Наркотические анальгетики
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Наркотические анальгетики
Наркотические анальгетики остаются главными средствами для лечения боли на протяжении тысячелетий. Будучи опиоидами, они имитируют действие эндогенных опио-идных пептидов на нейронные системы, модулирующие болевую чувствительность, а также на интрамуральные вегетативные нейроны. Именно этим объясняются их обезболивающее действие и другие терапевтические и побочные эффекты. Вначале мы обсудим физиологию и биохимию эндогенной опиоидной системы, в первую очередь опиатные рецепторы и опиоидергические системы. Далее речь пойдет собственно о наркотических анальгетиках, об их фармакодинамике и о фармакокинетике, показаниях к применению и способах введения, а также о современных подходах к обезболиванию. Эти сведения призваны помочь врачу разобраться в фармакологии данной группы препаратов, чтобы успешно и без лишних опасений применять их на практике.
Общие сведения
В настоящее время установлено, что наркотические анальгетики, в частности героин и морфин, имитируют действие эндогенных опиоидных пептидов. Физиология эндогенной опиоидной системы изучена достаточно хорошо. Эта морфологически и биохимически сложная система, представленная в большинстве органов и тканей, выполняет множество функций, включая контроль за чувствительностью (особенно подавление боли — наиболее известный биологический эффект опиоидов), рефляцию работы ЖКТ, желез внутренней секреции и вегетативной нервной системы, формирование эмоций (из-за чего опиоиды обладают мощным подкрепляющим действием и вызывают психическую зависимость), а также влияние на память и научение. Описано лишь 4 типа опиатных рецепторов, для которых найдено более дюжины эндогенных лигандов.
Терминология
Термин опиоиды объединяет все вещества, по действию близкие к опию. Само слово опий восходит к греческому opos (сок): это средство выделяли из сока опийного мака Papaversomniferum. Опиаты — препараты, получаемые из опия (морфин, кодеин, тебаин), и их полусинтетические производные. Эндогенные опиоиды — это пептиды, естественные лиганды опиатных рецепторов. Иногда их называют эндорфинами, но обычно этот термин относится к отдельной группе эндогенных опиоидов, включающей, в частности, p-эндорфин. Слово наркотик произошло от греческого narke — оцепенение. Когда-то под наркотическими средствами понимали все снотворные, но сейчас так называют лишь опиоиды. В юридическом смысле этот термин трактуется шире и объединяет различные вещества, служащие предметом злоупотребления и вызывающие зависимость.
Историческая справка
Первое достоверное описание опия принадлежит Теофрасту (III век до н. э.). Арабские врачи имели большой опыт применения опия, и арабские купцы завезли опий в страны Ближнего Востока, где он использовался главным образом при поносе. В средние века показания к опию расширились. В 1680 г. Сиденгам писал: «Среди средств, дарованных Всевышним для облегчения человеческих страданий, ни одно не помогает столь хорошо и при столь многих болезнях, как опий».
Опий содержит более 20 различных алкалоидов. В 1806 г. Ф. Сертюрнер выделил из него вещество, названное морфином по имени Морфея, греческого бога сновидений. Вскоре были открыты и другие алкалоиды опия — кодеин (Робике, 1832 г.) и папаверин (Мерк, 1848 г.). К середине XIX века очищенные алкалоиды начали вытеснять из употребления сам опий.
Наряду с целебными свойствами опия издавна известны его побочные действия и способность вызывать зависимость. Это послужило стимулом к поиску мощных синтетических опиоидов, не оказывающих таких эффектов. К сожалению, все новые препараты разделяли недостатки своих естественных аналогов. Одновременно были получены блокаторы и агонисты-антагонисты опиатных рецепторов, что расширило возможности обезболивания и оказало большую помощь в изучении механизма действия опиоидов.
Первые сведения об эндогенной опиоидной системе появились в начале 1970-х гг. Ранее были изучены способность морфина, героина и других опиоидов вызывать обезболивание и зависимость, но эти эффекты часто рассматривались в рамках мо-ноаминергической или холинергической передачи. Структурные особенности опиоидов наводили на мысль об особых рецепторах к ним (Beckett and Casy, 1954), хотя наличие эндогенных опиоидов в головном мозге оставалось недоказанным. Особенно вводила в заблуждение минимальная активность налок-сона, антидота наркотических анальгетиков, у здоровых животных, тогда как действие опиатов он блокировал. Первым указанием на эндогенную опиоидную систему стала способность на-локсона устранять обезболивающий эффект электростимуляции определенных отделов головного мозга (Akil et al. ,1972; Akil et al., 1976). Накапливались и данные фармакологических исследований. В 1973 г. 3 лаборатории сообщили об обнаружении участков связывания опиатов в головном мозге (Pert and Snyder, 1973; Simon et al., 1973; Terenius, 1973); это был первый случай выявления в ЦНС мембранных рецепторов с помощью лигандов, меченных радиоизотопами.
Перечисленные факты указывали на существование эндогенных опиоидов. Вскоре удалось обнаружить первое подобное вещество, получившее название энкефалин (от греческого кеphale — голова) (Hughes et al., 1975), затем были описаны два других класса эндогенных опиоидов, динорфины и эндорфины (подробнее об истории открытия этих веществ и их свойствах см. Akil et al., 1984).
Как и следовало ожидать, наряду с многочисленными эндогенными лигандами были найдены несколько типов опиатных рецепторов. Идея об их разнообразии возникла вскоре после обнаружения участков связывания опиоидов в ЦНС, в ее основу легли эксперименты на собаках (Martin etal., 1976). Изучение взаимодействия меченых лигандов с опиатными рецепторами и последующее клонирование кодирующих их генов подтвердило существование трех основных типов опиатных рецепторов: ц, 6 и к. В 1994 г. был клонирован ген 4-го опиатного рецептора, ORL1 (opioid-receptor-like 1), его лигандом служит ноцицептин (орфанин FQ; Bunzow et al., 1994; Mollereau et al., 1994). Кроме основных 4 типов сообщалось об открытии ряда подтипов (обычно в исследованиях, проведенных на различных видах животных): е (Schulz et al., 1979), i (Oka, 1980), X (Grevel and Sadee, 1983) и £ (Zagon et al., 1989). В 2000 г. Комитет по номенклатуре Международного союза фармакологов принял обозначения MOP-, DOP-, КОР- и NOP-рецепторы соответственно для м-, δ- и к-рецепторов и ORL1, но здесь мы будем использовать первоначальные обозначения греческими буквами.
