство с более высокой биодоступностью

Антивирусная терапия может послужить средством спасения жизни пациентов с нарушениями иммунной системы при заболевании ветряной оспой и опоясывающим лишаем. Иногда антивирусные средства у таких пациентов используют профилактически. В целом не принято лечить ветряную оспу

у пациентов с нормально функционирующей иммунной системой, поскольку заболевание у них протекает легче.

Системное применение ацикловира, валацикловира и фамцикловира сокращает сроки выздоровления, а иногда прерывает заболевание генитальным герпесом. Эти агенты эффективны также при лечении инфекций, вызываемых вирусом ветряной оспы, в том числе опоясывающего лишая. В этом случае начало антивирусной терапии в первые 72 час после появления сыпи сокращает продолжительность боли и сыпи, уменьшает частоту возникновения, тяжесть и длительность хронических болей (постгерпетической невралгии). Риск осложнений со стороны зрения в результате поражения вирусом глазной ветви тройничного нерва также снижается при рано начатом лечении. Профилактическое применение ацикловира показано пациентам с недостаточностью иммунной системы, у которых возникает рецидивирующая полиморфная эритема после герпетической инфекции.

Антибактериальные лекарственные средства

Местное применение антибиотиков

Антибиотики используют местно (табл. 18.9; см. главу 6) для лечения акне (см. ранее).

Фузидовая кислота активна против Staphylococcus aureus и может быть использована для лечения ранних поверхностных кожных инфекций, например импетиго и фолликулита, хотя при этих заболеваниях часто необходимо системное применение антибиотиков. Резистентность к фузидовой кислоте развивается относительно быстро, однако в отсутствие лечения происходит реколонизация чувствительными к фузидовой кислоте видами. Мупироцин также активен против S. aureus, включая MRSA, поэтому его, возможно, следует зарезервировать для лечения инфекций, вызываемых MRSA. Недавно против резистентных микроорганизмов стали применять линезолид.

Назальное носительство S. aureus, которое может быть источником рецидивирующих стафилококковых инфекций кожи, лечат неомицином и хлоргек-сидином. В случае резистентности микроорганизмов можно использовать назально мупироцин. Для профилактики и лечения инфекций ожоговых ран часто применяют сульфадиазин серебра. Он представляет собой сульфонамид, и в случае его нанесения на значительную поверхность абсорбируется некоторое его количество (необходим мониторинг панцитопении). Есть сообщения об аргирии после длительного применения сульфадиазина.

Метронидазол используют местно для лечения розовых угрей.

Системное применение антибиотиков

Для большинства пациентов с целлюлитом характерно типичное развитие заболевания: сначала возникают тяжелые, сходные с гриппом симптомы, на 12-36 час опережающие какие-либо клинические проявления в пораженной части тела, которая затем краснеет, становится горячей и отечной, что свойственно стрептококковой инфекции. Препаратом выбора является вводимый системно пенициллин. В редких случаях целлюлит вызывают стафилококковые инфекции у ослабленных, иммунодефицитных пациентов и больных диабетом. Наряду с пенициллином следует назначить антистафилококковые антибиотики. Если у пациента существует аллергия к пенициллину, необходимо применить эритромицин. Несмотря на правильно проводимую антибиотикотерапию, признаки заболевания могут сохраняться несколько недель. В таких случаях, если целлюлит не распространяется, не следует заменять применяемый антибиотик другим. Сроки выздоровления минимальны лишь у тех пациентов, которых начинают правильно лечить при первом появлении симптомов. Пациентов, перенесших один эпизод целлюлита, следует предупредить о возможности скорого рецидива заболевания и необходимости немедленного начала антибиотикотерапии. Следует подумать о длительном применении пенициллина V, например 250 мг 2 раза в день в течение 3-6 мес, т.к. повторный и последующие рецидивы стрептококкового целлюлита происходят довольно часто.

Таблица 18.9 Антибактериальные лекарственные средства, применяемые местно, и вызываемые ими осложнения

Антимикотические лекарственные средства

Существуют многочисленные антимикотические лекарственные средства для местного и системного лечения инфекций кожи, волос и ногтей, вызываемых грибами и дрожжами (см. главу 6). Флутримазол и сертраконазол представляют собой ингибиторы стеролдеметилазы, которые недавно стали использовать для лечения кожных инфекций.

Антисептические лекарственные средства

Антисептические лекарственные средства (табл.18.10) могут быть использованы вместо антибиотиков.

Таблица 18.10 Антисептические лекарственные средства

Лекарственные средства	Заболевание	Механизм	Побочные эффекты
Линдан	Чесотка (резистентность головных вшей столь высока, что лекарство не рекомендуется) Лобковая вошь		Противопоказан во время беременности, лактации, у пациентов с низкой массой тела, маленьких детей и детей с эпилепсией в анамнезе
Малатион	Чесотка: убивает как взрослых клещей, так и яйца in vitro Головная вошь Лобковая вошь	Фосфорорганический агент, ингибитор холинэстеразы
Перметрин	Чесотка Вши (однако резистентность возрастает)	Нейротоксическое действие
Бензилбензоат			Раздражающее действие, избегать применения у детей
5% преципитат серы в вазелине			Используют редко вследствие запаха и окрашивания По возможности применять другое лекарство для беременных и детей
Карбарил	Головная вошь

Антипаразитарные лекарственные средства

Водные препараты этих лекарств (табл. 18.11) при лечении чесотки предпочтительнее лосьонов на основе спирта, т.к. последние действуют раздражающе. Обычно достаточно одного нанесения, однако в случае гиперкератозной чесотки необходимо лечение в течение 2-3 сут. Все члены семьи должны быть обработаны в одно и то же время. Чаще всего препарат наносят начиная вниз от шеи, однако рекомендуется обработка кожи скальпа, лица и шеи у детей до 2 лет, пожилых людей, пациентов с нарушениями иммунной функции и лиц, у которых предварительная обработка была неэффективной. Может потребоваться до 3 обработок бензил-бензоатом в течение 3 сут.

Пациентам следует объяснить, что зуд при чесотке может продолжаться несколько недель, его наличие не обязательно указывает на отсутствие эффекта лечения.

Для уничтожения головных вшей используют малатион и карбарил, лучше в виде лосьона, а не шампуня, нанося на кожу волосистой части головы на 12 час. Для пациентов с астмой и маленьких детей следует предпочесть водные препараты, чтобы избежать воздействия паров спирта. Лечение необходимо повторить через 7 сут, чтобы уничтожить насекомых из яиц, которые могли выжить после первой обработки.

Для уничтожения лобковых вшей препарат следует нанести на все тело на 12 час и повторить обработку через 7 сут.

Репелленты

Эти препараты отпугивают насекомых главным образом в результате испарения активных ингредиентов диэтилтолуамида и диметилфталата. Продолжительность действия ограничена скоростью испарения, смыванием и стиранием препарата. Немногие из выпускаемых в настоящее время репеллентов эффективны более чем несколько часов. Могут возникать аллергические реакции, особенно при длительном применении.

Барьерные лекарственные средства

Барьерные кремы созданы для защиты кожи от раздражающих веществ (например, в промышленности для лиц с дерматитом). Их действие основано на содержании:

• водоотталкивающих веществ (например, силиконов);

• мыла;

• непроницаемых покрытий (титан, цинк, каламин).

Эффективность этих средств ограничена, т.к. их следует удалять смыванием и они не могут наглухо закрывать поры и фолликулы. Барьерные препараты играют роль в защите кожи от выделений и секретов и используются при опрелостях и уходе за стомами.

Перевязочный материал и повязки

Разнообразные виды перевязочного материала играют существенную роль при лечении кожных заболеваний. Перевязочный материал медицинского назначения, импрегнированный цинковой пастой с каменноугольным дегтем/ихтиолом или без них и применяемый при лечении экземы, действует как смягчающее и противозудное средство, к тому же создающее защиту от расчесывания. Доступны также бинты, содержащие каламин и клиохинол, и перевязочный материал, импрегнированный повидон-йодом, хлоргексидином, фрамицетином, фузидатом натрия и парафином.

Повязки из силиконового геля — чистый, мягкий и полуокклюзионный перевязочный материал, хорошо повторяющий все измененные заболеванием контуры тела. Такие повязки применяют при лечении гипертрофических рубцов. Механизм действия до конца не выяснен, но вряд ли играют роль давление, температура и оксигенация рубцовой ткани. В настоящее время предполагают, что гель может улучшать гидратацию рубца.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА КОМПОНЕНТЫ КОЖИ

Агенты, действующие на кератиноциты

Мочевина делает кремы и лосьоны менее жирными наощупь, повышает гидратацию рогового слоя (в концентрации 2-20%) и действует кератолитически (20%). Окклюзионную повязку с 30—50% мочевиной можно использовать для размягчения ногтевой пластинки перед удалением ногтя.

По-видимому, мочевина действует путем модификации прекератина и кератина, повышая солюбилизацию; разрывает водородные связи, сохраняющие роговой слой в интактном состоянии. Мочевина абсорбируется чрескожно и, поскольку является естественным продуктом метаболизма, экскретируется с мочой, не проявляя системной токсичности.

Побочные эффекты мочевины — раздражение и жжение, особенно в области промежности и при наложении плотной повязки. Для лечения солнечного кератоза местно используют комбинацию гиалуронидазы и диклофенака натрия (3%). S-аминолевули-новую кислоту и метиламинолевулинат применяют как компонент фотодинамической терапии для фотосенсибилизации кожи при лечении предопухолевого кератоза. Предполагают, что эти медикаменты действуют как окисляющие агенты.

Таблица 18.11 Антипаразитарные лекарственные средства

САЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА. Низкие (до 2%) концентрации салициловой кислоты применяют для лечения акне (см. ранее). Более высокие концентрации (до 50%) можно использовать для уничтожения бородавок и мозолей, однако лекарство противопоказано пациентам с диабетом I типа или периферическими сосудистыми заболеваниями, т.к. могут возникнуть изъязвления. Салициловая кислота абсорбируется чрескожно (см. ранее).

ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ. Пропиленгликоль действует кератолитически в концентрациях 40-70%, его используют при лечении расстройств, сопровождающихся гиперкератозом, таких как ладонноподошвенная кератодерма, псориаз, красный остроконечный лишай и гипертрофический красный плоский лишай. Пропиленгликоль повышает также содержание воды в роговом слое. Это гигроскопическое действие способствует установлению осмотического градиента в роговом слое, повышая гидратацию самых наружных слоев и оттягивая воду из внутренних слоев кожи. Пропиленгликоль можно использовать в отдельности или в виде геля в комбинации с 6% салициловой кислотой. Пропиленгликоль абсорбируется минимально, окисляется в печени до молочной и пировиноградной кислот, которые затем включаются в общий метаболизм. Основной побочный эффект — раздражающее действие; редко — контактный аллергический дерматит.

СМОЛА PODOPHYLLUM PELTATUM. Смола представляет собой растительный экстракт на основе спирта, используемый для лечения остроконечных бородавок и бородавок подошвы. Подофиллотоксин и его производные являются цитотоксически-ми агентами, действующими на белки микротрубочек митотического веретена, препятствуя его нормальной сборке и останавливая митоз эпидермальных клеток в метафазе. Раствор необходимо наносить точно на ткань бородавки, чтобы предотвратить сильную эрозию окружающей нормальной кожи; время контакта должно составлять 2-3 час (его можно увеличить до 6-8 час, если пациент это переносит), количество обработок не более 3-5. При неэффективности препарата следует рассмотреть альтернативные способы лечения, т.к. смола абсорбируется и распределяется в липидах, включая липиды ЦНС. В тех случаях, когда лечению подлежат обширные области, их обработку следует проводить по частям, чтобы уменьшить абсорбцию, особенно если это районы опрелости или крупные влажные бородавки.

Побочными эффектами могут быть тошнота, рвота, мышечная слабость, нейропатия, кома и даже летальный исход. Часто возникает местное раздражение. Смола противопоказана во время беременности вследствие возможного цитотоксического действия на плод. Новым иммуномодулятором является имихимод, используемый для лечения генитальных бородавок. Точный механизм действия этого препарата еще не выяснен.

Лекарственные средства, действующие на нервы

Местные нестероидные противовоспалительные средства и капсаицин способны устранять боль

Местную боль можно временно устранить с помощью нестероидных противовоспалительных средств (см. главу 6), тогда как крем, содержащий капсаицин (0,075%), предназначен для лечения постгерпетической невралгии. Капсаицин представляет собой естественный алкалоид, присутствующий во фруктах и стручковом (однолетнем) перце. Неочищенные экстракты или смола содержат небольшое количество капсаицина и ряд сопутствующих капсаициноидов, которые, как полагают, противодействуют реакции раздражения кожи, сопровождающей лечение этими экстрактами. Капсаицин блокирует действие нейропептидов, особенно субстанции Р, на сенсорные С-волокна. Препарат не относится к традиционным антираздражающим средствам и не индуцирует вазодилатацию.

Недавно опубликованы данные о том, что капсаицин активирует ванилоидные рецепторы чувствительных нервов, вследствие чего, возможно, десенсибилизирует данные рецепторы к действию эндогенных активаторов, к числу которых относятся низкий pH, тепло и некоторые липидные медиаторы, образующиеся при воспалительном процессе.

Местное нанесение облегчает зуд отчасти благодаря охлаждающему эффекту

Фенол, ментол и камфору часто добавляют к местно наносимым лекарственным средствам для облегчения зуда. Вероятно, они действуют как слабые местные анестетики. Каламин, вяжущие средства (например, ацетат алюминия и дубильная кислота) и каменноугольный деготь также оказывают некоторый местный противозудный эффект.

Зуд можно облегчить с помощью системного применения антагонистов гистаминовых Н1рецепторов

Устранить зуд иногда помогают снотворные, хлорпромазин, тримепразин и седативные антидепрессанты, возможно, в результате изменения восприятия зуда.

Маскирующие кремы

Маскирующие кремы содержат диоксид титана на мазевой основе с разнообразными цветовыми оттенками, позволяющими сделать выбор соответственно месту нанесения и цвету кожи пациента. Наилучшие результаты получают при консультации со специалистом.

Литература

• Beck LA. The efficacy and safety of tacrolimus ointment: A clinical review. Journal of the American Academy of Dermatology 2005; 53: Supplement 2, SI 65—S1 70.

• Carrasco DA, Vander Straten M, Tyring SK. A review of antibiotics in dermatology. J Cutan Med Surg 2002; 6: 128-1 50.

• Feldman SR, Kimball BA, Krueger CC et al. Etanercept improves the health-related quality of life of patients with psoriasis: results from a phase III randomized controlled trial. Journal of the American Academy of Dermatology 2005; 53: 887-889.

• Gottlieb AB. Therapeutic options in the treatment of psoriasis and atopic dermatitis. Journal of the American Academy of Dermatology 2005; 53: Supplement 1, S3—S16.

• Haider A, Shaw JC. Treatment of acne vulgaris, JAMA 2004; 292: 726-735.

• Krueger C, Ellis CN. Psoriasis—recent advances in understanding its pathogenesis and treatment. Journal of the American Academy of Dermatology 2005; 53: Supplement 1, S94-S100.

• Morison WL. Photosensitivity. N Engl J Med 2004; 350: ПП-1117.

• SchOn MP, Boehncke WH. Medical Progress: Psoriasis. N Engl J Med 2005; 352: 1899-1912, May 5, 2005.

• Simons FER. Drug Therapy: Advances in HI-Antihistamines. N Engl J Med 2004; 351: 2203-2217

• Wellington K, Jarvis B. Topical pimecrolimus: A review of its clinical potential in the management of atopic dermatitis. Drugs 2002; 62: 817-840.

• Williams HC. Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2005; 352: 2314-2324.